Transkript IV. časti odborného webinára:

Hypertrofická kardiomyopatia v Európe:

od diagnózy po liečbu – IV. časť:

Manažment pacienta s obštrukciou

Účastníci webinára:

Moderátor:

• Prof. Antoine Bondue – Profesor kardiológie, Univerzita v Bruseli, Nemocnica Erasmus

Hlavný prednášajúci:

• Profesor Iacopo Olivotto – Expert na hypertrofickú kardiomyopatiu, Univerzitná nemocnica Careggi, Florencia

Panelisti:Prof. Christian Knackstedt – Univerzita v Maastrichte, Holandsko

• Prof. Steven Droogmans – UZ Brussel, Belgicko

• Prof. Morten Kvistholm Jensen – Predseda Národnej pracovnej skupiny pre dedičné srdcové ochorenia, Dánsko

• Prof. Niccolò Maurizi – Univerzitná nemocnica v Lausanne, Švajčiarsko

Úvod a predstavenie panelu

Profesor Antoine Bondue: Dobrý večer, vážení kolegovia. Je mi veľkým potešením privítať vás na tomto poslednom webinári zo série webinárov o hypertrofickej kardiomyopatii. Dnes večer budeme diskutovať o tom, ako manažovať pacienta s obštrukciou. Je nám veľkým potešením, že dnes večer budeme viesť túto diskusiu s profesorom Iacopom Olivottom, ktorý je, samozrejme, jedným z priekopníkov tohto odboru a výskumu ochorenia.

Moje meno je profesor Antoine Bondue. Som profesorom kardiológie na Univerzite v Bruseli. Pracujem v nemocnici Erasmus a mám špecifický záujem o kardiogenetiku. Dnes večer vám profesor Olivotto predstaví hlavné výsledky štúdie EXPLORER, ale aj niektoré ďalšie údaje, ktoré máme k dispozícii ohľadom mavakamtenu. Profesor Olivotto je expertom na toto ochorenie, pričom výrazne prispel k rozvoju tejto oblasti nielen z klinického hľadiska, ale aj v oblasti základného výskumu, kde v minulosti pracoval na kontraktilite myofilamentov a bunkovej elektrofyziológii. Myslím si, že Iacopo je naozaj jeden z tých lekárov, ktorí sa skutočne snažia porozumieť ochoreniu a mechanizmu jeho vzniku. Pred niekoľkými rokmi som ho stretol na seminároch o zriedkavých kardiovaskulárnych ochoreniach a myslím, že to, čo sa dnes stalo, je krásnym príkladom toho, ako môžeme v tejto oblasti napredovať.

Taktiež by som rád privítal profesora Christiana Knackstedta z Holandska. Profesor Knackstedt študoval pôvodne v Nemecku, v Münsteri a potom sa vrátil k svojej prvej láske. Povedal by som, že je ňou Univerzita v Maastrichte. Profesor Knackstedt sa špecializuje na dedičné kardiovaskulárne ochorenia, najmä na kardiomyopatie. Taktiež sa zaujíma o kardiálnu amyloidózu.

Ďalším členom panelovej diskusie je profesor Steven Droogmans, ktorý je jedným z mojich kolegov z Bruselu, a ktorý pracuje v UZ Brussel, čo je belgická univerzitná nemocnica. Jeho hlavným zameraním sú kardiomyopatie, ale aj celkové zlyhávanie srdca a taktiež sa zaujíma o kardiálnu amyloidózu.

Máme tu tiež profesora Mortena Kvistholma Jensena z Dánska. Profesor Jensen je expertom na kardiovaskulárne zobrazovanie. Taktiež sa zaujíma o kardiomyopatie. Intenzívne pracoval na septálnej redukcii a na familiárnom skríningu. Je tiež predsedom Národnej pracovnej skupiny pre dedičné srdcové ochorenia Dánskej kardiovaskulárnej spoločnosti.

A v neposlednom rade, profesora Niccolò Mauriziho zo Švajčiarska. Profesor Maurizi je jedným z bývalých spolupracovníkov profesora Iacopa Olivotta. Je expertom na dedičné kardiovaskulárne ochorenia a pracuje v Lausanne vo Švajčiarsku. Som rád, že je tiež súčasťou nášho diskusného panelu.

Myslím, že je teraz čas prenechať profesorovi Iacopovi Olivottovi slovo a možnosť prezentovať jeho vlastné údaje. Iacopo, radi si vás vypočujeme. Máte slovo.

(Krátka pauza)

Iacopo, ste stlmený, preto využijem tento moment, aby som vás informoval, že vaše otázky nám môžete zasielať prostredníctvom chatu a my sa im budeme radi venovať na konci webinára. Takže, Iacopo, teraz môžete hovoriť.

Hlavná prednáška: Manažment pacienta s obštrukčnou hypertrofickou kardiomyopatiou – nové možnosti liečby

Profesor Iacopo Olivotto: Antoine, ďakujem za pozvanie a za príležitosť podeliť sa o to, čo je skutočne výsledkom obrovského tímového úsilia, do ktorého sa v posledných 10 rokoch zapojili stovky ľudí, aby vyvinuli novú liečbu pre hypertrofickú kardiomyopatiu. Skutočne, prínos klinikov vo výskumnom tíme bol dôležitý. Samozrejme, je toho oveľa viac ešte pred samotným začiatkom štúdie, a počet ľudí, ktorí sa na tom podieľali, je naozaj ohromujúci. Je to naozaj vzrušujúce, čo všetko sa udialo, odkedy som začínal pracovať v tejto oblasti. Toto sú moje konflikty záujmov. Čo sa týka konfliktov záujmov, donedávna na tomto slajde nič nebolo. Skutočne sa táto oblasť veľmi rýchlo posúva dopredu. Myslím si, že teraz žijeme v mimoriadne priaznivom čase pre pacientov s kardiomyopatiami.

Samozrejme, zameranie tejto prednášky by malo byť stručné a takto je to aj zamýšľané, pretože chceme mať plodnú diskusiu o obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Hypertrofická kardiomyopatia, ako viete, je v skutočnosti ochorenie s oveľa širším spektrom, siahajúce od športovcov po terminálne štádium a transplantáciu srdca. Ale samozrejme, obštrukčná časť ochorenia je to, čo je vo všeobecnosti ľahšie rozpoznateľné. A to, čo skutočne spôsobuje obštrukciu, je výsledkom súhry viacerých faktorov, pretože si vyžaduje trochu génia – zlého génia, aby skonštruoval komoru, ktorá je malá, hyperkontraktilná, má v sebe dlhú mitrálnu chlopňu, malý výtokový trakt a tiež hypertrofia, ktorá tak nesprávne usmerňuje prúdenie a tak strháva chlopňu smerom k septu. Takže všetky tieto spoločné črty sú rôznymi patofyziologickými elementmi prispievajúcimi k obštrukcii a každý z nich musí byť posúdený samostatne a podľa možnosti aj liečený samostatne. Samozrejme, ak ste chirurg, alebo ak ste internista, musíte sa spoliehať na lieky. Donedávna sme mali veľmi málo možností.

Ak sa pozriete na nedávno vydané odporúčania pre kardiomyopatie, ktoré boli publikované v auguste 2023, je tam celkom pekná úvodná tabuľka, ktorá radí klinikom, aby predovšetkým stanovili kontext obštrukcie. Teda nepúšťať sa do terapeutického rozhodnutia, kým naozaj nezistíte, či môžete korigovať niektoré z korigovateľných príčin, ako je anémia, alebo hypertyreóza či dehydratácia; alebo či môžete vysadiť niektoré lieky, ktoré môžu vyvolávať obštrukciu, či môžete dosiahnuť aby pacient schudol, čo je tiež ďalší veľmi dôležitý krok na zníženie provokovateľnej obštrukcie. Posúďte, či je chlopňa vnútorne abnormálna, a množstvo ďalších záležitostí vrátane stupňa hypertrofie, čo samozrejme súvisí s možnosťou chirurgickej intervencie.

V týchto istých odporúčaniach máme veľkú novinku: po mnohých, mnohých rokoch, dokonca desaťročiach, počas ktorých sme mali tie isté odporúčania, ktoré hovorili to isté, teraz tu máme tento žltý záznam, ktorým je mavakamten. Toto je vlastne, celkom paradoxne, jediný záznam Triedy II, pretože je to samozrejme jediná intervencia, ktorá má randomizované štúdie. Ale zároveň je to nová látka a súbor dôkazov je relatívne malý. Počet liečených pacientov je malý. Takže z opatrnosti je to odporúčanie Triedy IIa. Všetky ostatné sú: Betablokátory, dizopyramid, čo je Trieda I, ale len na základe dlhodobého používania alebo tradície. Takže tradícia; žiadna z nich nemá indikáciu so Stupňom evidencie A.

V skutočnosti existujú dve odporúčania pre mavakamten pri tomto ochorení, ako tu vidíte. Jedna (indikácia) je so Stupňom evidencie A a druhá je so Stupňom evidencie B. Myslím, že toto je indikácia pre mavakamten v kontexte základnej terapie, najmä betablokátorov, s úrovňou evidencie A. A to druhé je v skutočnosti ako monoterapia. Myslím, že toto je jedna z vecí, o ktorých by sme mali diskutovať. Jedným z cieľov u pacientov, ktorí sú ním úspešne liečení, je znížiť množstvo betablokátorov, ktoré títo pacienti dostávajú. A to z dobrého dôvodu. Jedna z vecí, ktoré sme sa naučili zo štúdie EXPLORER, je, že betablokátory sú nadužívané, čo platí napríklad aj pre HFpEF. Máme tendenciu dávať týmto pacientom veľa betablokátorov, pretože sme v niektorých prípadoch videli určitý prínos. Samozrejme, dosiahnutie hemodynamického prínosu so sebou prináša aj mnohé vedľajšie účinky, najmä únavu a nízky krvný tlak, ako aj chronotropnú inkompetenciu, čo naozaj spôsobuje, že pacienti sa cítia, akoby mali zatiahnutú ručnú brzdu. A tak mnohí z týchto pacientov, ako môžeme vidieť napríklad po myektómii, ale ešte lepšie, po začatí užívania mavakamtenu, by pravdepodobne profitovali z postupného vysadenia, alebo aspoň z prehodnotenia dávky ich betablokátora. Naozaj sa teraz pozeráme na betablokátory v inom svetle, keď poznáme, aké sú nevýhody ich liečby.

Na rozdiel od betablokátorov je dizopyramid vlastne veľmi dobrý liek. Je v skutočnosti viac použiteľný, ako si väčšina ľudí myslí. Arytmické riziko je veľmi nízke. Účinky, ktoré sme skutočne podrobne skúmali sú celkom zaujímavé a jeho účinok je pomerne špecifický a užitočný. Ak si správne pamätám, tak neexistuje žiadny dôkaz, že by zvyšoval arytmogenicitu. Samozrejme existujú vedľajšie účinky, anticholinergné vedľajšie účinky ale tieto účinky majú tendenciu časom slabnúť v dôsledku tachyfylaxie.

Samozrejme máme chirurgické riešenie, alkoholovú abláciu. Nechcem stratiť ani minútu hovorením o chirurgickom riešení, pretože každý vie, o čom hovoríme. Vieme, že obidve techniky majú svoje obmedzenia. Ide hlavne o dve obmedzenia. Jedným je, že výsledok je veľmi závislý od operátora a že existuje málo centier, ktoré majú naozaj veľký prísun týchto pacientov a môžu tieto techniky s istotou používať, aby boli prispôsobené pacientovi na dosiahnutie optimálneho výsledku. A druhé hlavné obmedzenie je, že tieto intervenčné druhy techník neriešia základnú kardiomyopatiu. Takže sval zostáva presne rovnaký. Môžete odstrániť prekážku prietoku, ale progresia fibrózy a diastolická dysfunkcia či iné sú aspekty, ktoré tieto intervencie neovplyvňujú. Takže môžete mať pacienta, ktorý má úspešnú myektómiu, a ktorý o desať rokov neskôr skončí v terminálnom štádiu ochorenia.

Z tohto dôvodu existovala naozaj veľká potreba nového riešenia problému. Zúročilo sa množstvo poznatkov vo vývoji nielen jednej molekuly, ale celého radu molekúl, ktoré sa selektívne viažu na myozín a „potláčajú“ jeho zvýšenú afinitu. Zvýšená afinita, genetické zvýšenie, genetický ‘doping’, ako to nazývam, je základom, ktorý vedie k nadmerne aktívnym myozínovým hlavičkám, ktoré nakoniec progredujú do plne rozvinutého fenotypu HCM. Zvrátením tohto stavu, inhibíciou myozínu, dosiahneme želaný terapeutický efekt. Existujú veľmi pozoruhodné údaje na zvieratách, ktoré ukazujú, že je možné dosiahnuť všetko – od zlepšenia fenotypu po potlačenie profibrotickej génovej expresie, až po zlepšenie dezorganizácie myokardu.

Klinické štúdie viedli k celkom jasnému cieľu, aj keď zatiaľ obmedzenému len na funkčné výsledky, preukázaniu prínosu v zmysle ústupu symptómov, redukcie gradientu, zlepšeniu biomarkerov. Hľadanie dôkazov pri neobštrukčnej forme ochorenia stále prebieha. Mavakamten je prvý liek vyvinutý špecificky pre HCM, ktorý bol schválený liekovými agentúrami v USA aj v Európe. Ako vidíte, je to stále veľmi nedávna história, najmä pre Európu.

Je za tým známa patofyziológia, rôzne stavy myozínu a nadmerné zastúpenie aktivovaného myozínu s vysokou spotrebou energie na rozdiel od super-relaxovaného stavu s nízkou spotrebou energie, ktorý je taký dôležitý pre udržateľnosť ochorenia. Stále sa snažíme pochopiť dlhodobé dôsledky pôsobenia na tento mechanizmus. Nikdy by sme si nemysleli, keď sme začínali našu prípravu v kardiológii, že budeme potrebovať liek na zníženie srdcovej funkcie, v žiadnej fáze by sme nikdy nevyvinuli liek, ktorý by znížil kontraktilitu, ale presne toto tu máme.

Toto je jeden pacient z Florencie zo štúdie EXPLORER. Môžete vidieť, že je tu hyperkontraktilný fenotyp. Môžete tu vidieť stláčanie apexu na začiatku, gradient s typickou morfológiou. Po 30 týždňoch liečby vidíte ten rozdiel – funkcia je dokonale normálna, ale už nie super normálna. Gradient zmizol a toto je teraz bežná vec. Pravdepodobne máte s tým osobnú skúsenosť. Áno, aj my sme boli ohromení, keď sme začali študovať pacientov, a videli sme, čo sa udialo s EKG. Stále úplne nerozumieme, prečo sa to deje, prečo sa tieto abnormálne EKG tak konzistentne normalizujú, ako pri obštrukčnej, tak aj pri neobštrukčnej forme ochorenia. Ale samozrejme si myslíme, že je to pre pacientov veľmi dobrá vec. Pravdepodobne dochádza k elektrofyziologickému remodelingu v dôsledku normalizácie hospodárenia s vápnikom a podobne.

Štúdia EXPLORER bola naozaj kľúčovou štúdiou, pretože rozhýbala veci smerom dopredu a sprístupnila liek pacientom. Hlavné výsledky: Naozaj nikto nemyslí na primárny cieľový ukazovateľ. Každý sa zameriava na redukciu gradientu a symptomatické zlepšenie, pretože toto je naozaj to, čo sme používali mnoho rokov na hodnotenie myektómie a alkoholovej ablácie. Veľmi upokojujúce je aj hemodynamické zníženie gradientu o 50 mmHg. Pokiaľ ide o záťažový gradient, ako tu vidíte, bolo dosiahnuté za veľmi malú cenu z hľadiska zníženia kontraktility. Len 4 % zníženie ejekčnej frakcie a zároveň redukcia gradientu, zníženie mitrálnej regurgitácie viedlo k zlepšeniu rozmeru ľavej predsiene. Bol tam tiež signál, ktorý bol malý, ale významný, v redukcii hmotnosti ĽK. Toto je stále niečo, čo je predmetom skúmania. Naozaj nevieme, do akej miery je to spôsobené stratou gradientu alebo do akej miery ide o primárny účinok na myokard. Niečo podobné sme videli napríklad aj po alkoholovej ablácii. Stále sa snažíme pochopiť, ako špecifické je to pre tento liek.

Určite dochádza k zlepšeniu diastolickej funkcie, čo sa do istej miery tiež očakáva, pretože odstraňujete obštrukciu, ktorá je hlavnou príčinou diastolickej dysfunkcie. Ale očividne je to zaujímavé z hľadiska pravdepodobne trvalého účinku, ktorý môže prospieť aj pacientom s neobštrukčnou formou. Vieme, že mitrálna regurgitácia, podľa očakávania, zmizne. Údaje tu sú veľmi prosté. Máme len áno alebo nie. Takže bohužiaľ nemáme žiadne jemnejšie pochopenie tohto javu. Toto tiež vysvetľuje, prečo je tu len 9 % zlepšenie. Samozrejme, zlepšenie je oveľa, oveľa väčšie, ale toto je úplné vymiznutie, čo nie je vždy dosiahnuteľné pri HCM, ani keď sú výsledky z hľadiska odstránenia obštrukcie optimálne.

Vieme tiež, že účinky, ktoré sme videli v 30-týždňovej štúdii EXPLORER, ako tu môžete vidieť, gradient pri Valsalvovom manévri, rozmer ľavej predsiene a redukciu NT-proBNP pretrvávajú až do 120 týždňov, ale teraz máme pacientov asi tri roky, ktorí stále majú rovnaký prínos pozorovaný na začiatku. Tiež vieme, že ejekčná frakcia zostáva pomerne stabilná. Neklesá ďalej a po titračnej fáze sa stabilizuje. Takže žiadna ďalšia redukcia alebo žiadne zoslabnutie ejekčnej frakcie. Samozrejme, ak kedykoľvek pacientovi vysadíte liek, všetko sa vracia do predchádzajúceho stavu relatívne rýchlo.

Opäť, obrovské zlepšenie triedy NYHA s praktickým vymiznutím pacientov so závažnými symptómami. Presnejšie povedané, okrem skutočných výnimiek. Zdá sa, že každý sa zlepší aspoň o jednu triedu NYHA. Pravý obrázok je zaujímavý, pretože ukazuje dávky. Môžete vidieť, že s titráciou je väčšina pacientov niekde medzi piatimi a desiatimi miligramami, ale asi štvrtina bude v poriadku na 2,5 mg a asi 15 % nakoniec prejde na 15 mg. Teda viac ako polovica pacientov je úspešne liečená dávkou 5 až 10 mg. Toto je dobrá správa z hľadiska titrácie, pretože to znamená, že v reálnom svete je pravdepodobne jednoduchšia a kratšia.

Bezpečnosť je pre nás kľúčová. Stále liek pozorne sledujeme, pretože sa chceme uistiť, že ak ste super-responder, ste v poriadku. Ak ste krehký pacient, ste v poriadku. Ak ste mladší v porovnaní so starším, ste v poriadku, a tak ďalej. Ale ak hovoríme len o štúdiách, ktoré sme doteraz prezentovali, bezpečnostný profil je naozaj veľmi, veľmi dobrý. Samozrejme hlavným vedľajším účinkom, hlavným dôsledkom, ktorý môžete zaznamenať u týchto pacientov, je nadmerná redukcia ejekčnej frakcie. Ide o výlučne negatívne inotropný liek bez zjavného luzitropného účinku. Takže sa môže stať, že budete mať ejekčnú frakciu pod 45 alebo dokonca 35 %. Toto je zvyčajne celkom dobre tolerované a nastupuje pomaly. Samozrejme, je to varovný signál a musí byť korigovaný. Toto je dôvod, prečo musíme pacientov tak často monitorovať. Samozrejme, okrem toho, čo sa doteraz opäť zdá byť celkom zvládnuteľné, väčšina pacientov z hľadiska vedľajších účinkov, náhlych a závažných nežiaducich účinkov sa naozaj veľmi nelíši od placeba.

Toto sú údaje zo štúdie VALOR-HCM. Ako viete, bola to štúdia navrhnutá na posúdenie, či pacienti liečení mavakamtenom môžu byť vyradení z čakacej listiny na operáciu. Takže pacienti, ktorí už boli zaradení na operáciu, boli po určitom období prehodnotení, a ako to tu vidíte, zo 100 % pacientov, ktorí boli zaradení, bolo vhodných na operáciu v 56. týždni už len 9 %. To isté sa stalo v placebovej vetve u pacientov, ktorí prešli na liek v 16. týždni. Môžete vidieť, ako len asi 20 % bolo stále vhodných na chirurgické riešenie. Takže existuje veľká šanca, že väčšina pacientov, ktorí sú chirurgicky indikovaní, sa môže oddialiť alebo dokonca sa vyhnúť operácii vďaka liečbe mavakamtenom. Samozrejme, potrebujeme ešte dlhodobejšie údaje.

Kvalita života, o tomto sme doteraz veľa nehovorili. Toto je naozaj to, na čom záleží väčšine pacientov. Pacienti sa naozaj nestarajú o svoju hrúbku ĽK alebo veľkosť ĽK či predsiení. Záleží im na kvalite života. To znamená ísť na dovolenku, hrať sa s deťmi, môcť lyžovať… Viem, že toto je dôležité pre Antoina a všeobecne pre Švajčiarov. Takže lyžovanie je to, čo je pravdepodobne najzrejmejšie, ale ľudia sú naozaj oveľa šťastnejší, keď užívajú tento liek. V štúdii EXPLORER došlo k priemernému nárastu o deväť bodov v dotazníku hodnotenia kvality života v porovnaní s placebom, čo je pre liek signifikantný rozdiel. Zlepšenie je celkom konzistentné.

Aby som to uzavrel, u ktorého pacienta začať? Ak si mám vybrať spomedzi 100 pacientov, u koho začať s mavakamtenom? Pravdepodobne musíte začať s pacientmi, ktorých by ste nechceli operovať, ktorí nechcú operáciu. Pacienti, ktorí sú spoľahliví, pretože si chcete byť istí, že nemajú problémy s dodržiavaním liečby. Musia byť spolupracujúci. Pacienti, ktorí sú trpezliví. Viete, že prídu na kontroly funkcie ĽK a echokardiografické kontroly, keď je to potrebné. Chcete sa uistiť, že hypertrofia je naozaj poháňaná hyperkontraktilným fenotypom. Ak má pacient na začiatku ejekčnú frakciu 55 %, potom to pravdepodobne súvisí s geometriou a je menej pravdepodobné, že bude reagovať na liečbu. Môžeme to skúsiť, ale stále kráčate po tenkom ľade. Samozrejme pacienti s minimálnou hypertrofiou, u ktorých by bolo naozaj ťažké urobiť správnu myektómiu. Myslím si, že budú dobrými kandidátmi.

Toto je skvelý príbeh. Keď som začínal v tomto odbore pred asi 25 rokmi, ani sa mi nesnívalo, že tu budem dnes hovoriť o lieku a randomizovaných štúdiách. Samozrejme, musíme ešte získať oveľa viac dát o mavakamtene, ktoré dnes nemáme. Potrebujeme vedieť, aký bezpečný a účinný je z dlhodobého hľadiska, aká je jeho nákladová efektívnosť, či ho môžeme použiť čiastočne na prevenciu ochorenia u detí u genotypovo pozitívnych a fenotypovo negatívnych jedincov a či môžeme rozšíriť indikáciu, napríklad, na niektoré podskupiny HFpEF. Ja si myslím, že máme skvelú príležitosť, v tomto čase, v bode stúpania na vysokú horu a máme energiu na to, aby sme sa dostali na vrchol tejto hory. Týmto vám naozaj ďakujem za vašu pozornosť a teším sa na otázky.

Panelová diskusia a otázky z publika

Profesor Antoine Bondue: Takže ďakujem Iacopo, za tento naozaj skvelý prehľad a, povedal by som, najmä za všetku energiu, ktorú ste vložili do tohto ochorenia mnoho rokov, a myslím si, že úspechy, ktoré teraz máme s týmito údajmi, sú veľmi pôsobivé a naozaj potenciálne menia našu každodennú prax. Myslím si, že je veľa odpovedí, ale aj veľa otázok týkajúcich sa tohto lieku, ktoré potenciálne prichádzajú a možno nechám slovo účastníkom dnešnej panelovej diskusie, aby položili otázky. Chcel by som pozvať aj publikum, aby kládlo otázky prostredníctvom chatu.

Možno na začatie diskusie, Iacopo, jedna otázka pre teba. Vieme, že pacienti s HCM majú rôzne morfológie a vieme, že obštrukcia môže byť naozaj anatomicky veľmi odlišná od jedného pacienta k druhému. Taktiež vieme, že fibróza môže byť naozaj odlišná u niektorých pacientov. Mali by sme brať do úvahy profil pacienta a tým pádom môžeme predikovať kto bude reagovať na liek a kto nebude reagovať na základe morfologického aspektu alebo možno iných aspektov? Sú pacienti, u ktorých je možno príliš neskoro na to, aby skutočne profitovali z lieku? Aká je tvoja vízia v tomto smere, keďže si videl všetky údaje, ktoré boli spoločne generované?

Profesor Iacopo Olivotto: Viete, povedal by som, že začnime s nami. Takže ambíciou či snom by bolo, aby sa inhibítory myozínu stali štandardom pre liečbu HCM. Podobne ako sa ACE inhibítory stali štandardom pre liečbu srdcového zlyhania. Toto je sen, samozrejme je ešte ďaleko, ale je to tak. Ak dokážeme u ľudí ukázať, že lieky u ľudí robia to isté, čo robia u zvierat, teda, že zastavujú progresiu ochorenia, alebo dokonca, možno v niektorých prípadoch, vrátia čas späť. No samozrejme, potom sa obštrukcia stane len dobrou zámienkou na podanie lieku. Samozrejme by sme ho chceli dať čo najväčšiemu počtu pacientov, ak je to možné, najmä keď sú mladí a ochorenie im spôsobuje problémy. Vidím deti, ktoré majú závažnú HCM. Viete takmer umieram túžbou dať im niečo, čo by zastavilo progresiu ochorenia.

Práve teraz si myslím, že by sme mali byť otvorení, ak je pacient symptomatický a má obštrukciu. A samozrejme, sme urobili maximum pre implementáciu základných režimových opatrení, ako sú zmeny životného štýlu, úprava hmotnosti, hydratácie, užívanie rozumnej dávky betablokátorov, alebo užívanie dizopyramidu. V tomto momente si myslím, že by sme nemali mať predsudky. Samozrejme, ak si musíte vybrať. Uviedol by som vám niektoré príklady. Ak má niekto jasne ochorenie mitrálnej chlopne a obštrukciu, možno to nie je najlepší kandidát. Ak niekto nemá dostatočnú ejekčnú frakciu, možno to nie je najlepší kandidát. Ale okrem toho si myslím, že sme v štádiu, keď potrebujeme získať nejaké skúsenosti z reálneho sveta s čo najširším typom pacientov, aký je možný.

Profesor Antoine Bondue: Myslím si, že je naozaj dôležité si uvedomiť, do akej miery tento liek zasiahne samotný mechanizmus ochorenia. Ak je napätie myokardu skutočne hnacím motorom progresie ochorenia, môžeme skutočne dúfať, že existujú nejaké priaznivé účinky nad rámec len odstránenia obštrukcie.

Profesor Niccolò Maurizi: Ďakujem veľmi pekne za vašu otázku. Bola to vlastne jedna z otázok, ktoré som si kládol ako klinik. Takže, mám pacienta, kde sa chystám vyskúšať liek. Bude na liečbu reagovať, alebo nie? Tohoto aspektu sme sa už dotkli. Musíme byť otvorení. Myslím tým, ejekčná frakcia by mohla byť istým druhom obmedzenia. Vysoká miera fibrózy by mohla byť ďalším varovným signálom, ktorý by sa mal brať do úvahy pre možného non-respondera. Ale tiež sa pýtam sám seba, mali by sme pri sledovaní týchto pacientov používať záťažové echo v tom zmysle, že ja vždy používam záťažové echo, keď je môj pacient stále symptomatický, keď Valsalvov manéver a pokojové echo nie sú dostatočne dobré, ale mali by sme ho používať dôkladne? Mali by sme sa zamerať len na pacientov, ktorí sú stále symptomatickí napriek titrácii, aby sme našli optimálnu dávku? Aký je váš názor?

Profesor Iacopo Olivotto: Ako viete, mám rád záťažové echo. V tomto bode je to tak, ako hovoríte, ale čo ak máte obmedzené kapacity, pretože nikto nemôže robiť stovky časovo náročných vyšetrení. Samozrejme, obmedzil by som to na pacientov, ktorí majú pretrvávajúce symptómy. Ak máte dobré pokojové echo s Valsalvovým manévrom, ktoré ukazuje, že nedochádza k nárastu gradientu a pacient sa má dobre, je v triede NYHA I, samozrejme sa bez toho pravdepodobne zaobídete. Jedinou indikáciou na vykonanie záťažového echa by bolo prehodnotenie funkčnej kapacity možno po šiestich mesiacoch s cieľom poskytnutia poradenstva ohľadom športovej aktivity.

Profesor Antoine Bondue: Myslíš si Iacopo, že by sme si mali viac všímať chronotropnú inkompetenciu, ktorú spôsobujeme u našich pacientov betablokátormi? Povedal si nám to a myslím si, že je niečo, čomu v našej každodennej praxi nevenujeme dostatočnú pozornosť.

Profesor Iacopo Olivotto: Absolútne. Ako viete, existuje pekná španielska štúdia, v ktorej sa preukázalo, že ak používate betablokátory a vznikne chronotropná inkompetencia, nič tým nezískate a vrcholový príjem kyslíka (peak VO2) pacienta sa nezlepší. Toto bolo pri HCM naozaj vyvolané nízkym dosiahnutím primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii EXPLORER. Dôvod, prečo tento fantastický liek nedosiahol väčšie percento primárneho cieľového ukazovateľa, je presne ten, že pacienti boli na betablokátoroch. A toto nás naozaj urobilo oveľa kritickejšími. Po úspešnej myektómii alebo po úspešnej liečbe akéhokoľvek druhu buďme opatrní a snažme sa, ak je to možné, liek postupne znižovať.

Profesor Niccolò Maurizi: Reálny svet je trochu odlišný od sveta klinických štúdií. Mal som pacientku, ktorú som hospitalizoval s ťažkou chronotropnou inkompetenciou, pretože bola správne liečená maximálnou dávkou betablokátora a kalciovým antagonistom, kvôli tomu bola naozaj v srdcovom zlyhaní. Podarilo sa nám ju previesť na liečbu mavakamtenom a postupne samozrejme znížiť dávky oboch liekov. Darí sa jej skvele len s minimálnou dávkou betablokátora a bez kalciových antagonistov. Myslím, že je to parameter, ktorý by ste pravdepodobne mali merať pre hodnotenie týchto pacientov v reálnom živote.

Profesor Morten Kvistholm Jensen: Mám komentár k symptomatickému hodnoteniu, pretože my sme v štúdiách zvykli používať dotazník kvality života a je to otázka pre pacientov, aký je ich každodenný život. Potom to porovnávame s maximálnym záťažovým testom a nie vždy dostávame rovnaký výsledok. Myslím si, že čo pacienti cítia a čo ovplyvňuje ich každodenný život, je to, čo uvádzajú v symptómoch. Takže záleží na tom, či je pre nich ťažké nosiť nákupy alebo sa hrať s deťmi, ale väčšina týchto pacientov nikdy necvičí na maximálnej úrovni.

Profesor Iacopo Olivotto: Toto je skvelý postreh. FDA a EMA sa teraz posúvajú smerom k tomuto chápaniu a stávajú sa menej rigidné v požiadavkách na VO2 max a sú otvorenejší k akceptovaniu pacientmi hlásených výsledkov. Pointa je, že stále nemáme dokonalý nástroj, pretože napríklad dotazník KCCQ je navrhnutý pre 70-ročných pacientov so srdcovým zlyhaním. Určite potrebujeme špecifický dotazník na hodnotenie symptómov pri HCM a iných kardiomyopatiách.

Profesor Antoine Bondue: Iacopo dostali sme otázku z publika. Prvá: Je mavakamten účinný len pri obštrukcii LVOT, alebo sa dá použiť aj pri midventrikulárnej obštrukcii? A druhá klasická otázka: Mali by sme sa zaujímať o genotyp pri odpovedi na mavakamten?

Profesor Iacopo Olivotto: Čo sa týka midventrikulárnej obštrukcie, zatiaľ nie je schválená táto indikácia, pretože títo pacienti neboli zahrnutí do štúdie EXPLORER, ale boli zahrnutí v ODYSSEY – HCM. Dá sa predpokladať, že aj pri tejto indikácii môže byť mavakamten účinný. Čo sa týka genotypu, v štúdii EXPLORER na to neboli žiadne dôkazy. Existoval určitý signál, ktorý nebol signifikantný, ukazujúci, ako sa očakávalo, väčší prínos u genotypovo pozitívnych pacientov. Hlboko v srdci si myslíme, že pravdepodobne pacienti s mutáciami hrubých filamentov budú reagovať konzistentne o niečo lepšie ako ostatní, ale opäť si musíme zachovať otvorenú myseľ.

Profesor Antoine Bondue: Mali by sme brať do úvahy pravú komoru, keď predpisujeme mavakamten?

Profesor Iacopo Olivotto: Výborný postreh. Určite sa na to musíme pozrieť špecificky. Nebol hlásený žiadny prípad zlyhania pravej komory, dokonca ani u pacientov, u ktorých sa vyvinula dysfunkcia ľavej komory. Ale musíme sa na to pozrieť pozorne.

Profesor Steven Droogmans: Mal som otázku týkajúcu sa metabolizácie lieku. Keďže EMA teraz odporúča, aby sme skontrolovali aktivitu CYP2C19, pretože existujú zriedkaví, ale veľmi pomalí metabolizéri. To by mohlo mať vplyv na dávkovanie lieku. Aké sú vaše skúsenosti s týmto v štúdii?

Profesor Iacopo Olivotto: Problém je, že máme k dispozícii len údaje založené na belošskej populácii. V Európe je percento pomalých metabolizérov veľmi nízke. Išlo doslova o jedného alebo dvoch pacientov. Faktom je, že nemáme dáta. Myslím, že genotypovať našich pacientov je trochu priveľa, keď vezmem do úvahy množstvo kontrol, ktoré robíme tak či tak. FDA to nevyžadovala, len EMA. Dúfajme, že v určitej fáze sa táto požiadavka vyrieši a už nebude potrebná.

Profesor Antoine Bondue: Ďalšia otázka z publika týkajúca sa ejekčnej frakcie. Mali by sme sa držať len jej merania, keďže vieme, že je to len náhradný ukazovateľ? Existujú iné parametre alebo nástroje, ktoré by sme mohli použiť na predbežnú identifikáciu pacientov, u ktorých by sme mali prispôsobiť dávku, skôr než klesne ejekčná frakcia?

Profesor Iacopo Olivotto: To je svätý grál. Ak by existoval nejaký spôsob, ako vopred identifikovať super-responderov, to by bolo fantastické. Nemáme o tom žiadnu predstavu. Myslím si, že ejekčná frakcia je to, čo funguje, pretože je to ľahké a primerane reprodukovateľné. Čo je zaujímavé a zvláštne, je fakt, že aj s týmto liekom sú to pacienti, ktorí stále zostávajú v normálnom rozsahu ejekčnej frakcie, ale môžete vidieť mierne zníženie ejekčnej frakcie, ale jasné zlepšenie GLS. Takže deformačné parametre sa zlepšujú. Rád by som poznal názor profesora Knackstedta na túto problematiku.

Profesor Christian Knackstedt: Vieme, že existuje obrovská intraobservačná variabilita týkajúca sa ejekčnej frakcie. Takže áno, trochu sa obávam, že by ste mohli prehliadnuť signál ochorenia. Ale samozrejme, GLS nám môže pomôcť, ale stále potrebujeme viac dát. Na druhej strane, ako môžeme uľahčiť všetky tieto časté echografické merania a ambulantné návštevy? Potrebujeme inú infraštruktúru?

Profesor Iacopo Olivotto: Myslím si, že cesta z tohto von je pravdepodobne nemať kompletné echo, ale mať minimálny súbor údajov. Do istej miery by bola myšlienka mať dokonca technikov, ktorí by chodili do domovov pacientov s prenosnými zariadeniami. Viem, že je to zatiaľ sci-fi. Práve teraz ide o to mať dvojminútové echo zamerané na gradient, objem, systolickú funkciu, mitrálnu regurgitáciu a prípadne aj funkciu PK.

Profesor Antoine Bondue: Posledná otázka z publika sa týka obštrukcie LVOT, ktorá sa môže vyskytnúť v postprandiálnych podmienkach. Môžete sa vyjadriť k dôležitosti tohto stavu a dôležitosti preloadu?

Profesor Iacopo Olivotto: Je to obrovský skok. Napríklad profesor Paolo Ferrazzi, ktorý je jedným z našich špičkových chirurgov v Taliansku, má „Pizza test“. Pacienti k nemu prichádzajú do ordinácie po zjedení pizze a on rozhoduje, ako operovať. To by mohla byť dobrá alternatíva k záťažovému echu.

Profesor Niccolò Maurizi: Mám otázku pre nás všetkých: kedy by sme mali pacienta vyhlásiť za non-respondéra? Mali by sme čakať šesť mesiacov? Mali by sme sa snažiť dosiahnuť optimálnu dávku?

Profesor Iacopo Olivotto: Všetko závisí od toho, ako definujete respondéra. Pretože čo ak pacient má stále gradienty? Možno klesne zo 100 na 50 mmHg a cíti sa neuveriteľne dobre. Technicky je non-respondér, ak sa pozriete len na gradient. Myslím si, že si musíme naozaj ujasniť a rozhodnúť, čo definuje respondéra. Mali by sme použiť rovnaký nástroj, aký by sme použili pre myektómiu? Teda symptomatické zlepšenie, kombinované s hemodynamickým zlepšením, alebo by sme mali postupovať klinicky. Ak sa má pacient oveľa lepšie a dochádza ku konzistentnému a významnému poklesu gradientu, aj keď to nemusí byť pod optimálnou prahovou hodnotou, je to tiež odpoveď.

Záver

Profesor Antoine Bondue: Práve som bol informovaný, že musíme bohužiaľ ukončiť toto stretnutie, pretože nám už vypršal čas. Chcel by som všetkým poďakovať, a najmä profesorovi Iacopovi Olivottovi za zdieľanie jeho odborných znalostí a za všetky skvelé výsledky. Chcel by som sa poďakovať dnešným hosťom diskusného panelu za túto veľmi peknú diskusiu. Tiež publiku za účasť na tomto webinári. Vďaka patrí aj BMS za jej organizáciu. Dúfam, že sa čoskoro uvidíme, aby sme viac diskutovali o tejto veľmi zaujímavej téme. Píšme budúcnosť spoločne ohľadom mavakamtenu. Dokonca aj u neobštrukčných pacientov, je stále naozaj veľa dát, ktoré je ešte potrebné zozbierať a doplniť. Pozrime sa na to takto. Ďakujem. Dovidenia.