Rozhovor s hlavným odborníkom pre klinickú onkológiu MZ SR prof. MUDr. Michalom Megom, DrSc., akademikom Učenej spoločnosti Slovenska
Prof. MUDr. Michal Mego, DrSc. vyštudoval Lekársku fakultu Univerzity Komenského v Bratislave. Už počas štúdia na vysokej škole pracoval ako pomocná vedecká sila na Ústave experimentálnej onkológie Slovenskej akadémie vied pod vedením doc. RNDr. Vladimíra Zajaca, PhD. Po skončení štúdia nastúpil ako sekundárny lekár na Oddelenie klinickej onkológie v Národnom onkologickom ústave v Bratislave a súčasne v Ústave experimentálnej onkológie Slovenskej akadémie vied absolvoval doktorandské štúdium, za ktoré získal titul PhD. Následne pracoval najprv ako odborný asistent a neskôr ako docent na II. Onkologickej klinike Lekárskej fakulty UK a NOÚ.
Počas svojej kariéry absolvoval viacero študijných pobytov na prestížnych pracoviskách v zahraničí, a to odbornú stáž na Jednotke translačného výskumu (ESMO TRU visit) vo Vall d’Hebron v Barcelone (Španielsko), postgraduálne štúdium klinického výskumu na Viedenskej škole klinického výskumu a Viedenskej lekárskej univerzite a študijný pobyt na University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.
Za svoju prácu získal mnohé ocenenia na Slovensku aj v zahraničí, a to Rad Ľudovíta Štúra II. triedy, Krištáľové krídlo v kategórii Medicína a veda, Cenu ministra školstva „Osobnosť vedy a techniky“, Cenu rektora UK za pedagogickú činnosť, Cenu dekana Lekárskej fakulty UK, Cenu primátora Bratislavy za výskum rakoviny, Young Investigator Travel Grant Award, Paríž, Francúzsko, Cenu Americkej spoločnosti pre výskum rakoviny – AACR Translational Research Scholar-in-Training Award, Cenu za najlepší poster – Best Poster Award, Atény, Grécko, Cenu Medzinárodnej ligy proti rakovine a Americkej onkologickej spoločnosti, Cenu Európskej onkologickej spoločnosti – ESMO Best Exam Award a mnohé ďalšie.
Je tiež autorom dvoch medzinárodných patentov na detekciu cirkulujúcich nádorových buniek. Je autorom a spoluautorom vyše 450 publikácií, z toho vyše sto karentovaných publikácií a aktívne sa venuje prednáškovej činnosti na Slovensku aj v zahraničí.
Na čele II. onkologickej kliniky LF UK a NOÚ stojíte už niekoľko rokov. Onkológia prešla za ten čas pravdepodobne najturbulentnejším vývojom zo všetkých medicínskych odborov. Ako sa pod vplyvom masívneho nástupu inovácií zmenila samotná filozofia a každodenné smerovanie vášho pracoviska?
Onkológia sa za posledné roky skutočne dramaticky zmenila. Kedysi bola liečba do veľkej miery definovaná diagnózou a štádiom ochorenia. Dnes sa čoraz viac rozhodujeme podľa biologických charakteristík konkrétneho nádoru a konkrétneho pacienta. Do klinickej praxe vstúpila molekulárna diagnostika, imunoterapia, cielená liečba, nové konjugáty protilátok s cytostatikami, tekutá biopsia (liquid biopsy) a postupne aj umelá inteligencia. Výsledkom je oveľa väčšia personalizácia liečby.
Tomu sa musí prispôsobovať aj filozofia pracoviska. Klinika už nemôže fungovať izolovane iba ako miesto podávania systémovej liečby. Potrebujeme úzke prepojenie klinickej onkológie s patológiou, molekulárnou biológiou, rádiológiou, chirurgickými odbormi a translačným výskumom. Zároveň pribúda skupina pacientov, ktorí s onkologickým ochorením žijú mnoho rokov, takže stále väčšiu úlohu zohráva manažment dlhodobej toxicity, kvality života a následnej starostlivosti.
Na našom pracovisku sa preto snažíme spájať tri veci – kvalitnú klinickú starostlivosť, výskum a vzdelávanie. Myslím si, že práve ich vzájomné prepojenie je jednou z podmienok, aby sa inovácie dostávali k pacientom rýchlo, ale zároveň racionálne a bezpečne.
V manažmente pokročilého karcinómu z renálnych buniek (RCC) v prvej línii sa čoraz viac uplatňujú kombinované režimy s využitím imunoterapie. Ako z čisto klinického hľadiska vnímate súčasné postavenie duálnej inhibície kontrolných bodov (PD-1 a CTLA-4) v porovnaní s inými terapeutickými prístupmi, ktoré máme dnes k dispozícii?
Dnes už podľa mňa nemožno hovoriť o jednom univerzálne najlepšom režime pre všetkých pacientov. Máme viacero veľmi účinných možností a našou úlohou je vybrať správnu stratégiu pre konkrétneho človeka.
Kombinácia inhibície PD-1 a CTLA-4 má špecifické postavenie. Jej veľkou prednosťou je potenciál navodiť hlbokú a predovšetkým veľmi dlhodobú protinádorovú odpoveď bez potreby kontinuálneho podávania tyrozínkinázového inhibítora. Finálna analýza CheckMate 214 po vyše deviatich rokoch sledovania ukazuje, že benefit nivolumabu s ipilimumabom pretrváva a časť pacientov zostáva v dlhodobej remisii.
Na druhej strane majú kombinácie IO-TKI veľmi vysoké odpovede a často umožňujú rýchlejšiu kontrolu nádoru. To môže byť rozhodujúce u symptomatického pacienta, pri veľkom objeme ochorenia alebo v situácii, keď potrebujeme rýchlo dosiahnuť regresiu. Nemáme pritom kvalitné priame porovnania jednotlivých moderných kombinácií medzi sebou, takže by bolo nesprávne porovnávať výsledky jednotlivých štúdií len podľa čísel. V praxi je podľa mňa dôležitejšie chápať rozdielnu filozofiu týchto prístupov: pri IO-TKI sa snažíme spojiť imunologický efekt s okamžitým antiangiogénnym účinkom, zatiaľ čo pri IO-IO je ambíciou najmä navodenie silnej a potenciálne veľmi trvalej protinádorovej imunity.
Pri mnohých solídnych nádoroch nám pri indikácii liečby pomáha expresia PD-L1, no pri RCC je jej prediktívna hodnota v praxi často diskutabilná. Sme dnes pri selekcii pacienta pre duálnu imunoterapiu odkázaní prevažne len na IMDC kritériá a klinický úsudok alebo sa do popredia dostávajú aj iné relevantné molekulárne biomarkery?
Toto považujem za jeden z najväčších nenaplnených cieľov súčasnej liečby RCC. Napriek množstvu molekulárnych dát stále nemáme validovaný biomarker, ktorý by nám u konkrétneho pacienta spoľahlivo povedal: tomuto pacientovi podajte IO-IO a tomuto IO-TKI.
PD-L1 pri RCC neplní takúto úlohu a súčasné odporúčania ho nepoužívajú na výber systémovej liečby. IMDC klasifikácia zostáva veľmi užitočná, treba však pripomenúť, že ide primárne o prognostický, nie o molekulárny prediktívny nástroj.
Výskum sa intenzívne venuje génovým expresným profilom, charakteristikám imunitného mikroprostredia, angiogénnym signatúram, genetickým alteráciám, cirkulujúcej nádorovej DNA či komplexným multiomickým modelom. Zaujímavým klinickým znakom je napríklad sarkomatoidná diferenciácia, pri ktorej vidíme výraznú aktivitu imunoterapie. Zatiaľ však nič z toho nedosiahlo úroveň biomarkera, podľa ktorého by sme rutinne rozhodovali medzi IO-IO a IO-TKI.
Preto zostáva veľmi dôležitý klinický úsudok – dynamika ochorenia, rozsah metastáz, symptómy, komorbidity, potreba rýchlej odpovede, predpokladaná tolerancia liečby a v neposlednom rade preferencia pacienta.
Pri pacientoch so stredným a vysokým rizikom podľa IMDC kritérií je odnedávna na Slovensku v prvej línii liečby kategorizovaná aj kombinácia nivolumabu a ipilimumabu. Na základe akých klinických parametrov či komorbidít sa v praxi rozhodujete, pre ktorého pacienta zvoliť tento čisto imunoterapeutický režim (tzv. IO-IO) a kedy naopak siahnete radšej po kombinácii imunoterapie s tyrozínkinázovým inhibítorom (IO-TKI)?
Toto rozhodovanie je podľa mňa krásnym príkladom personalizovanej medicíny, pretože dva veľmi účinné prístupy majú trochu odlišnú filozofiu.
IO-IO ma oslovuje najmä u pacienta, u ktorého je naším cieľom maximálna šanca na dlhodobú, hlbokú remisiu a ochorenie nám súčasne poskytuje určitý čas na rozvinutie imunitnej odpovede. Výhodou je tiež absencia kontinuálnej expozície TKI a jeho chronických nežiaducich účinkov. To môže byť relevantné napríklad u pacientov, u ktorých by bola dlhodobá antiangiogénna liečba problematická.
Naopak, ak má pacient veľmi dynamické, symptomatické ochorenie, veľkú nádorovú masu alebo lokalizáciu metastáz, pri ktorej potrebujeme rýchlu redukciu nádoru, prikláňal by som sa skôr k IO-TKI kombinácii.
Samozrejme, posudzujeme aj komorbidity. Aktívne autoimunitné ochorenia, potreba významnej imunosupresie či niektoré orgánové transplantácie môžu zásadne komplikovať použitie imunoterapie. Pri TKI zase musíme myslieť na hypertenziu, kardiovaskulárne riziko, proteinúriu, krvácavé komplikácie, gastrointestinálnu toxicitu alebo hojenie rán.
V konečnom dôsledku preto nie je otázka, ktorý režim je všeobecne lepší. Správna otázka je, ktorý režim je lepší pre konkrétneho pacienta pred nami.
So spomínanou duálnou imunoterapiou máte na klinike bohaté skúsenosti, hoci v minulosti išlo nezriedka o výnimkové režimy. V čom sa podľa vás zásadne mení terapeutická výzva, keď túto kombináciu nasadzujete priamo v prvej línii u „liečebne naivných“ pacientov? Vidíte v tomto posune potenciál pre dosahovanie trvalejších remisií?
Jednoznačne áno. Práve možnosť dosiahnuť u určitej skupiny pacientov mimoriadne dlhú kontrolu ochorenia je podľa mňa najatraktívnejšou vlastnosťou duálnej imunoterapie.
Finálne výsledky CheckMate 214 sú v tomto smere veľmi presvedčivé. Po mediáne sledovania 9,3 roka pretrváva benefit v celkovom prežívaní a približne polovica pacientov s intermediate/poor-risk ochorením, ktorí dosiahli odpoveď na nivolumab s ipilimumabom, bola podľa odhadu ešte po ôsmich rokoch stále v odpovedi. To je pri metastatickom RCC veľmi významný výsledok.
Prvá línia má pritom osobitný význam. Pacient ešte neprešiel predchádzajúcimi systémovými terapiami, jeho imunitný systém ani celkový stav nie sú zaťažené predchádzajúcou liečbou a máme možnosť použiť jednu z najúčinnejších stratégií v okamihu, keď má potenciálne najväčšiu šancu fungovať.
Zároveň však treba zostať realistický. Nie každý pacient odpovie na IO-IO a u časti pacientov môže dôjsť k včasnej progresii. Preto je selekcia pacienta a veľmi pozorné sledovanie v prvých mesiacoch zásadné.
Manažment imunitne podmienených nežiaducich účinkov (irAEs) predstavuje pri podávaní kombinovanej imunoterapie závažnú klinickú výzvu. Ktoré konkrétne toxicity pri tomto režime si podľa vás vyžadujú najväčšiu ostražitosť ošetrujúceho onkológa a ako máte na klinike nastavený algoritmus ich včasného záchytu?
Pri imunoterapii platí veľmi jednoduché pravidlo – závažnosť toxicity často nezávisí od toho, ako dramaticky vyzerá jej začiatok. Nenápadná hnačka, mierna dýchavica alebo nevysvetliteľná únava môžu byť prvým prejavom závažného imunitne podmieneného procesu.
Pri kombinácii anti-PD-1 a anti-CTLA-4 venujeme osobitnú pozornosť kolitíde, hepatitíde, pneumonitíde, endokrinopatiám, kožnej toxicite a nefritíde. Existujú aj zriedkavejšie, ale potenciálne život ohrozujúce komplikácie, ako je myokarditída, myozitída alebo neurologické toxicity, ktoré nesmieme prehliadnuť. Kombinovaná blokáda CTLA-4 a PD-(L)1 je spojená s vyššou frekvenciou niektorých závažných irAE než samotná PD-1 inhibícia.
Najdôležitejší je včasný záchyt. Pred liečbou potrebujeme poznať východiskový stav pacienta, laboratórne parametre a komorbidity. Pred každým podaním cielene pátrame po nových symptómoch a podľa potreby kontrolujeme pečeňové a renálne parametre, tyreoidálne funkcie a ďalšie vyšetrenia.
Rovnako dôležité je vzdelávanie pacienta. Pacient musí vedieť, že s novým symptómom nemá čakať do nasledujúcej kontroly. Pri podozrení na závažnú imunitnú toxicitu je potom rozhodujúce rýchle prerušenie liečby, diagnostika a podľa stupňa toxicity včasné začatie imunosupresívnej liečby v spolupráci s príslušným špecialistom. Pri týchto komplikáciách môže byť rozdiel medzi včasnou a oneskorenou intervenciou zásadný.
Ako vedúci Jednotky translačného výskumu sa dlhodobo venujete aj vplyvu mikrobiómu, čo sme okrajovo spomenuli aj v našom minulom rozhovore. Ak sa však na to pozrieme špecificky cez optiku duálnej imunoterapie – do akej miery dokáže aktuálny stav črevného mikrobiómu pacienta ovplyvniť úspešnosť a celkovú odpoveď na liečbu?
Mikrobióm považujem za jednu z najzaujímavejších oblastí imunoonkológie. Dnes už máme pomerne presvedčivé dôkazy, že zloženie črevného mikrobiómu súvisí s funkciou imunitného systému a môže ovplyvňovať odpoveď na inhibítory kontrolných bodov.
Pri RCC je situácia mimoriadne zaujímavá, pretože už máme aj malé prospektívne randomizované štúdie manipulácie mikrobiómu. Napríklad pri nivolumabe s ipilimumabom boli skúmané živé bakteriálne preparáty a novšie sa hodnotí aj fekálna mikrobiálna transplantácia. Ide však zatiaľ o skoré fázy klinického výskumu, nie o štandardnú liečbu.
Pre klinickú prax je preto dôležité rozlišovať medzi veľmi zaujímavou biológiou a validovaným biomarkerom. Dnes ešte nevieme na základe vyšetrenia stolice povedať, či konkrétny pacient odpovie alebo neodpovie na imunoterapiu, a už vôbec by som neodporúčal nekontrolované užívanie rôznych probiotík s predstavou, že automaticky zvýšia účinnosť imunoterapie.
Myslím si však, že mikrobióm môže byť v budúcnosti súčasťou komplexného biomarkerového profilu pacienta a možno aj terapeutickým cieľom. Práve preto je dôležité študovať túto oblasť prospektívne a mechanisticky, nie iba na úrovni asociácií.
Profil onkologického pacienta sa neustále mení a vďaka moderným terapiám sa mnohé pokročilé karcinómy stávajú chronickým ochorením. Ako táto „chronifikácia“ rakoviny mení dlhodobý manažment a predovšetkým kapacitné nároky na chod vašej kliniky?
Je to jeden z paradoxov úspechu modernej onkológie. Máme lepšie výsledky liečby a pacienti žijú podstatne dlhšie, ale práve preto ich v systéme dlhodobo pribúda.
Kedysi bol pacient s metastatickým nádorom často liečený relatívne krátke obdobie. Dnes môže dostávať niekoľko línií liečby a byť sledovaný päť, desať alebo aj viac rokov. Potrebuje pravidelné zobrazovacie vyšetrenia, laboratórne kontroly, manažment neskorej toxicity, koordináciu s ďalšími špecialistami a často aj podporu pri návrate do pracovného a bežného života.
Kapacitný problém onkológie preto nevyriešime iba zvýšením počtu onkológov. Musíme meniť organizáciu starostlivosti. Potrebujeme lepšie rozdelenie kompetencií, kvalitnú ambulantnú starostlivosť, zapojenie sestier a ďalších zdravotníckych pracovníkov, digitalizáciu, rozumné využívanie telemedicíny a jasné modely následného sledovania a survivorship starostlivosti.
Z pohľadu zdravotného systému je podľa mňa veľmi dôležité uvedomiť si, že prevalencia onkologických ochorení bude s úspechom liečby ďalej rásť. Kapacity preto musíme plánovať podľa toho, koľko pacientov s rakovinou žije, nielen podľa počtu novodiagnostikovaných pacientov.
Ste nielen klinik, ale aj profesor a pedagóg. Dnešná generácia mladých onkológov prichádza do praxe v ére exponenciálneho nárastu dát, nástupu umelej inteligencie a obrovských nárokov na efektivitu. V čom je podľa vás ich adaptácia na klinickú realitu iná v porovnaní s vašimi začiatkami a ako ich pripravujete na túto informačnú a technologickú záťaž?
Keď som začínal, problémom bolo dostať sa k informácii. Dnes je problémom rozpoznať, ktorá z obrovského množstva dostupných informácií je skutočne relevantná a správna.
Mladí lekári majú výhodu v tom, že sú prirodzenejšími používateľmi digitálnych technológií a veľmi rýchlo sa orientujú v nových nástrojoch. Súčasne však vstupujú do odboru, v ktorom je prakticky nemožné pamätať si všetky nové štúdie, molekulárne alterácie a terapeutické možnosti.
Preto si myslím, že úlohou pedagóga už nie je primárne odovzdať čo najväčšie množstvo faktov. Musíme mladých kolegov naučiť pracovať s informáciou – položiť správnu otázku, nájsť kvalitný zdroj, kriticky vyhodnotiť štúdiu a následne tieto poznatky aplikovať na konkrétneho pacienta.
Rovnako vnímam umelú inteligenciu. Bude mimoriadne silným pomocníkom pri práci s dátami, literatúrou, dokumentáciou či rozhodovacími algoritmami, ale nesmie sa stať náhradou klinického myslenia. Lekár budúcnosti podľa mňa nebude súperiť s umelou inteligenciou. Výhodu bude mať lekár, ktorý ju dokáže správne používať a zároveň vie rozpoznať jej limity.
A napokon zostáva niečo, čo technológia nenahradí – schopnosť komunikovať s chorým človekom, prevziať zodpovednosť za rozhodnutie a získať si jeho dôveru.
Vzhľadom na spomínanú chronifikáciu ochorení a obrovský tlak na výkon je syndróm vyhorenia v onkológii enormným rizikom pre celé tímy. Ako z pozície manažéra špičkového pracoviska aktívne nastavujete procesy tak, aby ste u svojich kolegov podporili dlhodobú udržateľnosť vysokého tempa a účinne predchádzali ich vyhoreniu?
Myslím si, že vyhorenie sa nedá vyriešiť jedným seminárom o work-life balance. Ak je systém dlhodobo zle nastavený, jednotlivca nezachráni ani najlepší kurz zvládania stresu.
Úlohou vedenia je preto predovšetkým vytvárať prostredie, v ktorom sú kompetencie jasné, práca je rozumne rozdelená, ľudia majú možnosť požiadať o pomoc a nie je normou, že všetko musí zvládnuť jeden človek. Veľmi dôležitá je tímová kultúra. Kolega musí vedieť, že keď sa dostane do zložitej klinickej situácie, nemusí na rozhodnutie zostať sám.
Snažíme sa tiež podporovať odborný rast, pretože pocit zmysluplnosti práce je významným ochranným faktorom. Ak človek vidí, že sa môže rozvíjať, venovať sa výskumu, vzdelávaniu alebo oblasti, ktorá ho profesionálne napĺňa, má to veľký význam.
Zároveň si musíme priznať, že onkológia zostane psychicky aj časovo veľmi náročným odborom. Nemôžeme odstrániť všetok stres. Môžeme však odstrániť zbytočný stres spôsobený zlou organizáciou, nejasnými procesmi alebo nedostatočnou komunikáciou. A to považujem za jednu z najdôležitejších úloh každého vedúceho pracovníka.
Na záver nášho rozhovoru nám dovoľte jednu osobnú otázku. Máte za sebou množstvo odborných, ale aj osobných úspechov a pred sebou ďalšie výzvy. Keď sa však obzriete za svojou doterajšou cestou, za čo cítite v živote najväčšiu vďačnosť?
Asi najviac za ľudí, ktorých som na svojej ceste stretol. Človek má niekedy tendenciu vnímať svoju kariéru cez tituly, publikácie, projekty alebo funkcie, ale s odstupom času si stále viac uvedomujem, že nič významné nevzniká individuálne.
Som vďačný svojej rodine a blízkym za podporu a pochopenie, pretože medicína a vedecká práca si vyžaduje veľa času a energie. Som vďačný svojim učiteľom a kolegom, od ktorých som sa mohol učiť, aj mladším spolupracovníkom, ktorí človeka nútia neustále premýšľať a posúvať sa ďalej.
A veľkú vďačnosť cítim voči pacientom. Lekár má privilegované postavenie v tom, že mu ľudia v jednej z najťažších situácií svojho života prejavujú obrovskú dôveru. Táto dôvera je zároveň veľkou zodpovednosťou.
Ak by som teda mal pomenovať jednu vec, nebol by to konkrétny profesionálny úspech. Je to skôr možnosť robiť prácu, ktorá má zmysel, spolu s ľuďmi, ktorých si vážim, a stále mať pocit, že je pred nami ešte veľa vecí, ktoré môžeme zlepšiť.
Ďakujeme vám za rozhovor.
Odborná redakcia ONKO News
