Výhody alirokumabu u osôb s diabetom, hypercholesterolémiou a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom

Odborná redakcia KARDIO News

Abstrakt

Osoby s diabetes mellitus (DM) majú 2- až 4-krát vyššie riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia (KVO) a aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenia (ASKVO) v porovnaní s bežnou populáciou. Na zníženie kardiovaskulárneho rizika sa odporúča multifaktoriálny prístup. Keďže LDL-C je hlavným kauzálnym a kumulatívnym rizikovým faktorom ASKVO, manažment lipidov je základným prvkom pri celkovom znižovaní rizika. U osôb s DM s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom a ASKVO je na dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C a zníženie rizika prvých alebo opakovaných kardiovaskulárnych príhod často potrebná intenzívna hypolipidemická liečba, ktorá zahŕňa pridanie inhibítora proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i). Alirokumab, monoklonálna protilátka proti PCSK9 ako liečba znižujúca lipidy ponúka u osôb s DM s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom a s predchádzajúcimi kardiovaskulárnymi príhodami alebo bez nich významné kardiovaskulárne výhody a priaznivý bezpečnostný profil. Začiatkom roka 2025 bola v časopise Diabetes Research and Clinical Practice publikovaná recenzia talianskych autorov Angela Avogara a kol., ktorá zdôraznila úlohu LDL-C v komplexnej patogenéze aterosklerózy, zhrnula odporúčania pre zníženie kardiovaskulárneho rizika súvisiaceho s LDL-C u osôb s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom a zamerala sa na úlohu alirokumabu pri liečbe vysokej hladiny LDL-C a následnom znížení kardiovaskulárneho rizika u týchto pacientov.¹

Úvod

Diabetes mellitus (DM) je skupina metabolických porúch charakterizovaných hyperglykémiou. Najčastejšími formami sú diabetes mellitus 1. typu (DM1T) a diabetes mellitus 2. typu (DM2T), pričom každý z nich má jedinečné charakteristiky.² DM1T je výsledkom autoimunitnej deštrukcie pankreatických β-buniek, čo vedie k úplnej strate endogénnej produkcie inzulínu.³ DM2T predstavuje približne 96 % všetkých prípadov DM a vyskytuje sa, keď je sekrécia inzulínu nedostatočná na prekonanie inzulínovej rezistencie. Tá je spočiatku kompenzovaná zvýšenou produkciou inzulínu, avšak časom produkcia inzulínu klesá a je spojená s dysfunkciou β-buniek, čo vedie k ich zlyhaniu.^2-4

Kardiovaskulárne ochorenia sú zodpovedné za 50 – 60 % úmrtí u osôb s diabetom a osoby s DM sa dožívajú až o 6 rokov menej v porovnaní s jedincami bez diabetu v rovnakej rizikovej kategórii.⁵

S progresiou DM sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych ochorení a prevalencia kardiovaskulárnych komplikácií, ako aj riziko morbidity a mortality.^6-9 Dyslipidémia významne prispieva k mikrovaskulárnym a makrovaskulárnym komplikáciám u jedincov s DM, čím túto skupinu pacientov zaraďuje do kategórie veľmi vysokého KV rizika bez ohľadu na predchádzajúce KV udalosti.¹⁰

V roku 2021 žilo s diabetes mellitus na celom svete 529 miliónov ľudí a očakáva sa, že toto číslo do roku 2050 vzrastie na 1,3 miliardy.⁴ Rastúci výskyt diabetu 2. typu je spojený s rastúcou detskou obezitou v krajinách s nízkymi a strednými príjmami a považuje sa za globálnu epidémiu.¹¹ V Európe má diabetes mellitus 61 miliónov dospelých a predpokladá sa, že do roku 2045 dosiahne tento počet 69 miliónov.¹²

Liečba znižujúca LDL-C u osôb s diabetom a veľmi vysokým KV rizikom

Hlavnou príčinou morbidity a mortality u osôb s diabetes mellitus je aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASKVO), ktoré zahŕňa akútny koronárny syndróm (AKS), ischemickú chorobu srdca (ICHS), cerebrovaskulárne ochorenie a periférne artériové ochorenie (PAO).^13,14 Priama súvislosť LDL-C s rozvojom ASKVO je dobre preukázaná.¹⁵ Štúdie preukázali, že LDL-C je dôležitým kauzálnym rizikovým faktorom pri rozvoji a progresii ASKVO.^15,16 Manažment LDL-C, najmä statínmi, sa ukázal ako veľmi prínosný v prevencii klinických kardiovaskulárnych ochorení.¹⁷ Keďže mnohým pacientom sa nepodarí dosiahnuť cieľové hodnoty LDL-C len so statínmi, na dosiahnutie cieľových hodnôt je často potrebná doplnková liečba inhibítorom proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i), ako je alirokumab (tabuľka 1).¹⁸

Tabuľka 1: Lieky znižujúce hladinu lipidov a priemerné očakávané zníženie LDL-C. Upravené podľa Avogaro A. et al.

Alirokumab

Alirokumab je plne ľudská monoklonálna protilátka proti PCSK9, ktorá významne znižuje hladiny LDL-C, čím znižuje aj riziko kardiovaskulárnych príhod.¹⁹ Alirokumab je indikovaný na liečbu dospelých s primárnou hypercholesterolémiou (heterozygotnou familiárnou a nefamiliárnou), zmiešanou dyslipidémiou a/alebo preukázaným ASKVO.²⁷ Alirokumab je dostupný v dávkach 75 mg a 150 mg, ktoré sa podávajú každé 2 týždne a v dávke 300 mg, ktorá sa podáva raz mesačne.²⁷ Farmakokinetická a farmakodynamická štúdia preukázala, že po jednorazových injekciách alirokumabu 75 mg, 150 mg a 300 mg sa priemerné hladiny voľného PCSK9 znížili do 4 hodín a zostali takéto 10, 14 a 28 dní.²⁸ Maximálne priemerné zníženie LDL-C sa pozorovalo na 8. deň (55,3 %), 15. deň (63,7 %) a 22. deň (73,7 %).²⁸

V štúdii SYDNEY sa na podávanie alirokumabu 300 mg raz mesačne použil autoinjektor bez aktivačného tlačidla, ktorý poskytuje komplexnú spätnú väzbu o podávaní (hmatová, sluchová a vizuálna spätná väzba) a je jednoduchý na používanie vďaka dvojkrokovému procesu samoinjektora, pričom podanie účinnej látky trvá menej ako 20 sekúnd. Počas kontrolovaných injekcií neboli hlásené žiadne technické problémy s produktom; väčšina pacientov si bola istá používaním tohto autoinjektora a považovala ho za „veľmi jednoduchý“. Priemerné zníženie LDL-C oproti východiskovej hodnote v 4. týždni bolo 66,2 %.²⁸

Použitie alirokumabu u osôb s diabetes mellitus

Alirokumab na liečbu dyslipidémie alebo hypercholesterolémie a zníženie kardiovaskulárneho rizika bol rozsiahlo skúmaný v klinickom programe ODYSSEY, ako aj v niekoľkých ďalších klinických štúdiách a štúdiách z reálnej klinickej praxe. Tieto štúdie spoločne preukázali významnú účinnosť a bezpečnosť pri znižovaní hladín LDL-C a rizika závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) u pacientov s hypercholesterolémiou, ASKVO, vysokým kardiovaskulárnym rizikom alebo veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, s predchádzajúcimi ischemickými príhodami aj bez nich u rôznych typov pacientov vrátane pacientov s DM.^18-20,29,30

Kľúčové štúdie s alirokumabom u osôb s diabetes mellitus

Štúdia ODYSSEY DM-INSULIN hodnotila účinnosť a bezpečnosť alirokumabu (75 mg alebo 150 mg) u pacientov s diabetes mellitus 1. alebo 2. typu s vysokým kardiovaskulárnym rizikom a zvýšenými hodnotami LDL-C napriek liečbe statínmi.²² Štúdia zahŕňala pacientov s ASKVO aj bez neho; pacienti bez neho mali tri alebo viac kardiovaskulárnych rizikových faktorov. U pacientov s diabetes mellitus liečených inzulínom sa pozorovalo významné zníženie LDL-C bez ohľadu na typ diabetu. Liečba bola dobre tolerovaná a súbežné podávanie alirokumabu a inzulínu nevyvolalo žiadne bezpečnostné obavy.²²

Štúdia ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA hodnotila účinnosť a bezpečnosť alirokumabu (75 mg alebo 150 mg každé 2 týždne) v porovnaní s tradičnými hypolipidemickými terapiami (ezetimib, fenofibráty, omega-3 mastné kyseliny alebo kyselina nikotínová) u 413 pacientov s diabetes mellitus 2. typu a zmiešanou dyslipidémiou s vysokým a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, u ktorých non-HDL-C nebol adekvátne kontrolovaný napriek liečbe maximálnou tolerovanou dávkou statínu.²⁵ Štúdia zahŕňala pacientov s ASKVO a/alebo aspoň jedným kardiovaskulárnym rizikovým faktorom. V tejto štúdii alirokumab preukázal superioritu oproti bežnej liečbe v redukcii non-HDL-C a bol vo všeobecnosti dobre tolerovaný.²⁵

Štúdia ODYSSEY LONG TERM (78 týždňov) hodnotila liečbu alirokumabom v dávke 150 mg každé 2 týždne u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorí dostávali statíny v maximálnej tolerovanej dávke, s inými lipidy znižujúcimi terapiami (LLT) alebo bez nich.³¹ V post hoc analýze štúdie T2D ODYSSEY LONG TERM (812 jedincov s DM2T so zmiešanou dyslipidémiou alebo bez nej) alirokumab znížil LDL-C o 62,6 % po 24 týždňoch (oproti -6,0 % s placebom) u pacientov so zmiešanou dyslipidémiou a o 56,1 % (oproti -5,6 % s placebom) u pacientov bez nej, bez významného rozdielu medzi liečebnými skupinami so zmiešanou dyslipidémiou a bez nej (p = 0,0842).²⁶ Zníženie LDL-C sa udržiavalo konzistentne až do 78. týždňa.²⁶

Post hoc analýza deviatich štúdií z klinického vývojového programu ODYSSEY hodnotila účinnosť a bezpečnosť alirokumabu u 984 pacientov s DM a ASKVO, ktoré bolo definované ako prítomnosť ischemickej choroby srdca, ischemickej cievnej mozgovej príhody alebo periférneho artériového ochorenia. V podskupine pacientov s DM a ASKVO liečených alirokumabom 150 mg v kombinácii so statínmi sa LDL-C v 24. týždni znížil o 61,5 %. Vyššie percento pacientov dosiahlo v 24. týždni hladiny LDL-C < 1,4 mmol/l v skupine s alirokumabom v porovnaní s kontrolnou skupinou.²¹

Štúdia ODYSSEY OUTCOMES, do ktorej bolo zaradených 18 924 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom 1 – 12 mesiacov pred zaradením do štúdie a nedostatočnú kontrolu aterogénnych lipoproteínov napriek liečbe maximálnou tolerovanou dávkou statínov preukázala, že alirokumab je spojený so znížením rizika úmrtia zo všetkých príčin.³⁰ Vo vopred špecifikovanej analýze vykonanej na 8 242 pacientoch s dobou sledovania 3 – 5 rokov bola liečba alirokumabom spojená s 22 % znížením rizika úmrtia zo všetkých príčin (HR 0,78; 95 % CI 0,65 – 0,94; p = 0,01).³⁰ Prínos liečby na zníženie úmrtia sa zvýšil a bol zrejmý po prvom roku (HR 0,79; 95 % CI 0,66 – 0,94; p = 0,0073). Nižšia úmrtnosť preto potenciálne súvisela s trvaním liečby alirokumabom.³⁰

Vo vopred špecifikovanej analýze ODYSSEY OUTCOMES bolo zníženie LDL-C od východiskového stavu do 4. mesiaca o 64 % u pacientov s normoglykémiou a prediabetom a o 65 % u pacientov s DM.²³

Kardiovaskulárny ochranný účinok (absolútne zníženie rizika MACE) alirokumabu bol zosilnený u pacientov s DM, pričom väčšie zníženie relatívneho rizika (RRR, Relative Risk Reduction) vo výskyte primárneho koncového bodu bolo podobné u pacientov s diabetom (RRR: –16 %, HR 0,84; 95 % CI 0,74 – 0,97), prediabetom (RRR: –14 %, HR: 0,86; 95 % CI 0,74 – 1,00) alebo normoglykémiou (RRR: –15 %, HR: 0,85, 95 % CI 0,70 – 1,03; p interakcia = 0,019 medzi tromi glykemickými kategóriami). Podstatne vyššie absolútne riziko u pacientov s diabetom viedlo k väčšiemu zníženiu absolútneho rizika pri liečbe alirokumabom (2,30 %, 95 % CI 0,40 – 4,20) v porovnaní s pacientmi s prediabetom (1,20 %, 0,00 – 2,40) alebo normoglykémiou (1,20 %, –0,30 až 2,70; p = 0,0019), s veľmi priaznivým počtom na liečbu potrebných 43 pacientov.²³

Bezpečnostný profil

Nežiaduce účinky boli vo všeobecnosti podobné medzi skupinami s alirokumabom a kontrolnými skupinami s výnimkou reakcií v mieste vpichu v skupine s alirokumabom. U pacientov liečených alirokumabom nedošlo k významnému zvýšeniu HbA1c alebo hladiny glukózy v krvi nalačno a pacienti bez diabetu liečení alirokumabom nepreukázali zvýšené riziko vzniku diabetu.²⁴

Terapeutické odporúčania

Odborné usmernenia odporúčajú pridanie monoklonálnej protilátky PCSK9i u pacientov s DM pri veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku s predchádzajúcimi akútnymi kardiovaskulárnymi príhodami alebo bez nich, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-C pri užívaní maximálne tolerovanej dávky statínov a ezetimibu (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Odporúčania pre liečbu monoklonálnymi protilátkami PCSK9i u pacientov s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Upravené podľa Avogaro A. et al.

Závery pre klinickú prax

Použitie alirokumabu ako účinnej hypolipidemickej liečby podporujú dôkazy zo štúdií u pacientov s DM s veľmi vysokým KV rizikom, najmä u tých, ktorí nedosiahnu adekvátnu kontrolu lipidov len statínmi alebo ktorí statíny netolerujú. Významné zníženie LDL-C (až o 73,7 %)²⁸ a ďalších lipidových parametrov spolu s priaznivými kardiovaskulárnymi výsledkami naznačuje kľúčovú úlohu alirokumabu v liečbe ľudí s diabetes mellitus a ASKVO, ktorí sú s veľmi vysokým KV rizikom a s predchádzajúcimi akútnymi kardiovaskulárnymi príhodami alebo bez nich. Bezpečnostný profil alirokumabu, najmä jeho neutrálny vplyv na kontrolu glykémie je zárukou pre klinických lekárov, ktorí sa obávajú potenciálnych negatívnych metabolických účinkov hypolipidemickej liečby v tejto skupine pacientov.

Autori navrhujú, aby lekári konali včas u pacientov s DM a AKS a ešte skôr, ak majú pacienti s DM ASKVO bez predchádzajúcich ischemických príhod (t. j. ischemická choroba srdca, periférne artériové ochorenie alebo vyše tri kardiovaskulárne rizikové faktory, aby sa dosiahla odporúčaná cieľová hodnota LDL-C <1,4 mmol/l. Tento prístup môže v konečnom dôsledku prospieť tejto populácii pacientov tým, že zabráni buď prvej alebo opakovanej akútnej kardiovaskulárnej príhode.¹

Literatúra

1. Avogaro A, Fadini GP, Gruden G, et al. Exploring the benefits of alirocumab as lipid-lowering therapy in people with diabetes and very high cardiovascular risk. Diabetes Research and Clinical Practice. 2025; 222: 112063.
2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 2. Diagnosis and classification of diabetes: standards of care in diabetes – 2024. Diabetes Care. 2024; 47:S20–42.
3. Nieto T, Castillo B, Nieto J, Redondo MJ. Demographic and diagnostic markers in new onset pediatric type 1 and type 2 diabetes: differences and overlaps. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2022;27:121–5.
4. Ong KL, Stafford LK, McLaughlin SA, Boyko EJ, Vollset SE, Smith AE, et al. Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 To 2021, with projections of prevalence to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet. 2023;402:203–34.
5. Candido R, Aglialoro A, Fornengo R, Mannino D. AMD CD. Diabetes and cardiovascular disease: new evidence? JAMD. 2018;21.
6. Association of Diabetes Doctors. The monographs of the annals, AMD 2019. Diabetes, obesity and cardiovascular disease: the Italian scenario; 2020.
7. Avogaro A. Cardiovascular disease in diabetic patients: risk factors, clinical history and prevention. G Ital Cardiol (Rome). 2016;17:3S–S.
8. Warraich HJ, Rana JS. Diabetic dyslipidemia: epidemiology and prevention of cardiovascular disease and implications of newer therapies. Curr Cardiol Rep. 2018; 20:125.
9. Wong ND, Sattar N. Cardiovascular risk in diabetes mellitus: epidemiology, assessment and prevention. Nat Rev Cardiol. 2023;20:685–95.
10. Cade WT. Diabetes-related microvascular and macrovascular diseases in the physical therapy setting. Phys Ther. 2008;88:1322–35.
11. Tinajero MG, Malik VS. An update on the epidemiology of type 2 diabetes: a global perspective. Endocrinol Metab Clin North Am. 2021;50:337–55.
12. International Diabetes Federation Diabetes Atlas. Diabetes around the world in 2021; 2021.
13. Gourdy P, Schiele F, Halimi JM, Kownator S, Hadjadj S, Valensi P. Atherosclerotic cardiovascular disease risk stratification and management in type 2 diabetes: review of recent evidence-based guidelines. Front Cardiovasc Med. 2023;10: 1227769.
14. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, Barry AR, Couture P, Dayan N, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in adults. Can J Cardiol. 2021;37:1129–50.
15. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of lipids on cardiovascular health. J Am Coll Cardiol. 2018;72:1141–56.
16. Mortensen MB, Dzaye O, Bøtker HE, Jensen JM, Maeng M, Bentzon JF, et al. Low- density lipoprotein cholesterol is predominantly associated with atherosclerotic cardiovascular disease events in patients with evidence of coronary atherosclerosis. The Western Denmark Heart Registry. Circulation. 2023;147:1053–63.
17. Wadhera RK, Steen DL, Khan I, Giugliano RP, Foody JM. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. J Clin Lipidol. 2016;10:472–89.
18. Muller-Wieland D, Rader DJ, Moriarty PM, Bergeron J, Langslet G, Ray KK, et al. Efficacy and safety of alirocumab 300 mg every 4 weeks in individuals with type 2 diabetes on maximally tolerated statin. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104: 5253–62.
19. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Eng J Med. 2018; 379:2097–107.
20. Cefalu AB, Garbelotto R, Mombelli G, Pirro M, Rubba P, Arca M, et al. A subgroup analysis of the ODYSSEY APPRISE study: safety and efficacy of alirocumab in the Italian cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32:2638–46.
21. Ganda OP, Plutzky J, Sanganalmath SK, Bujas-Bobanovic M, Koren A, Mandel J, et al. Efficacy and safety of alirocumab among individuals with diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease in the ODYSSEY Phase 3 trials. Diabetes Obes Metab. 2018;20:2389–98.
22. Leiter LA, Cariou B, Müller-Wieland D, Colhoun HM, Del Prato S, Tinahones FJ, et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: the ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19:1781–92.
23. Ray KK, Colhoun HM, Szarek M, Baccara-Dinet M, Bhatt DL, Bittner VA, et al. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:618–28.
24. Ray KK, Del Prato S, Müller-Wieland D, Cariou B, Colhoun HM, Tinahones FJ, et al. Alirocumab therapy in individuals with type 2 diabetes mellitus and atherosclerotic cardiovascular disease: analysis of the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA and DM-INSULIN studies. Cardiovasc Diabetol. 2019;18:149.
25. Ray KK, Leiter LA, Müller-Wieland D, Cariou B, Colhoun HM, Henry RR, et al. Alirocumab vs usual lipid-lowering care as add-on to statin therapy in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidaemia: the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1479–89.
26. Taskinen M-R, Del Prato S, Bujas-Bobanovic M, Louie MJ, Letierce A, Thompson D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in individuals with type 2 diabetes mellitus with or without mixed dyslipidaemia: analysis of the ODYSSEY LONG TERM trial. Atherosclerosis. 2018;276:124–30.
27. European Medicines Agency. Praluent (alirocumab) – Summary of Product Characteristics. 10. 12. 2024
28. Li H, Wei Y, Yang Z, Zhang S, Xu X, Shuai M, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of alirocumab in healthy Chinese subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled, ascending single-dose study. Am J Cardiovasc Drugs. 2020;20:489–503.
29. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ, Guyton JR, Baccara-Dinet MT, Lorenzato C, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dl or higher. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30:473–83.
30. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Brégeault MF, Dalby AJ, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140: 103–12.
31. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Eng J Med. 2015;372:1489–99.