Predikcia imunitnej toxicity pred začatím imunoterapie: možnosti a limity klinickej praxe

MUDr. Alexander Savka
Onkologická klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica

Úvod

Inhibítory imunitných kontrolných bodov zásadne zmenili liečbu mnohých solídnych nádorov a u časti pacientov umožňujú dosiahnuť dlhodobú kontrolu ochorenia. Aktivácia protinádorovej imunity však môže viesť k vzniku imunitne podmienených nežiaducich účinkov (irAE – immune-related adverse events). Ich spektrum je mimoriadne široké, a to od relatívne častých dermatologických, gastrointestinálnych a endokrinných prejavov až po zriedkavé, ale potenciálne fatálne komplikácie, akými sú myokarditída, závažné neurologické nežiaduce účinky alebo závažná pneumonitída. Riziko aj charakter toxicity pritom závisia od použitého inhibítora, liečebnej kombinácie, nádorového ochorenia a pravdepodobne aj od individuálnej imunologickej predispozície pacienta.^4,6,14

Jedným z podstatných cieľov modernej imunoonkológie je snaha o identifikáciu pacienta so zvýšeným rizikom irAE ešte pred podaním prvej dávky imunoterapie. Napriek veľkému množstvu publikovaných kandidátnych biomarkerov dnes neexistuje laboratórny, genetický ani imunologický test s dostatočnou prospektívnou validáciou, ktorý by bolo možné rutinne použiť na rozhodnutie, či pacient môže alebo nemôže dostať imunoterapiu. Predikciu toxicity je preto potrebné chápať ako viacúrovňové hodnotenie pozostávajúce z klinickej anamnézy, druhu plánovanej imunoterapie, orgánových rizikových faktorov a potenciálne aj biologických markerov, ktorých význam sa zatiaľ prevažne nachádza vo výskumnej fáze.^6,15

Kľúčové slová: imunoterapia, inhibítory imunitných kontrolných bodov, imunitne podmienené nežiaduce účinky, irAE, biomarkery, predikcia toxicity, onkológia

Nie každá imunoterapia predstavuje rovnaké riziko

Jedným z najsilnejších prediktorov toxicity je samotný liečebný režim. Blokáda cytotoxického T-lymfocytového antigénu 4 (CTLA-4) je spojená s odlišným a spravidla vyšším výskytom niektorých nežiaducich účinkov než monoterapia inhibítormi programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) alebo jej ligandu PD-L1. Najvyššie riziko systémovej imunitnej toxicity sa pozoruje pri kombinovanej blokáde CTLA-4 a PD-1. Z klinického hľadiska teda nemožno hovoriť o univerzálnom riziku imunoterapie – predliečebné hodnotenie musí vždy vychádzať z konkrétneho režimu, jeho dávkovania a charakteristík pacienta.^4,6

Táto skutočnosť má bezprostredný význam pri interpretácii biomarkerových štúdií. Marker identifikovaný u pacientov liečených kombináciou ipilimumabu a nivolumabu nemusí mať rovnakú prediktívnu hodnotu pri monoterapii pembrolizumabom alebo pri kombinácii inhibítora PD-1 s chemoterapiou. Heterogenita liečebných režimov, nádorových diagnóz, definícií irAE a časových intervalov sledovania patrí medzi hlavné príčiny, prečo sa sľubné retrospektívne výsledky zatiaľ nepodarilo transformovať do univerzálneho prediktívneho modelu.^8,15

Klinická anamnéza ako základ hodnotenia rizika

Základným pilierom zostáva dôsledná anamnéza so zameraním na preexistujúce autoimunitné ochorenia, predchádzajúce orgánové dysfunkcie, užívanie imunosupresív a predchádzajúcu protinádorovú liečbu. Pacienti s autoimunitnými ochoreniami boli z registračných štúdií inhibítorov kontrolných bodov často vylučovaní, reálna klinická prax však ukázala, že autoimunitné ochorenie často nepredstavuje absolútnu kontraindikáciu imunoterapie. Riziko exacerbácie základného ochorenia alebo vzniku nového irAE je však zvýšené a vyžaduje individuálne posúdenie pomeru prínosu a rizika.¹

Rozsiahlejšie súčasné súbory potvrdzujú, že imunoterapia môže byť u vybraných pacientov s preexistujúcou autoimunitou realizovateľná, avšak za cenu vyššieho rizika imunitných komplikácií. Rozhodujúce nie je iba označenie diagnózy „autoimunitné ochorenie“, ale najmä jej typ, aktivita, postihnutý orgán, potreba systémovej imunosupresie a potenciálne následky exacerbácie. Klinicky stabilná psoriáza preto predstavuje zásadne odlišnú situáciu než aktívna myasténia gravis, závažná intersticiálna pneumonitída alebo systémové autoimunitné ochorenie s orgánovým poškodením.^1,11

Podobne je potrebné venovať pozornosť už existujúcemu orgánovému poškodeniu. Preexistujúce intersticiálne pľúcne ochorenie alebo fibróza pľúc boli opakovane spojené so zvýšeným rizikom pneumonitídy pri liečbe inhibítormi kontrolných bodov. V populácii pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených nivolumabom a ipilimumabom bola medzi faktormi asociovanými so závažnou pneumonitídou identifikovaná okrem fibrózy aj znížená difúzna kapacita pľúc a zvýšené sérové koncentrácie surfaktantového proteínu D.¹⁶

Rutinný krvný obraz: jednoduchý biomarker s nejednoznačnou interpretáciou

Mimoriadnu pozornosť v publikovaných prácach získali parametre dostupné z rutinného krvného obrazu – absolútny počet leukocytov, neutrofilov, lymfocytov a eozinofilov, ako aj odvodené ukazovatele, najmä pomer neutrofilov k lymfocytom (neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR) a pomer trombocytov k lymfocytom (platelet-to-lymphocyte ratio, PLR). Ich atraktivita spočíva v nízkej cene, dostupnosti a možnosti opakovaného hodnotenia počas liečby. Systematický prehľad a metaanalýza 18 štúdií identifikovali asociácie medzi výskytom irAE a absolútnym počtom eozinofilov, NLR a PLR, avšak autori zároveň zdôraznili malý počet štúdií pre jednotlivé parametre a potrebu ďalšej validácie.²⁰

Samostatná metaanalýza zahŕňajúca sedem štúdií a 1 068 pacientov ukázala asociáciu nízkeho NLR s vyšším rizikom irAE (OR 3,02; 95 % CI 1,51 – 6,05) a podobnú, hoci slabšiu asociáciu pre nízky PLR (OR 1,83; 95 % CI 1,21 – 2,76). Výsledky sú biologicky zaujímavé, pretože relatívne vyššie zastúpenie lymfocytovej zložky môže odrážať imunologicky aktívnejší fenotyp hostiteľa, ktorý môže byť predisponovaný nielen k protinádorovej odpovedi, ale aj k autoimunitnej toxicite. NLR ani PLR však zatiaľ nemožno považovať za samostatný klinický test určujúci vhodnosť imunoterapie.¹²

Autoprotilátky ako stopa preexistujúcej autoimunity

Jednou z biologicky najpresvedčivejších hypotéz je existencia subklinickej autoreaktivity ešte pred začatím imunoterapie. V retrospektívnej analýze 137 pacientov s pokročilým alebo rekurentným nemalobunkovým karcinómom pľúc liečených nivolumabom alebo pembrolizumabom v monoterapii bola prítomnosť aspoň jednej z preexistujúcich autoprotilátok hodnotených pred začatím liečby – reumatoidného faktora, antinukleárnych protilátok alebo protilátok proti tyreoglobulínu či tyreoperoxidáze – nezávisle asociovaná s vyššou pravdepodobnosťou vzniku irAE. Reumatoidný faktor bol častejší u pacientov, u ktorých sa vyvinuli irAE, zatiaľ čo preexistujúce antityreoidálne protilátky boli osobitne spojené s následným vznikom tyreoidálnej dysfunkcie. Tieto pozorovania podporujú hypotézu, že inhibícia PD-1 môže u časti pacientov narušiť mechanizmy periférnej imunitnej tolerancie a klinicky manifestovať už existujúcu subklinickú autoreaktivitu.¹⁹

Výsledky jednotlivých štúdií však nie sú konzistentné a samotná pozitivita antinukleárnych alebo iných bežne vyšetrovaných autoprotilátok nemá dostatočnú špecificitu na rutinný skríning prípadnej toxicity. Zaujímavý je skôr posun smerom k orgánovo špecifickým autoprotilátkam. Experimentálne analýzy identifikovali napríklad anti-GNAL a anti-ITM2B protilátky v súvislosti s hypofyzitídou a anti-CD74 protilátky v súvislosti s pneumonitídou. V prospektívne zbieranej kohorte pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc boli navyše odlišné východiskové profily autoreaktívnych protilátok asociované s následným rozvojom konkrétnych orgánových irAE.^3,17

Z praktického hľadiska v súčasnosti nie je podložené vykonávať pred imunoterapiou rutinne rozsiahly panel autoprotilátok u každého asymptomatického pacienta. Cielené imunologické vyšetrenie je naopak racionálne pri anamnestickom alebo klinickom podozrení na autoimunitné ochorenie a môže pomôcť definovať východiskový stav pacienta.^6,14

Cytokínový profil: CYTOX skóre a ďalšie modely

Cytokíny predstavujú ďalšiu logickú skupinu možných kandidátov na biomarkery, keďže irAE sú výsledkom deregulovanej imunitnej aktivácie. Lim a spolupracovníci analyzovali cirkulujúce cytokíny u pacientov s melanómom liečených inhibítormi PD-1 samotnými alebo v kombinácii s inhibíciou CTLA-4. Na základe panelu 11 cytokínov vytvorili tzv. CYTOX skóre, pričom vyššie východiskové hodnoty boli asociované so závažnou imunitnou toxicitou. Výsledok poskytol významný dôkaz princípu, že biologická predispozícia k irAE môže byť zachytená ešte pred klinickým prejavom toxicity.¹⁰

Limitáciou cytokínových modelov je však ich analytická a biologická variabilita, relatívne malé kohorty a nedostatok prospektívnej validácie naprieč diagnózami a režimami. Cytokínový profil preto v súčasnosti nemožno odporučiť ako rutinné predliečebné vyšetrenie. Jeho význam môže v budúcnosti spočívať skôr v multi-markerových modeloch kombinujúcich klinické charakteristiky s viacerými imunologickými parametrami než v použití jednej izolovanej koncentrácie cytokínu.^10,15

B-lymfocyty a dynamická imunologická predikcia

Zaujímavé výsledky prinieslo sledovanie B-lymfocytových populácií. Das a kolektív u pacientov liečených kombinovanou blokádou CTLA-4 a PD-1 preukázali skoré zmeny B-bunkového kompartmentu, a to pokles celkového počtu B-lymfocytov sprevádzaný zvýšením podielu CD21^low B-buniek a plazmablastov, ktoré boli asociované s následným rozvojom irAE. Ide o biologicky zaujímavý koncept, pretože ukazuje, že autoimunitnej toxicite môže predchádzať merateľná reorganizácia humorálnej imunity ešte pred vznikom klinických symptómov.⁵

V tomto kontexte je dôležité podotknúť, že ide o doplnkový koncept včasnej predikcie počas už začatej liečby imunoterapiou.

Genetická predispozícia a HLA

Analógia medzi irAE a klasickými autoimunitnými ochoreniami prirodzene viedla k skúmaniu systému ľudských leukocytových antigénov (HLA). Niektoré HLA alely boli asociované s orgánovo špecifickými irAE. V kohorte pacientov s melanómom sa napríklad HLA-DR4 častejšie vyskytoval pri diabete 1. typu indukovanom imunoterapiou a pri hepatitíde, HLA-DR8 zasa pri hypotyreóze a HLA-DR15 pri hypofyzitíde. Ďalšie práce identifikovali asociácie špecifických HLA variantov s kolitídou, pruritom alebo tyreoidálnou toxicitou.^2,7

Integrácia multi-omických dát v predikcii irAE

Jedným z najkomplexnejších prístupov je integrácia farmakovigilančných a multi-omických dát. Jing a spolupracovníci analyzovali údaje o toxicite pri liečbe inhibítormi PD-1/PD-L1 naprieč viacerými nádorovými diagnózami a prepájali ich s genomickými, transkriptomickými a proteomickými charakteristikami. Medzi najsilnejšie kandidátne biomarkery patrili LCP1 a ADPGK, pričom ich kombinácia vytvorila model silne asociovaný s rizikom irAE v analyzovaných dátach. Prediktívny potenciál LCP1 a ADPGK bol následne overený aj v malej nezávislej kohorte s použitím predliečebného nádorového tkaniva. Štúdia tým poskytla dôkaz princípu pre využitie integrovaného multi-omického prístupu, zároveň však jej heterogénny dizajn a malá validačná kohorta neumožňujú považovať model za klinicky validovaný prediktívny test vhodný na rutinné použitie.⁹

Mikrobióm ako atraktívny, ale zatiaľ neštandardizovaný biomarker

Črevný mikrobióm predstavuje ďalší potenciálny determinant účinnosti, ale aj toxicity inhibítorov kontrolných bodov. Viaceré práce naznačili asociáciu medzi východiskovým zložením črevného mikrobiómu a následným rozvojom imunitne podmienenej kolitídy. Novšie longitudinálne analýzy zároveň ukazujú, že pri vzniku kolitídy dochádza k dynamickým zmenám mikrobiálneho systému, čo podporuje biologickú úlohu interakcie medzi črevnou bariérou, mikrobiotou a systémovou imunitnou odpoveďou.^13,18

Pre klinickú aplikáciu však zostávajú zásadnými problémami geografická variabilita mikrobiómu, vplyv stravy, antibiotík a ďalších liekov, rozdiely v metódach sekvenovania a absencia univerzálne definovaného rizikového mikrobiómu.¹⁸

Čo vyšetriť pred prvou dávkou?

Pred imunoterapiou má byť zaznamenaná osobná a rodinná anamnéza autoimunitných ochorení, predchádzajúce imunitne podmienené komplikácie, pulmonálne, kardiálne, neurologické, gastrointestinálne a endokrinné ochorenia a súčasná imunosupresívna liečba. Laboratórny baseline má umožniť nielen posúdenie vhodnosti liečby, ale predovšetkým neskoršie odlíšenie novovzniknutej toxicity od preexistujúcej abnormality. Rozsah vyšetrení má byť individualizovaný podľa anamnézy a plánovaného režimu.^4,6,14

U každého pacienta sa má pred prvou dávkou uskutočniť odber podrobnej anamnézy so špecifickým zameraním na preexistujúce autoimunitné a endokrinné ochorenia, chronické pľúcne, kardiovaskulárne, neurologické, gastrointestinálne, renálne a dermatologické ochorenia, predchádzajúce transplantácie, predchádzajúcu protinádorovú liečbu a rádioterapiu a aktuálne užívanie kortikosteroidov alebo iných imunosupresív. Dôležité je zaznamenať aj východiskové symptómy, ktoré sa môžu neskôr prekrývať s prejavmi irAE – najmä frekvenciu a charakter stolice, kašeľ a dyspnoe, kožné prejavy, artralgie, svalovú slabosť, neuropatické symptómy, bolesti hlavy, poruchy zraku, únavu, polyúriu alebo polydipsiu. Súčasťou vstupného vyšetrenia má byť výkonnostný stav, telesná hmotnosť, krvný tlak, pulz a saturácia periférnej krvi kyslíkom.^4,6

Základné laboratórne vyšetrenie by malo zahŕňať kompletný diferenciálny krvný obraz, mineralogram, hodnoty kreatinínu a odhadovanú glomerulárnu filtráciu, hepatálny profil vrátane AST, ALT, alkalickej fosfatázy a bilirubínu, glykémiu, TSH a voľný T4. Vhodné je poznať aj východiskovú hodnotu kreatínkinázy.^4,6,14 Vyšetrenie moču môže pomôcť dokumentovať preexistujúcu proteinúriu, hematúriu alebo iné známky renálneho ochorenia. Ranný kortizol, prípadne ACTH má osobitný význam a možno ho zvážiť aj pri režimoch obsahujúcich inhibítor CTLA-4, pri ktorých je riziko hypofyzitídy vyššie.^4,6

Osobitnú skupinu predstavuje kardiovaskulárne hodnotenie. Pred začatím liečby je potrebné identifikovať preexistujúce kardiovaskulárne ochorenie, predchádzajúcu kardiotoxickú protinádorovú liečbu a ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory. Východiskové EKG umožňuje neskoršie porovnanie pri vzniku porúch vedenia alebo arytmií. Na zváženie je stanovenie kardiálneho troponínu a natriuretického peptidu pred začatím liečby, a to predovšetkým u rizikových pacientov.^4,6 Transtorakálna echokardiografia nie je nevyhnutná u každého asymptomatického pacienta, mala by však byť zvážená pri známom kardiovaskulárnom ochorení, abnormálnych vstupných nálezoch alebo po predchádzajúcej kardiotoxickej liečbe.

Obozretnejší prístup je obzvlášť dôležitý pri preexistujúcom orgánovom poškodení. U pacienta s intersticiálnymi alebo fibrotickými zmenami pľúc treba starostlivo vyhodnotiť východiskové zobrazovacie vyšetrenie a pri významnom náleze alebo respiračných symptómoch zvážiť pneumologické vyšetrenie vrátane funkčného vyšetrenia pľúc a difúznej kapacity.^6,16 Neurologické ochorenia vyžadujú presnú dokumentáciu východiskového neurologického stavu a podľa situácie neurologické vyšetrenie ešte pred začatím liečby. Podobný princíp platí pre závažné hepatálne, renálne, gastrointestinálne a endokrinné komorbidity.

V neposlednom rade netreba zabúdať ani na dôležitý skríning chronických infekcií, najmä hepatitídy B a C a infekcie HIV. Vyšetrenie latentnej tuberkulózy má byť indikované podľa individuálneho rizika a klinickej situácie.^4,6

Záver

Predikcia imunitne podmienených nežiaducich účinkov ešte pred začatím liečby inhibítormi imunitných kontrolných bodov zostáva významnou, ale zatiaľ nevyriešenou výzvou modernej onkológie. Napriek množstvu identifikovaných kandidátov na biomarkery, od parametrov periférneho krvného obrazu, autoprotilátok a cytokínových profilov cez HLA varianty až po multi-omické charakteristiky a črevný mikrobióm, v súčasnosti neexistuje samostatný laboratórny, genetický alebo imunologický marker s dostatočnou prospektívnou a externou validáciou, ktorý by umožňoval spoľahlivo predpovedať vznik irAE alebo rozhodovať o vhodnosti imunoterapie.

V každodennej klinickej praxi preto zostáva najdôležitejším nástrojom dôsledné predliečebné zhodnotenie pacienta. Riziko je potrebné posudzovať v kontexte konkrétneho imunoterapeutického režimu, preexistujúcich autoimunitných ochorení, orgánových dysfunkcií, predchádzajúcej protinádorovej liečby a potreby systémovej imunosupresie. Cieľom takéhoto hodnotenia nie je identifikovať pacienta s nulovým rizikom toxicity, ale rozpoznať situácie, v ktorých je pravdepodobnosť alebo potenciálna závažnosť irAE vyššia a tomu prispôsobiť rozsah východiskových vyšetrení, intenzitu monitorovania a multidisciplinárnu starostlivosť.

Budúcnosť predikcie irAE pravdepodobne nebude založená na jednom izolovanom biomarkeri. Perspektívnejším smerom sú multi-markerové modely integrujúce klinické charakteristiky pacienta s hematologickými, imunologickými, genetickými, transkriptomickými a mikrobiálnymi údajmi, prípadne aj s ich dynamickými zmenami počas prvých týždňov liečby.

Literatúra

1. Abdel-Wahab N, Shah M, Lopez-Olivo MA, et al. Use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of patients with cancer and preexisting autoimmune disease: A systematic review. Ann Intern Med. 2018;168(2):121-130.
2. Akturk HK, Couts KL, Baschal EE, et al. Analysis of human leukocyte antigen DR alleles, immune-related adverse events, and survival associated with immune checkpoint inhibitor use among patients with advanced malignant melanoma. JAMA Netw Open. 2022;5(12):e2246400.
3. Altan M, Li QZ, Wang Q, et al. Distinct patterns of auto-reactive antibodies associated with organ-specific immune-related adverse events. Front Immunol. 2023;14:1322818.
4. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435.
5. Das R, Bar N, Ferreira M, et al. Early B cell changes predict autoimmunity following combination immune checkpoint blockade. J Clin Invest. 2018;128(2):715-720.
6. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238.
7. Hasan Ali O, Berner F, Bomze D, et al. Human leukocyte antigen variation is associated with adverse events of checkpoint inhibitors. Eur J Cancer. 2019;107:8-14.
8. Jayathilaka B, Mian F, Franchini F, et al. Cancer and treatment specific incidence rates of immune-related adverse events induced by immune checkpoint inhibitors: A systematic review. Br J Cancer. 2025;132(1):51-57.
9. Jing Y, Liu J, Ye Y, et al. Multi-omics prediction of immune-related adverse events during checkpoint immunotherapy. Nat Commun. 2020;11(1):4946.
10. Lim SY, Lee JH, Gide TN, et al. Circulating cytokines predict immune-related toxicity in melanoma patients receiving anti-PD-1-based immunotherapy. Clin Cancer Res. 2019;25(5):1557-1563.
11. Lopez-Olivo MA, Kachira JJ, Abdel-Wahab N, et al. A systematic review and meta-analysis of observational studies and uncontrolled trials reporting on the use of checkpoint blockers in patients with cancer and pre-existing autoimmune disease. Eur J Cancer. 2024;207:114148.
12. Lu HR, Zhu PF, Deng YY, et al. Predictive value of NLR and PLR for immune-related adverse events: A systematic review and meta-analysis. Clin Transl Oncol. 2024;26(5):1106-1116.
13. Shang J, Del Valle DM, Britton GJ, et al. Baseline colitogenicity and acute perturbations of gut microbiota in immunotherapy-related colitis. J Exp Med. 2025;222(1):e20232079.
14. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2021;39(36):4073-4126.
15. Suazo-Zepeda E, Bokern M, Vinke PC, et al. Risk factors for adverse events induced by immune checkpoint inhibitors in patients with non-small-cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(11):3069-3080.
16. Sumi T, Sekikawa M, Koshino Y, et al. Risk factors for severe immune-related pneumonitis after nivolumab plus ipilimumab therapy for non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2024;15(20):1572-1581.
17. Tahir SA, Gao J, Miura Y, et al. Autoimmune antibodies correlate with immune checkpoint therapy-induced toxicities. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(44):22246-22251.
18. Tan B, Liu YX, Tang H, et al. Gut microbiota shed new light on the management of immune-related adverse events. Thorac Cancer. 2022;13(19):2681-2691.
19. Toi Y, Sugawara S, Sugisaka J, et al. Profiling preexisting antibodies in patients treated with anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol. 2019;5(3):376-383.
20. Zhou J, Du Z, Fu J, Yi X. Blood cell counts can predict adverse events of immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2023;14:1117447.