Riziko kardiovaskulárních komplikací v závislosti na hladině glykemie: od diabetes mellitus k prediabetu
Michael Jenšovský,1 Jana Malinovská,1 Ludmila Brunerová,2 Veronika Vejtasová,3 Rhea Saldanha,1 Kristýna Kučera,4 Jan Brož1
1Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha 2Diabetologické centrum II. interní kliniky 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha 3Kardiologická klinika 2. LF UK a FN Motol 4Arbeitsgemeinschaft der Belegärzte am Alice-Hospital, Darmstadt, Germany
Diabetes mellitus (DM) je známý rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění (KVO) včetně ischemické choroby srdeční (ICHS) a 2-násobně zvyšuje riziko smrti z kardiovaskulárních příčin. Podle aktuálních znalostí se pravděpodobnost výskytu ICHS zvyšuje s rostoucí hladinou glykemie nalačno v rámci prediabetického rozmezí. V pásmu glykemií 5,6–6,0 mmol/l je riziko ICHS 1,11,v rozmezí 6,1–6,9 mmol/l je toto riziko 1,17. V rozmezí hodnot HbA1c 42–47 mmol/mol je riziko ICHS 1,28. Pravděpodobnost přítomnosti ICHS tedy s narůstající glykemií v rámci prediabetických hodnot stoupá, tato závislost však není lineární.Klíčová slova: diabetes mellitus, glykemie, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes. Diabetes is an established risk factor of cardiovascular disease including the coronary heart disease (CHD) and elevates the risk of cardiovascular death 2-times. Based on current evidence the risk of acquiring the CHD increases accordingly to the level of fasting blood glucose even in the prediabetic range. In the range of 5.6–6.0 mmol/l the risk is 1.11, in the range of 6.1–6.9 mmol/l the risk is 1.17. In the range of HbA1c of 42–47 mmol/l the risk of the CHD is 1.28. The probability of the CHD occurrence therefore does indeed increase in conjunction with the fasting blood glucose levels but the dependence is not linear.Key words: blood glucose concentration, cardiovascular disease, diabetes mellitus, prediabetes. ÚvodSouvislost mezi diabetem a kardiovaskulárním onemocněním (KVO) byla zkoumána po téměř celé 20. století.1,2 Průlomovou prací v tomto ohledu byla studie z roku 1979 vycházející z dat Framingham Heart Study (FHS), jež zařadila diabetes mezi rizikové faktory KVO.3 Podle některých odhadů bude v roce 2035 celosvětově diabetes mellitus (DM) trpět 592 milionů lidí,4 což představuje významný nárůst oproti stavu přibližně 422 milionů nemocných v roce 2014 a ještě podstatnější změnu oproti době výsledků FHS s celkovým počtem nemocných dosahujícím 108 milionů v roce 1980. Nárůst je patrný nejen v absolutních číslech, ale i v prevalenci (4,7 % v roce 1980 vs. 8,5 % v roce 2014).5 Detailnější pohled na kvantifikaci kardiovaskulárních mortalitních rizik ve vztahu k DM přinesla např. průřezová studie na finské populaci z roku 1998, která srovnávala podskupinu pacientů s DM 2. typu (DM2T) bez předchozího infarktu myokardu (IM) a podskupinu bez DM s předchozím IM. U obou zjistila podobně zvýšené riziko IM.6 Potvrzena tak byla teorie, že DM představuje s ohledem na IM obdobné kardiovaskulární riziko jako již preexistující ICHS.7 Oblastí zájmu se stala i analýza kardiovaskulární mortality s rozdělením na podskupiny podle jedné konkrétní diagnózy DM, IM nebo cévní mozková příhoda (CMP) i dle všech jejich kombinací. Ve skupinách pacientů s kombinacemi těchto diagnóz roste mortalita násobně. Skupina pouze s DM měla riziko mortality z jakékoliv příčiny přibližně 2-krát vyšší, při kombinaci dvou z výše uvedených diagnóz 4-krát vyšší a při kombinaci všech zkoumaných diagnóz vzrostlo riziko 8-krát.8,9 Na druhé straně oproti jasně zvýšenému riziku KVO u DM byl zaznamenán i trend snižování jejich incidence, spojený zřejmě s pokrokem diagnostických a preventivně-terapeutických možností. Prezentovala ho studie z roku 2014 zabývající se vývojem komplikací DM v letech 1990–2010 u americké populace, jež prokázala redukci v incidenci AIM a CMP.10 Klesající tendenci vykazuje u DM jak celková mortalita, tak i mortalita z kardiovaskulárních příčin. Mezi roky 1998–2014 klesla na vzorku švédské populace celková mortalita u pacientů s diabetem 1. typu o 29%, u diabetu 2. typu o 21 %, kardiovaskulární mortalita klesla u diabetu 1. typu o 42 % a u diabetu 2. typu o 46 %. Přesto zůstává celková mortalita vyšší než u kontrolní skupiny zdravých a u diabetu 2. typu klesá pomaleji než u této kontrolní skupiny.11 Obdobný pokles byl prokázán i u české populace. U pacientů s DM užívajících perorální antidiabetika se celková mortalita snižovala rychleji než v běžné populaci ve všech zkoumaných věkových skupinách.12 Další logickou otázkou, na kterou se nyní hledá odpověď, je, zdali kardiovaskulární riziko zvyšuje i prediabetes. PrediabetesPrediabetes v sobě tradičně zahrnuje 2 jednotky: porušenou glukózovou toleranci (PGT) a hraniční glykemii na lačno (HGL). Porušená glukózová tolerance je definována dosažením hodnoty v rozmezí 7,8–11 mmol/l ve 120. min orálního glukózového testu. HGL je definována různými způsoby: podle americké diabetologické asociace (American Diabetes Association – ADA) jde o glykemii na lačno v pásmu 5,6–6,9 mmol/l, dle Světové zdravotnické organizace (World Health Organization – WHO) se jedná o pásmo 6,1–6,9 mmol/l. Česká diabetologická společnost (ČDS) definuje HGL shodně s ADA.13 Další, novější, definice prediabetu podle ADA je vytvořena na základě hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c), a to v rozmezí 39–47 mmol/mol, tuto definici jako pomocnou využívá i ČDS.14 Méně přísná kritéria v rozpětí 42–47 mmol/mol byla navržena a prezentována v tzv. guidance od National Instutute for Health and Care Excellence (NICE).15 Testování na základě hodnot HbA1c zachytí podstatně menší a tedy z hlediska glukózové dysregulace i odlišnou skupinu prediabetiků než v případě, že je využita lačná glykemie a oGTT.16 To se odráží i ve výsledcích intervenčních studií, jak uvidíme dále.Prediabetes je, jak název napovídá, předstupněm diabetu a u přibližně 70 % pacientů s prediabetem se posléze diabetes opravdu rozvine.17 Rychlost této změny je různá a souvisí s individuálními charakteristikami pacientů (především rychlostmi nárůstu hmotnosti a poklesu sekrece inzulinu), nejdelší časová vzdálenost mezi prvním záchytem prediabetu a průkazem diabetu byla v jedné ze studií 13 let.18 Prediabetes je spojen s rozvojem nejen makrovaskulárních, ale i specifických mikrovaskulárních komplikací diabetu.14Podle prospektivních odhadů vytvořených Mezinárodní diabetologickou federací (International Diabetes Federation – IDF) stoupne globální prevalence prediabetu v populaci 20–79 let ze 7,3 % (352 milionů) postižených v roce 2017 na 8,3 % (587 milionů) v roce 2045. Prevalence prediabetu se liší etnicky i kontinentálně a subkontinentálně, nejvyšší je v severní Americe (15,4 % v roce 2017).19 V České republice je podle výsledků studie Evropský průzkum zdravotního stavu populace (European Health Examination Survey – EHES) z roku 2014 v populaci ve věku mezi 25 a 64 let 26,6 % pacientů s prediabetem mezi muži a 25,2 % mezi ženami.20,21 Ve věkové skupině 55–64 to bylo 45 % u mužů a 37 % u žen.22 Zvýšení kardiovaskulárního rizikaZvýšené kardiovaskulární riziko je výsledkem především dvou patofyziologických změn týkajících se krevního řečiště a to endoteliální dysfunkce a poruchy fybrinolýzy. Detailní popis mechanismů, které vedou k těmto změnám, překračuje intence tohoto článku, proto v rámečku (příloha 1) uvádíme jen jejich základní shrnutí.23 Principiální vztahy těchto procesů jsou schematicky znázorněny na Obr. 1.Příloha 1.: Rámcový pohled na patofyziologické procesy zvyšující kardiovaskulární riziko u pacientů s prediabetem23

Obr. 1.: Schematické znázornění mechanismů zodpovědných za zvýšené kardiovaskulární riziko u pacientů s prediabetem. Adaptováno dle (23)

Graf 1.: Schematické znázornění závislosti HR KVO na hodnotách glykemie na lačno. Adaptováno podle (25)

- Qazi MU, Malik S. Diabetes and Cardiovascular Disease: Insights from the Framingham Heart Study. Glob Heart 2013; 8: 43–48.
- Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, et al. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus. Circulation 2016; 133: 2459–2502.
- Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular risk factors: the Framingham study. Circulation 1979; 59: 8–13.
- Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Changes in Diabetes-Related Complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523.
- Roglic G. Global report on diabetes. Geneva, Switzerland: World Health Organization 2016.
- Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T, et al. Mortality from Coronary Heart Disease in Subjects with Type 2 Diabetes and in Nondiabetic Subjects with and without Prior Myocardial Infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229–234.
- Whiteley L, Padmanabhan S, Hole D, et al. Should Diabetes Be Considered a Coronary Heart Disease Risk Equivalent? Results from 25 years of follow-up in the Renfrew and Paisley Survey. Diabetes Care 2005; 28: 1588–1593.
- Di Angelantonio E, Kaptoge S, Worrmser D, et al. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA 2015; 314: 52–60.
- Škrha J. Kardiovaskulární mortalita u diabetu. Vnitř Lék 2017; 63: 447–449.
- Gregg EW, Li Y, Wang J, et al. Changes in Diabetes-Related Complications in the United States, 1990–2010. N Engl J Med 2014; 370: 1514–1523.
- Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, et al. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 376: 1407–1418.
- Brož J, Honěk P, Dušek L, et al. The mortality of patients with diabetes mellitus using oral antidiabetic drugs in the Czech Republic decreased over the decade of 2003–2013 and came closer to the population average. Vnitř Lék 2015; 61(Suppl. 3): 14–20.
- Perušičová J, Pelikánová T, Škrha J, et al. Doporučený postup péče o nemocné s prediabetem. DMEV 2012; 15: 20–22.
- Rett K, Gottwald-Hostalek U. Understanding prediabetes: definition, prevalence, burden and treatment options for an emerging disease. Curr Med Res Opin 2019; 35: 1529–1534.
- Chatterton H, Younger T, Fischer A, et al. Risk identification and interventions to prevent type 2 diabetes in adults at high risk: summary of NICE guidance. BMJ 2012; 345: e4624–e4624.
- Buysschaert M, Medina JL, Buysschaert B, et al. Definitions (and Current Controversies) of Diabetes and Prediabetes. Current Diabetes Reviews 2015; 12: 8–13.
- Tabak AG, Herder C, Rathmann W, et al. Prediabetes: a high-risk state for diabetes development. Lancet. 2012; 379: 2279–2290.
- Tabak AG, Jokela M, Akbaraly TN, et al. Trajectories of glycaemia, insulin sensitivity, and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the Whitehall II study. Lancet 2009; 373: 2215–2221.
- International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 2017 (Online) 8th ed. International Diabetes Federation: Brussels, Belgium 2017.
- Žejglicová K, Kratěnová J, Lustigová M, et al. Vybrané ukazatele zdravotního stavu české populace – výsledky studie EHES. Prakt Lek 2017; 97: 123–130.
- Čapková N, Lustigová M, Kratěnová J, et al. Vybrané ukazatele zdravotního stavu české populace – Studie EHES 2014. Hygiena 2017; 62: 35–37.
- Lustigová M, Čapková N. Prevalence rizikových faktorů srdečně-cévních onemocnění v Česku z pohledu demografických charakteristik – vybrané výsledky studie EHES. Demografie 2017; 59: 162–169.
- Wasserman DH, Wang TJ, Brown NJ. The Vasculature in Prediabetes. Circulation Research 2018; 122: 1135–1150.
- Stengård JH, Tuomilehto J, Pekkanen J, et al. Diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and mortality among elderly men: The Finnish cohorts of the seven countries study. Diabetologia 1992; 35: 760–765.
- Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet 2010; 375: 2215–2222.
- Ryden L, Standl E, Bartnik M, et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2006; 28: 88–136.
- Lee AK, Warren B, Lee CJ, et al. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2017; 41: 104–111.
- Huang Y, Cai X, Mai W, et al. Association between prediabetes and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: systematic review and meta-analysis. BMJ 2016; 355: i5953.
- Açar B, Ozeke O, Karakurt M, et al. Association of Prediabetes With Higher Coronary Atherosclerotic Burden Among Patients With First Diagnosed Acute Coronary Syndrome. Angiology 2018; 70: 174–180.
- Vistisen D, Kivimäki M, Perreault L, et al. Reversion from prediabetes to normoglycaemia and risk of cardiovascular disease and mortality: the Whitehall II cohort study. Diabetologia 2019; 62: 1385–1390.
- Gong Q, Zhang P, Wang J, et al. Morbidity and mortality after lifestyle intervention for people with impaired glucose tolerance: 30-year results of the Da Qing Diabetes Prevention Outcome Study. Lancet Diabetes & Endocrinology 2019; 7: 452–461.
- Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal 2020; 41: 566–570.
- Armato JP, Defronzo RA, Abdul-Ghani M, et al. Successful treatment of prediabetes in clinical practice using physiological assessment (STOP DIABETES). The Lancet Diabetes and Endocrinology 2018; 6: 781–789.
- Prevention or Delay of Type 2 Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes – 2019. Diabetes Care 2019; 42(Suppl. 1): S29–S33.
- Shaw JE Prediabetes: lifestyle, pharmacotherapy or regulation? Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism 2019; 10: 128–133.