Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu u pacientov s potvrdeným aterosklerotickým ochorením pred prvou kardiovaskulárnou príhodou

Súhrnná analýza klinického programu ODYSSEY

Odborná redakcia KARDIO News

Úvod

Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASKVO) je multifaktoriálne ochorenie, pri ktorom zohrávajú dôležitú úlohu faktory prostredia, genetické faktory a faktory životného štýlu.¹

Prevalencia zdokumentovaného potvrdeného ASKVO (klinicky alebo jednoznačne zo­brazovacím vyšetrením) bez predchádzajúceho akútneho koronárneho syndrómu (AKS) alebo cievnej mozgovej príhody je vysoká.²

Najnovšie medzinárodné usmernenia klasifikujú pacientov s klinicky diagnostikovaným ASKVO, vrátane pacientov bez AKS alebo cievnej mozgovej príhody, ako pacientov s veľmi vysokým rizikom závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) a pre túto skupinu pacientov stanovili cieľovú hodnotu cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-C) < 1,4 mmol/l a zároveň zníženie LDL-C o ≥ 50 % oproti východiskovej hodnote.³

Inhibítory PCSK9 na báze monoklonálnych protilátok, ako sú alirokumab a evolokumab, predstavujú skupinu liekov znižujúcich hladinu lipidov, ktoré účinne znižujú hladiny LDL-C tým, že inhibujú degradáciu LDL receptorov. Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu aj evo­lokumabu sa preukázala u dospelých s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmieša­nou dyslipidémiou,^5–9 ako aj u pacientov s potvrdeným ASKVO.^10–12 Štúdie zahŕňajúce pacientov s ASKVO sa však väčšinou týkali pacientov s anamnézou AKS^8,10–12 a údaje o vplyve inhibítorov PCSK9 na kardiovaskulárne riziko u pacientov s chronickým koro­nárnym syndrómom alebo potvrdeným ASKVO bez predchádzajúceho AKS či cievnej mozgovej príhody sú obmedzené. Preto existuje potreba posúdiť dlhodobé prínosy zní­ženia hladiny LDL-C pomocou inhibítorov PCSK9 v tejto populácii.

Súhrnná analýza programu ODYSSEY

V časopise Journal of Clinical Lipidology bola nedávno publikovaná post hoc analýza údajov z 12 štúdií fázy 3 programu ODYSSEY s alirokumabom, ktorej cieľom bolo stanoviť účinnosť a bezpečnosť alirokumabu v porovnaní s placebom alebo ezeti­mibom u pacien­tov s potvrdeným ASKVO, avšak bez predchádzajúceho AKS (infarkt myokardu/nesta­bilná angína pectoris) alebo cievnej mozgovej príhody.⁴

Do analýzy boli zahrnutí dospelí s potvrdeným ASKVO, ktorí v minulosti neprekonali ische­mickú príhodu (AKS ani cievnu mozgovú príhodu).⁴

Údaje sa analyzovali v troch súboroch: súbor 1 (alirokumab v dávke 75/150 mg raz za 2 týždne v porovnaní s ezetimibom) a súbory 2 a 3 (alirokumab v dávke 75/150 mg, resp. 150 mg raz za 2 týždne, v porovnaní s placebom).⁴

Primárnymi cieľmi analýzy boli percentuálna zmena vypočítanej hladiny LDL-C od výcho­diskovej hodnoty do 24. týždňa a podiel pacientov s nežiaducimi udalosťami vzniknutými v priebehu liečby (TEAE).⁴

Celkovo bolo z 12 štúdií programu ODYSSEY fázy 3 zaradených 3 115 pacientov s veľmi vysokým rizikom (vrátane osôb s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a osôb s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením alebo stavmi ekvivalentnými z hľa­diska rizika), avšak bez AKS alebo cievnej mozgovej príhody.⁴

Z tejto skupiny randomizovaných pacientov trpelo 979 osôb ochorením periférnych artérií a/alebo ischemickou chorobou srdca (ICHS) spojenou s diabetom a/alebo klinicky potvr­denou ICHS.⁴

Priemerný vek pacientov zaradených do post hoc analýzy sa pohyboval v rozmedzí 62,1 až 65,8 roka a podiel mužov bol vyšší než podiel žien. Medzi liečebnými skupinami sa zaznamenali značné rozdiely v počte pacientov s diagnostikovaným diabetom 2. typu (15,2 – 45,2 %) a hypertenziou (46,7 – 89,2 %). Priemerná hodnota glykovaného he­moglobínu (HbA1c) na začiatku štúdie sa pohybovala od 6,1 % do 6,5 %. Na začiatku štúdie sa priemerné vypočítané hladiny LDL-C v jednotlivých súboroch pohybovali v roz­medzí 2,9 – 3,2 mmol/l.⁴

V rámci súhrnnej analýzy boli pacienti rozdelení do 3 súborov takto:

• Súbor 1 zahŕňal 166 pacientov liečených alirokumabom v dávke 75/150 mg každé dva týždne a 102 pacientov liečených ezetimibom (komparátor).
• Súbor 2 zahŕňal 168 pacientov liečených alirokumabom v dávke 75/150 mg každé dva týždne a 92 pacientov liečených placebom.
• Súbor 3 zahŕňal 300 pacientov liečených alirokumabom v dávke 150 mg každé dva týždne a 151 pacientov liečených placebom.⁴

Výsledky

Celkovo bolo identifikovaných 963 pacientov s ASKVO (bez predchádzajúceho AKS alebo cievnej mozgovej príhody). Na začiatku štúdie sa priemerné vypočítané hladiny LDL-C vo všetkých súboroch pohybovali v rozmedzí od 2,9 do 3,2 mmol/l. Liečba alirokumabom viedla v 24. týždni k signifikantne výraznejšiemu zníženiu hladín LDL-C (súbor 1: zníženie o 51,5 %; súbor 2: zníženie o 47,8 %; súbor 3: zníženie o 60,9 %; vo všetkých prípadoch p < 0,0001) v porovnaní s ezetimibom a placebom vo všetkých súboroch (Obr. 1).⁴

Obr. 1. Hladiny LDL-C na začiatku štúdie a v 24. týždni podľa súboru pacientov a percentuálna zmena vypočítaných hladín LDL-C od začiatku štúdie do 24. týždňa v populácii ITT. Upravené podľa Castro Cabezas M et al., 2026.⁴

Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce udalosti vzniknuté počas liečby (TEAE), bol v skupinách liečených alirokumabom a v porovnávacích skupinách podobný (súbor 1: 74,8 % pri alirokumabe a 76,5 % pri ezetimibe; súbory 2 a 3: 81,4 % pri alirokumabe a 78,9 % pri placebe).⁴

Záver

U pacientov s ASKVO bez predchádzajúceho AKS alebo cievnej mozgovej príhody aliro­kumab významne znížil vypočítané hladiny LDL-C v porovnaní s placebom alebo ezetimibom a bol dobre tolerovaný.⁴

Táto post hoc analýza vyhodnotila účinky alirokumabu vo veľkej skupine pacientov s veľmi vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení.⁴

Celkovo bolo zníženie hladiny LDL-C u pacientov liečených alirokumabom po 24 týždňoch sledovania výrazné, pričom priemerný pokles dosiahol približne 50 %.⁴

Je všeobecne známe, že absolútne zníženie hladiny LDL-C súvisí so znížením výskytu kardiovaskulárnych príhod.¹³ Na základe údajov prezentovaných v tejto štúdii možno preto u pacientov liečených alirokumabom očakávať zníženie výskytu kardiovaskulárnych prí­hod. Vzhľadom na krátke obdobie sledovania v štúdiách programu ODYSSEY zahrnutých do tejto analýzy však nebolo možné analyzovať vzťah medzi hladinou LDL-C a kardio­vaskulárnymi príhodami a túto hypotézu tak potvrdiť.⁴

Literatúra

1. Makover ME, Shapiro MD, Toth PP. There is urgent need to treat atherosclerotic cardiovascular disease risk earlier, more intensively, and with greater precision: a review of current practice and recommendations for improved effectiveness. Am J Prev Cardiol. 2022;12:100371. doi:10.1016/j.ajpc.2022.100371.
2. Wilkinson MJ, Lepor NE, Michos ED. Evolving management of low-density lipoprotein cholesterol: a personalized approach to preventing atherosclerotic cardiovascular disease across the risk continuum. J Am Heart Assoc. 2023;12:e028892. doi:10.1161/JAHA.122.028892.
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455.
4. Castro Cabezas M, Orsini M, Tokgözoğlu L, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with established atherosclerotic vascular disease before the first cardiovascular event: pooled analysis of phase 3 ODYSSEY studies. J Clin Lipidol. 2026;20:44–55. doi:10.1016/j.jacl.2025.10.062.
5. Kastelein JJP, Ginsberg HN, Langslet G, et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015;36:2996–3003. doi:10.1093/eurheartj/ehv370.
6. Roth EM, Kastelein JJP, Cannon CP, Farnier M, et al. Pharmacodynamic relationship between PCSK9, alirocumab, and LDL-C lowering in the ODYSSEY CHOICE I trial. J Clin Lipidol. 2020;14:707–719. doi:10.1016/j.jacl.2020.07.009.
7. Farnier M, Gaudet D, Valcheva V, Minini P, Miller K, Cariou B. Efficacy of alirocumab in high cardiovascular risk populations with or without heterozygous familial hypercholesterolemia: pooled analysis of eight ODYSSEY Phase 3 clinical program trials. Int J Cardiol. 2016;223:750–757. doi:10.1016/j.ijcard.2016.08.273.
8. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722. doi:10.1056/NEJMoa1615664.
9. Bruckert E, Kereiakes DJ, Koren MJ, et al. PCSK9 inhibition in patients with and without prior myocardial infarction or ischemic stroke: a pooled analysis of nine randomized-controlled studies of alirocumab. J Clin Lipidol. 2019;13:443–454. doi:10.1016/j.jacl.2019.04.005.
10. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174.
11. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 2022;146:1109–1119. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620.
12. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140:103–112. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038840.
13. Baigent C, Blackwell L, Emberson J, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681. doi:10.1016/S0140-6736(10)61350-5.