Nová éra liečby anémie pri myelodysplastickej neoplázii

doc. MUDr. Juraj Sokol, PhD., MBA; MUDr. Juraj Chudej, PhD., MBA; MUDr. Richard Jusko; MUDr. Ivan Kecskés, MBA; MUDr. Ľudmila Lineková; MUDr. Lenka Lisá, PhD.; MUDr. Ivana Plameňová, PhD., MBA

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine,
Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica Martin

Abstrakt

Myelodysplastické neoplázie (MDS) predstavujú heterogénnu skupinu klonálnych ochorení hemopoetickej kmeňovej bunky charakterizovaných neefektívnou hemopoézou, periférnymi cytopéniami a variabilným rizikom transformácie do akútnej myeloblastovej leukémie. Anémia patrí medzi ich najčastejšie a klinicky najvýznamnejšie prejavy a u časti pacientov vedie k dlhodobej transfúznej závislosti. Luspatercept predstavuje nový terapeutický prístup zameraný na podporu terminálnej maturácie erytroidných buniek prostredníctvom modulácie signalizácie ligandov superrodiny TGF-β.

Cieľom práce je zhodnotiť súčasné postavenie luspaterceptu v liečbe transfúzne dependentnej anémie pri MDS na základe aktuálnych klinických dát.

Predložený text vychádza z analýzy dostupných publikovaných údajov o mechanizme účinku, indikácii a klinickej účinnosti luspaterceptu s osobitným zameraním na výsledky randomizovaných klinických štúdií fázy III MEDALIST a COMMANDS.

V štúdii MEDALIST dosiahlo transfúznu nezávislosť trvajúcu ≥ 8 týždňov 37,9 % pacientov liečených luspaterceptom oproti 13,2 % pri placebe. V štúdii COMMANDS dosiahlo kombinovaný cieľ transfúznej nezávislosti ≥ 12 týždňov a zvýšenia hemoglobínu o ≥ 15 g/l až 60 % pacientov pri luspatercepte oproti 35 % pri epoetíne alfa.

Výsledky klinických štúdií poukazujú na schopnosť luspaterceptu dosiahnuť nielen redukciu transfúznej potreby, ale u časti pacientov aj prolongovanú transfúznu nezávislosť.

Luspatercept predstavuje významné rozšírenie terapeutických možností anémie pri MDS nižšieho rizika. Dosiahnutie dlhodobej transfúznej nezávislosti preukázané v štúdiách MEDALIST a COMMANDS predstavuje klinicky významný benefit, znižuje transfúznu záťaž a komplikácie spojené s chronickou transfúznou liečbou. Tento inovatívny prístup zameraný na podporu terminálnej maturácie erytroidných buniek tým zásadne mení terapeutický algoritmus u týchto pacientov.

Kľúčové slová: luspatercept; myelodysplastický syndróm; transfúzna závislosť

Úvod

Definícia

Myelodysplastické neoplázie (MDS), v staršej literatúre označované ako myelodysplastické syndrómy, predstavujú heterogénnu skupinu klonálnych ochorení hemopoetickej kmeňovej bunky. Ich spoločným menovateľom je inefektívna hemopoéza, ktorá vyúsťuje do periférnej cytopénie, zatiaľ čo kostná dreň vykazuje normálnu alebo zvýšenú celularitu s početnými dysplastickými zmenami. Z hľadiska molekulárnej patológie ide o ochorenie charakterizované narastajúcou genomickou nestabilitou a variabilným rizikom transformácie do akútnej myeloblastovej leukémie (AML).^1,2

Epidemiológia

MDS je primárne ochorením staršieho veku. Medián veku v čase stanovenia diagnózy sa pohybuje v rozmedzí 71 až 76 rokov. Celková incidencia sa odhaduje na približne 4,91 na 100-tisíc obyvateľov, no vo vekovej skupine nad 70 rokov prudko narastá až na 50 prípadov na 100-tisíc obyvateľov.³

Symptomatológia

Klinická manifestácia MDS je priamym dôsledkom zlyhávania kostnej drene a periférnej cytopénie. Dominujúcim príznakom prítomným u 80 – 90 % pacientov v čase diagnózy je chronická anémia. Tá sa prejavuje únavou, dyspnoe, bledosťou a u starších pacientov môže exacerbovať preexistujúce kardiovaskulárne ochorenia. Neutropénia predisponuje pacientov k recidivujúcim, často závažným infekciám, zatiaľ čo trombocytopénia sa manifestuje hemoragickou diatézou zahŕňajúcou petechie, hematómy alebo krvácanie zo slizníc.⁴

Diagnostika

V snahe o zjednotenie diagnostických postupov odporúča NCCN (National Comprehensive Cancer Network) v súlade s najnovšími verziami klasifikácií WHO aj ICC (International Consensus Classification) splnenie striktne definovaných minimálnych diagnostických kritérií, ktorými sú:^5-7

1. Stabilná cytopénia: Musí trvať minimálne 6 mesiacov, pričom tento časový interval sa skracuje na 2 mesiace v prípade prítomnosti špecifického karyotypu alebo bilineárnej dysplázie. Cytopénia je definovaná hodnotami hemoglobínu < 100 g/l, trombocytov < 100 x 10⁹/l a absolútneho počtu neutrofilov < 1,8 x 10⁹/l.
2. Vylúčenie iných príčin: Je nevyhnutné eliminovať reaktívne stavy, deficity nutrientov (B12, kyselina listová), vplyv toxínov (alkohol) alebo vírusové infekcie, ktoré môžu napodobňovať morfologický obraz MDS.

Zároveň musí byť splnené aspoň jedno z nasledujúcich rozhodujúcich kritérií:

• Signifikantná dysplázia: Prítomnosť dysplastických zmien u ≥ 10 % buniek v jednej alebo viacerých líniách v kostnej dreni
• Zmnoženie blastov: Nález v rozsahu 5 – 19 % v kostnej dreni (prípadne 2 – 19 % v periférnej krvi)
• Špecifická cytogenetická abnormalita: Prítomnosť aberácií asociovaných s MDS, ako je napr. del(5q), del(20q), trizómia 8 alebo monozómia 7 aj v neprítomnosti jasnej morfologickej dysplázie (!)

Klasifikácia podľa WHO a ICC

Súčasné systémy integrujú morfologické údaje s molekulárno-genetickými profilmi. Zásadným rozdielom medzi WHO a ICC systémom je prístup k pacientom s 10 – 19 % počtom blastov v kostnej dreni; zatiaľ čo WHO 2022 ich klasifikuje ako MDS so zvýšeným počtom blastov 2 (MDS-IB2), ICC preferuje termín MDS/AML, pozri tab. č. 1.^5-6

Tabuľka č. 1: Typy MDS podľa WHO a ICC klasifikácie z roku 2022

Prognostická stratifikácia

Vzhľadom na extrémnu heterogenitu ochorenia je stanovenie individuálnej prognózy nevyhnutné pre voľbu terapeutickej stratégie. Štandardom zostáva IPSS-R (revidovaný medzinárodný prognostický skórovací systém), ktorý hodnotí päť parametrov: cytogenetiku, percento blastov v kostnej dreni, hodnotu hemoglobínu, počet trombocytov a absolútny počet neutrofilov, pozri tab. č. 2 a obr. č. 1.⁸

Tabuľka č. 2: Revidovaný medzinárodný prognostický skórovací systém

Obrázok č. 1: Cytogenetická klasifikácia MDS

Luspatercept

Luspatercept predstavuje významný posun v liečbe anémie u pacientov s MDS. Anémia patrí medzi najčastejšie a klinicky najvýznamnejšie prejavy MDS a u časti pacientov vedie k dlhodobej transfúznej závislosti, ktorá zásadne ovplyvňuje kvalitu života aj celkový manažment ochorenia. Možnosti jej liečby boli pritom dlhé roky pomerne obmedzené.

Kľúčom k pochopeniu mechanizmu účinku luspaterceptu je predstaviť si ho nie ako ďalší erytropoetín, ale ako liek, ktorý uvoľňuje „brzdu“ terminálnej erytropoézy. Pri MDS totiž problém nespočíva iba v nedostatočnej tvorbe erytroidných prekurzorov, ale predovšetkým v ich neefektívnej diferenciácii a maturácii. Erytroidné prekurzory sú v kostnej dreni prítomné, avšak v dôsledku patologického mikroprostredia a zvýšenej aktivity inhibičných signálnych dráh nedokážu efektívne dokončiť proces dozrievania na funkčné erytrocyty. Jednou z významných „bŕzd“ tohto procesu je nadmerná signalizácia sprostredkovaná vybranými ligandami superrodiny transformujúceho rastového faktora β (TGF-β). Po väzbe týchto ligandov na príslušné receptory dochádza k aktivácii intracelulárnej signálnej dráhy SMAD2/3. Jej zvýšená aktivita pri MDS prispieva k potlačeniu neskorých štádií erytroidnej diferenciácie. Zjednodušene si teda môžeme predstaviť, že kostná dreň má k dispozícii erytroidné prekurzory, ale časť z nich zostáva v procese dozrievania „zablokovaná“ a nedosiahne štádium zrelého erytrocytu. Práve do tohto procesu vstupuje luspatercept. Ide o rekombinantný fúzny proteín pozostávajúci z modifikovanej extracelulárnej domény aktivínového receptora typu IIB (ActRIIB) spojenej s Fc fragmentom ľudského IgG1. Luspatercept pôsobí ako tzv. ligandová pasca (ligand trap). V extracelulárnom priestore zachytáva vybrané ligandy superrodiny TGF-β, a tým obmedzuje ich väzbu na prirodzené receptory. Výsledkom je zníženie patologicky zvýšenej signalizácie prostredníctvom SMAD2/3 a následné „uvoľnenie brzdy“, ktorá obmedzuje terminálnu maturáciu erytroidných buniek. Erytroidné prekurzory teda môžu efektívnejšie dokončiť svoj vývoj až do štádia zrelých erytrocytov. V tomto mechanizme spočíva aj zásadný rozdiel medzi luspaterceptom a erytropoézu stimulujúcimi látkami. Kým erytropoetín predovšetkým stimuluje skoršie fázy erytropoézy, luspatercept umožňuje efektívnejšie dokončenie jej neskorých fáz. Nejde teda primárne o ďalšiu stimuláciu tvorby erytroidných prekurzorov, ale o odstránenie inhibičných signálov, ktoré bránia ich dozrievaniu. Aj preto sa luspatercept označuje ako látka podporujúca maturáciu erytroidných buniek (erythroid maturation agent), pozri obr. č. 2.⁹

Obrázok č. 2: Mechanizmus účinku luspaterceptu

Podľa aktuálnej registrácie Európskej liekovej agentúry (EMA) je luspatercept indikovaný na liečbu dospelých pacientov s transfúzne dependentnou anémiou v dôsledku MDS s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom. Pôvodná indikácia obmedzená len na pacientov s prstencovými sideroblastmi po nedostatočnej odpovedi na liečbu liekmi stimulujúcimi erytropoézu alebo pri jej nevhodnosti bola v roku 2024 rozšírená a uvedené obmedzenia sa v súčasnosti už neuplatňujú.¹²

Účinnosť luspaterceptu v liečbe anémie pri MDS bola potvrdená predovšetkým vo dvoch kľúčových randomizovaných štúdiách fázy III – MEDALIST a COMMANDS.^10,11

MEDALIST bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy III, do ktorej bolo zaradených 229 transfúzne dependentných pacientov s MDS nižšieho rizika s prstencovými sideroblastmi po zlyhaní liečby látkami stimulujúcimi erytropoézu, pri ich intolerancii alebo nevhodnosti. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu luspaterceptom alebo placebom. Nezávislosť od transfúzií erytrocytov trvajúcu ≥ 8 týždňov počas prvých 24 týždňov dosiahlo 37,9 % pacientov liečených luspaterceptom oproti 13,2 % pri placebe (p < 0,0001). Pri prísnejšom kritériu transfúznej nezávislosti trvajúcej ≥ 12 týždňov bola odpoveď počas prvých 24 týždňov zaznamenaná u 28,1 % vs. 7,9 % pacientov a počas 48 týždňov u približne 33 % vs. 12 % pacientov. Štúdia tým potvrdila schopnosť luspaterceptu dosiahnuť klinicky významné a u časti pacientov dlhodobé zníženie transfúznej záťaže.

COMMANDS následne posunula luspatercept do skoršej línie liečby. V tejto randomizovanej štúdii fázy III bol luspatercept priamo porovnávaný s epoetínom alfa u 363 transfúzne dependentných pacientov s MDS nižšieho rizika, ktorí predtým neboli liečení látkami stimulujúcimi erytropoézu. Primárny kombinovaný cieľ, t. j. transfúznu nezávislosť trvajúcu ≥ 12 týždňov súčasne so zvýšením koncentrácie hemoglobínu o ≥ 15 g/l, dosiahlo 60 % pacientov liečených luspaterceptom oproti 35 % pacientov liečených epoetínom alfa (p < 0,0001). Luspatercept zároveň viedol k dlhšiemu trvaniu transfúznej nezávislosti a vyššej miere erytroidnej odpovede v porovnaní s epoetínom alfa.

Kým teda MEDALIST preukázala účinnosť luspaterceptu po zlyhaní alebo pri nevhodnosti liečby látkami stimulujúcimi erytropoézu u pacientov s MDS s prstencovými sideroblastmi, COMMANDS preukázala jeho superioritu oproti epoetínu alfa v prvej línii liečby transfúzne dependentnej anémie pri MDS nižšieho rizika. Výsledky týchto štúdií zásadne zmenili postavenie luspaterceptu v terapeutickom algoritme anémie pri MDS a viedli k rozšíreniu populácie pacientov, ktorí môžu profitovať z tejto liečby.

Záver

Anémia predstavuje jeden z najčastejších a klinicky najvýznamnejších prejavov MDS, pričom jej dlhodobá kontrola zostáva dôležitým cieľom liečby najmä u pacientov s ochorením nižšieho rizika. Luspatercept priniesol do tejto oblasti nový terapeutický prístup založený na podpore terminálnej maturácie erytroidných buniek. Výsledky klinických štúdií preukázali jeho schopnosť významne redukovať transfúznu záťaž a u časti pacientov dosiahnuť dlhodobú transfúznu nezávislosť.

Význam luspaterceptu pritom presahuje pôvodne úzko definovanú skupinu pacientov s prstencovými sideroblastmi po zlyhaní predchádzajúcej liečby. Jeho účinnosť v skoršej línii liečby a superiorita oproti epoetínu alfa v štúdii COMMANDS významne posilnili jeho postavenie v terapeutickom algoritme transfúzne dependentnej anémie pri MDS nižšieho rizika. Klinické údaje navyše poukazujú na možnosť dosiahnutia dlhodobých odpovedí pri akceptovateľnom bezpečnostnom profile.

Literatúra

1. Cazzola M. Myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2020;383:1358-74.
2. Fenaux P, Haase D, Santini V, et al. Myelodysplastic syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32(2):142-56.
3. Ma X. Epidemiology of myelodysplastic syndromes. Am J Med. 2012;125:S2-5.
4. Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from European LeukemiaNet. Blood. 2013;122(17):2943-64.
5. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1720-48.
6. Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-28.
7. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. NCCN Guidelines Insights: Myelodysplastic Syndromes, Version 3.2022. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(2):106-17.
8. Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454-65.
9. Komrokji RS. Luspatercept in Myelodysplastic Syndromes: Who and When? Hematol Oncol Clin North Am. 2020;34(2):393-400.
10. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al. Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140-51.
11. Della Porta MG, Platzbecker U, Santini V, et al. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol. 2024;11(9):e646-58.
12. Európska lieková agentúra (EMA). Reblozyl (luspatercept) – Súhrn charakteristických vlastností lieku [online]. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/sk/documents/product-information/reblozyl-epar-product-information_sk.pdf [cit. 2026-09-01]