Miesto luspaterceptu v liečbe nízkorizikového myelodysplastického syndrómu
MUDr. Ľubica Lukáčová
Oddelenie klinickej hematológie, Fakultná nemocnica s poliklinikou J. A. Reimana, Prešov
Úvod
Myelodysplastický syndróm (MDS) je získaná klonálna myeloidná neoplázia kostnej drene spôsobené poškodením hemopoetickej kmeňovej bunky. Vedie k neefektívnej hematopoéze s následným vývojom mono-, bi-, respektíve pancytopénie.
Charakteristickým znakom sú dysplastické zmeny, ktoré by mali byť prítomné v 10 a viac percentách buniek v každej postihnutej bunkovej línii. Ide o ochorenie prevažne starších pacientov (vekový medián je 70 rokov), pričom len asi 10 % pacientov je mladších ako 50 rokov. Približne 10 – 20 % pacientov má sekundárny MDS, ktorý vzniká po predchádzajúcom rizikovom podnete (napr. chemoterapia, rádioterapia) a zvyčajne sa spája s nepriaznivými genetickými zmenami a horšou prognózou.
Klasifikácia WHO z roku 2022 rozdeľuje MDS na základe morfologických a genetických kritérií a zavádza termín myelodysplastická neoplázia, čím zdôrazňuje neoplastický charakter ochorenia. Na prognostické skórovanie sa dlhodobo používa Medzinárodnýprognostický skórovací systém (IPSS), ktorý zohľadňuje počet blastov v kostnej dreni (KD), počet cytopénií a karyotyp (Tabuľka č. 1).
Kľúčové slová: myelodysplastický syndróm (MDS), transfúzna závislosť, inefektívna erytropoéza, luspatercept
Tabuľka č. 1: Skórovací systém IPSS (Upravené podľa Greenberg et al.)²
V roku 2012 bol systém IPSS revidovaný (IPSS–R) s cieľom zlepšiť jeho prognostickú validitu. Zmeny oproti pôvodnému systému zahŕňajú:
použitie piatich namiesto troch cytogenetických prognostických podskupín
prepracované kategórie pre počet blastov v KD
hodnotenie hĺbky cytopénií, nielen ich počtu
zohľadnenie ďalších faktorov (vek, výkonnostný stav, sérový feritín, LDH a beta 2-mikroglobulín).
Systém IPSS–R teda definuje päť rizikových kategórií namiesto pôvodných štyroch (Tabuľka č. 2).
Tabuľka č. 2: Bodovací systém IPSS–R (Upravené podľa Greenberg et al.³)
Indikácia luspaterceptu
Na liečbu dospelých pacientov s anémiou závislou od transfúzií, ktorá je dôsledkom MDS s veľmi nízkym, nízkym a stredným rizikom, je v súčasnosti indikovaný luspatercept. Luspatercept je indikovaný dospelým pacientom aj na liečbu anémie súvisiacej s beta-talasémiou (závislou od transfúzií). V Slovenskej republike (SR) je aktuálne luspatercept registrovaný, avšak zatiaľ nie je kategorizovaný. Od januára 2023 je v SR zahrnutý v systéme DRG ako pripočítateľná položka a jeho podanie je možné realizovať cestou hospitalizácie pacienta.
Opis kazuistiky
Pacient: Muž, rok narodenia 1941. V júni 2016 bol odoslaný do hematologickej ambulancie pre záchyt makrocytovej anémie ľahkého stupňa.
Osobná anamnéza (OA): Ischemická choroba srdca (ICHS) s permanentnou fibriláciou predsiení (FA), artériová hypertenzia, hyperlipoproteinémia (HLP), benígna hyperplázia prostaty (BHP), hepatopatia, stav po cholecystektómii, tonzilektómii a operácii meniskov
Lieková anamnéza (LA): Bisoprolol, trandolapril, rivaroxaban, dutasterid, tamsulozín, silymarín
Vstupné laboratórne vyšetrenia (06/2016): Krvný obraz (KO): Le 7,58; Neu 3,84; Hb 114 g/l; MCV 108 fl; MCH 36,9 pg; Tr 403 x 109/l
Biochémia: Bilirubín 34,8 µmol/l; hepatálne testy v norme; Hp 0,61 g/l; feritín 330 µg/l; vit. B12 345 ng/l; folát 12,5 µg/l; EPO 85,2 IU/l. Ostatná biochémia bez patologického nálezu (bpn). PAT, NAT negatívne. USG abdomenu negatívne.
Trepanobiopsia KD: Obraz aktivovanej erytropoézy v červenom a bielom rade s megaloblastovou dyserytropoézou. Opísané zmeny mali charakter megaloblastovej anémie; diferenciálnodiagnosticky sa však spoľahlivo nedá morfologicky vylúčiť ani megaloblastový MDS.
Cytogenetika KD: 46,XY; FISH negatívne. Vstupné vyšetrenie na prstencové sideroblasty (RS) nerealizované
Diagnostický záver: Myelodysplastický syndróm (refraktérna anémia), IPSS nízke riziko, IPSS–R nízke riziko. Na úvod začatá liečba kyselinou listovou v dávke 10 mg denne.
Priebeh ochorenia
10/2018: Pokles Hb na 88 g/l – podané 2 transfúzne jednotky erytrocytovej masy (TU ERM). K liečbe pridaný vitamín B12 (1 000 μg i. m. 1 x mesačne) kyselina listová v dávke 10 mg denne.
12/2018 – 03/2019: Potreba transfúzií 1 TU ERM/mesiac.
04/2019 – 11/2019: Liečba epoetínom alfa 30 000 IU s. c. 1 x týždenne; pacient bez potreby podávania ERM.
11/2019 – 09/2022: Obnova transfúznej závislosti (2 TU ERM/mesiac). Prechodne navýšená dávka epoetínu alfa na 30 000 IU 2 x týždenne, pre pretrvávajúcu neefektivitu následne ukončená. Od 06/2020 pre preťaženie železom (feritín 1 177 ng/ml) pridaný deferasirox v dávke 20 mg/kg/deň.
09/2022 – 03/2023: Zvýšená potreba transfúzií na 4 TU ERM/mesiac (hodnoty Hb sa pohybovali v rozmedzí 70 – 80 g/l).
12/2022 (realizovaná kontrolná PKD): Kostná dreň ťažko hypercelulárna, pomer M:E 2:1. Erytropoéza hyperplastická, zastúpené všetky vývojové formy, megaloblastová s presvedčivými dysplastickými zmenami. Granulopoéza hyperplastická s posunom doľava, počet blastov cca 1 %, zrelé formy hypogranulárne. Megakaryocyty prítomné, početné veľké, aj atypické formy. Cytogenetika: karyotyp 46,XY; FISH negatívne. PNH klon v periférnej krvi neprítomný. Nález plne podporoval diagnózu MDS.
01/2023: Pacient hospitalizovaný na neurologickom oddelení pre rozvoj CIDP (chronická zápalová demyelinizačná polyneuropatia) pri MDS s poruchou chôdze a semiimobilizačným syndrómom. Začatá liečba intravenóznymi imunoglobulínmi (IVIG) v dávke 0,4 g/kg/5 dní, aplikovaná každé 2 – 3 týždne.
03/2023: Realizovaná punkcia KD za účelom vyšetrenia prstencových sideroblastov. Zistená prítomnosť 57 % prstencových sideroblastov z celkového počtu erytroblastov. Diagnóza upresnená na MDS-RS.
Začatie liečby luspaterceptom
Dňa 24. 4. 2023 bola začatá cielená liečba luspaterceptom v úvodnej dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti (pre zjednodušenie manažmentu dávkovania v klinickej praxi je lekárom dostupná dávkovacia kalkulačka napr. v aplikácii Mediately).
24. 4. 2023: Luspatercept 1 mg/kg. Hb 73 g/l (podané 2 TU ERM). Dňa 2. 5. 2023 Hb 83 g/l (podané 2 TU ERM)
15. 5. 2023: Luspatercept 1 mg/kg. Hb 92 g/l (bez hemosubstitúcie). Dňa 23. 5. 2023 Hb 91 g/l (bez ERM)
7. 6. 2023: Luspatercept 1 mg/kg. Hb 78 g/l (podaná 1 TU ERM). Dňa 15. 6. 2023 Hb 95 g/l (bez ERM)
28. 6. 2023: Hb 76 g/l. Dávka luspaterceptu navýšená na 1,33 mg/kg.
Podané 2 TU ERM. Dňa 6. 7. 2023 Hb 94 g/l (bez ERM)
19. 7. 2023: Luspatercept 1,33 mg/kg. Hb 92 g/l (bez ERM). Dňa 27. 7. 2023 Hb 94 g/l (bez ERM)
9. 8. 2023: Hb 81 g/l. Navýšenie dávky luspaterceptu na 1,75 mg/kg. Podané 2 TU ERM. Dňa 21. 8. 2023 Hb 88 g/l (podaná 1 TU ERM)
30. 8. 2023: Luspatercept 1,75 mg/kg. Hb 94 g/l (bez ERM)
20. 9. 2023: Luspatercept 1,75 mg/kg. Hb 89 g/l (podaná 1 TU ERM)
12. 10. 2023: Luspatercept 1,75 mg/kg. Hb 79 g/l (podané 2 TU ERM)
2. 11. 2023: Luspatercept 1,75 mg/kg. Hb 89 g/l (podaná 1 TU ERM)
Graf č. 3: Fáza titrácie liečby luspaterceptom a hemosubstitúcie (24. 4. 2023 – 2. 11. 2023)
Stabilizačná fáza
V období od 9. 1. 2024 do 23. 12. 2024 bol luspatercept stabilne podávaný v dávke 1,75 mg/kg v 3-týždňových intervaloch. Hodnoty Hb sa pohybovali v rozmedzí 75 – 105 g/l s mediánom 85 g/l. Za rok 2024 bolo podaných celkovo 33 TU ERM (priemerne 2,75 ERM za mesiac), čo poukazuje na dosiahnutie hematologickej odpovede v intenciách kritérií štúdie MEDALIST.
Na úvod roka 2025 (január – február) došlo napriek pokračujúcej liečbe luspaterceptom (1,75 mg/kg) k miernemu poklesu Hb (84 – 86 g/l), čo viedlo k symptomatickému zhoršeniu ICHS. Pre zabezpečenie cieľovej hladiny Hb nad 90 g/l bol vo februári 2025 k terapii pridaný epoetín alfa v dávke 40 000 IU 1 x týždenne. Od marca 2025 je pacient vďaka kombinovanej liečbe opätovne bez potreby podávania transfúzií (hladina Hb stabilizovaná na 89 – 111 g/l).
Graf č. 4: Stabilizačná fáza s luspaterceptom a kombinovaná fáza s epoetínom alfa
Záver
Anémia pri MDS má komplexnú príčinu, ktorá je u niektorých pacientov ťažko terapeuticky ovplyvniteľná.
V súčasnosti máme pre pacientov v nízkom riziku MDS možnosť cielenej liečby luspaterceptom, ktorý významne zvyšuje nezávislosť pacientov od krvných transfúzií, čím zásadne zlepšuje ich kvalitu života s tolerovateľným bezpečnostným profilom a bez zvýšenia rizika progresie do AML. Na zjednodušenie manažmentu dávkovania luspaterceptu v klinickej praxi je lekárom k dispozícii kalkulačka v aplikácii Mediately.
U nášho pacienta luspatercept znížil spotrebu transfúzií na polovicu, čím významne zlepšil jeho kvalitu života a súčasne zredukoval potrebu návštev zdravotníckeho zariadenia pre podávanie ERM. Vzhľadom na synergický účinok epoetínu alfa a luspaterceptu a recentné dáta o účinnosti tejto kombinácie, je možné v prípade straty odpovede na samotný luspatercept využiť túto kombináciu, čím možno dosiahnuť zvýšenie hladiny Hb bez nutnosti obnovy intenzívneho podávania ERM.
Literatúra
- Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D et al. Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64.
- Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, Fenaux P, Morel P, Sanz G, et al. International scoring system for evaluating prognosis in MDS. Blood. 1997 Mar 15;89(6):2079-88.
- Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, Garcia-Manero G, Solé F, et al. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012 Sep 20;120(12):2454-65.
- European Medicines Agency. Reblozyl Summary of Product Characteristics (SmPC) [Internet]. Amsterdam: EMA; [cit. 2023 Sep 14]. Dostupné z: https://www.ema.europa.eu/
- Ades L, et al. Combining ESA and Luspatercept in Non-RS MDS Patients Having Failed ESA – Results of the Phase 1-2 Part a of the GFM Combola Study. Blood. 2024;144(Supplement 1):351.
- Komrokji RS. Activity of luspatercept and ESAs combination for treatment of anemia in lower-risk myelodysplastic syndromes. Blood Adv. 2023 Jul 25;7(14):3396-3398.
- Fattizzo B. Luspatercept in combination with recombinant erythropoietin in patients with myelodysplastic syndrome with ring sideroblasts: Stimulating early and late-stage erythropoiesis. Eur J Haematol. 2023;110(5):571-574.
Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.
