Manažment hypolipidemickej liečby u pacienta
po kardiochirurgickej revaskularizácii myokardu
(Účinok alirokumabu u pacienta po CABG)

MUDr. Gabriel Parilák
Kardiologická ambulancia SÚSCCH a. s. Banská Bystrica

Súhrn

Predkladám kazuistiku 52-ročného pacienta s dyslipoproteinémiou, s koronárnou chorobou srdca, s viaccievnym koronárnym postihnutím, po akútnej chirurgickej revaskularizácii myokardu. Doplnenie hypolipidemickej terapie o PCSK9 inhibítor alirokumab viedlo už po 6 mesiacoch k významnému zníženiu hladiny LDL-cholesterolu.

Kľúčové slová: koronárna choroba srdca, akútny koronárny syndróm, angína pectoris, NSTEMI, alirokumab, LDL cholesterol, bypass koronárnych artérií, lipidy, inhibítory PSCK9

Úvod

Úloha LDL-cholesterolu v patogenéze aterosklerózy a v následnom zvýšení rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia je nespochybniteľná. Predmetom odborných diskusií je len skutočnosť, ako výrazne a akým spôsobom je potrebné túto hladinu znížiť, čo by malo byť podmienené úrovňou kardiovaskulárneho rizika konkrétneho jednotlivca. Odporúčania odborných spoločností sa vo väčšine prípadov opierajú o medicínu založenú na dôkazoch, ktorá stratfikuje jednotlivých kandidátov na liečbu podľa úrovne dôkazov a tried odporúčaní. Napriek tomu existuje v klinickej praxi mnoho situácií, v ktorých postup nemusí byť úplne presne vyšpecifikovaný v odporúčaniach. Hypercholesterolémia je závažným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych ochorení. Je len málo patofyziologických stavov, u ktorých disponujeme takou širokou medicínou založenou na dôkazoch. Experimentálne, neskôr epidemiologické štúdie vcelku jednoznačne poukazujú na LDL-cholesterol (LDL-C) dokonca ako na kľúčový rizikový faktor vývoja aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Dlhodobá liečba najúčinnejšími statínmi v najvyššej dávke vedie ku významnému poklesu hladiny LDL- C. Často sme však nútení aplikovať nižšiu dávku týchto statínov alebo dokonca prerušiť ich podávanie pre nežiaduce účinky alebo tzv. statínovú intoleranciu.^1,2

Monoklonálne protilátky, ktoré inhibujú subtilizín-kexín typu 9 (PCSK9) proproteín konvertázy, sa ukázali ako účinná liečba u statín intolerantných pacientov a môžu efektívne znížiť LDL-cholesterol o vyše 50 %. PCSK9 sa vylučuje pečeňou a nachádza sa v jednej z každých 500 LDL častíc v obehu. Keď sa tieto častice spojené s PCSK9 viažu na LDL receptor, komplex sa internalizuje a receptor je zameraný skôr na degradáciu než na recykláciu späť na povrch bunky. Mechanizmus účinku PCSK9 inhibície popisuje obr.1.^1-3

Obr. 1: Mechanizmus účinku PCSK9 a inhibície PCSK9

Spoločné odporúčania pre manažment liečby dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS) publikované v roku 2019 významným spôsobom posunuli naše poznanie. Tradičná lipidová hypotéza ateroklerózy bola upravená a pre LDL-C začalo platiť tvrdenie – čím nižšie, tým lepšie. Ďalšie odporúčania ESC na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení z roku 2021 obsahujú ako jednu zo svojich dôležitých súčastí manažment dyslipidémií. Nedošlo k zmene nazerania na upravené kategórie KV-rizika ani na cieľové hodnoty pre LDL-C, ale predstavuje postupnú intenzifikáciu liečby pri snahách dosiahnuť cieľové hladiny pre LDL-C. Čím skôr dosiahneme cieľové hodnoty LDL-C, tým lepšie a čím dlhšie je pacient na plnej hypolipidemickej liečbe, tým lepšie, keďže liečba hypolipidemikami je často doživotným problémom. Preto sa dnes ako rozumnejší javí prístup, ktorý vopred identifikuje, o koľko je potrebné znížiť LDL-C. ESC a EAS využívajú rozdelenie pacientov na kategórie veľmi vysokého (cieľová hladina pre LDL-C je ≤ 1,4 mmol/l a je potrebné aspoň ≥ 50 % zníženie LDL-C), vysokého (cieľová hladina pre LDL-C je ≤ 1,8 mmol/l a je potrebné aspoň ≥ 50 % zníženie LDL-C), priemerného a nízkeho KV-rizika. V rámci veľmi vysokého KV-rizika sa ešte vyčlenila subkategória extrémneho KV-rizika (pacienti po aspoň dvoch KV-príhodách v priebehu posledných dvoch rokov, pre ktorú je cieľovou hladinou pre LDL-C hodnota ≤ 1,0 mmol/l a je potrebné aspoň ≥ 50 % zníženie LDL-C). ⁴

Konsenzus expertov Americkej kardiologickej spoločnosti (ACC) z roku 2022 je jednou z posledných publikácií rešpektovanej odbornej spoločnosti, ktorý ponúka výbornú orientáciu v definovaní KV-rizika (nielen v zmysle guidelines, ale aj s istými prvkami personalizovanej medicíny) a návody, ako postupovať pri znižovaní hladín LDL-C s využitím všetkých dostupných liekov registrovaných v USA či v Európe. Tieto obmedzenia nemajú primárne medicínsky pôvod, ale vychádzajú z ekonomickej sily jednotlivých zdravotníckych systémov. Kritériá na zaradenie pacientov do kategórie veľmi vysokého rizika ďalšej ASKVO príhody spomínaného Konsenzu expertov uvádza tab.1. ⁵

V súčasnosti máme jednoznačné dôkazy toho, že zníženie LDL-C vedie ku redukcii aterotrombotických príhod. Vieme zlepšiť prognózu našich pacientov kombináciou statínovej a nestatínovej hypolipidemickej liečby, pričom významnú úlohu v redukcii vysokého kardiocerebrovaskulárneho rizika zohráva skupina PCSK9-inhibítorov. V poslednom období bolo publikovaných nesmierne veľa prehľadových článkov, ako aj výsledkov randomizovaných klinických štúdií s PCSK9-i (alirokumab, evolokumab).

Tab. 1: Kritériá na zaradenie pacientov do kategórie veľmi vysokého rizika ďalšej ASKVO príhody podľa Konsenzu expertov ACC z roku 2022

Cieľovou skupinou pre liečbu touto novou skupinou hypolipidemík sú zatiaľ najrizikovejší pacienti. Spoločnými vlastnosťami liečby je parenterálna aplikácia (1-krát za dva týždne alebo 1-krát za mesiac) s podstatne lepšou adherenciou, vysoká účinnosť (redukcia LDL-C, apoB, Lp(a), vysoké percento pacientov vo vysokom riziku dosahuje stanovené cieľové hodnoty pre LDL-C) a bezpečnosť. Liečba PCSK9-i neprináša riziko nárastu vzniku nového diabetes mellitus ani nevedie k zhoršeniu celkového metabolického (glykemického) profilu. Máme už k dispozícii aj mortalitné údaje, ktoré nám priniesli štúdie ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabom a FOURIER s evolokumabom. Pozitívny efekt PCSK9 inhibítora, konkrétne aliro­kumabu sme mali možnosť sledovať v predkladanej kazuistike u pacienta s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom po CABG, ktorý netoleroval statínovú liečbu. ⁶

Popis kazuistiky

• Prvá hospitalizácia v SÚSCCH v apríli 2019 pre denne sa opakujúce bolesti na hrudníku charakteru AP CCS III pri minimálnej záťaži
• Výška: 182 cm, hmotnosť: 87 kg, BMI 26,3 kg/m²
• Rodinná anamnéza pozitívna: otec ako 42-ročný zomrel na IM
• Osobná anamnéza: artériová hypertenzia, hyperlipidémia
• Sociálna anamnéza: ženatý
• Abúzy: nefajčiar
• Lieková anamnéza: ramipril, hydrochlórtiazid
• Alergická anamnéza: po penicilíne vyrážky

Pacient s pozitívnou rodinnou anamnézou kardiovaskulárnych ochorení, hypertonik s hyperlipoproteinémiou, doposiaľ neliečený na ischemickú chorobu srdca bol prijatý v Stredoslovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb vo veku 47 rokov za účelom invazívneho vyšetrenia. Subjektívne udáva bolesti na hrudníku charakteru nestabilnej angíny pectoris, echokardiografiou dokumentujeme nedilatovanú ľavú komoru s dobrou systolickou funkciou, EF ĽK 58 %, bez poruchy kinetiky.

• ĽK EDD 52 mm, IVS 12 mm, bez regionálnej poruchy kinetiky ĽK
• ĽP nedilatovaná
• Ao: bez stenózy a regurgitácie
• Mi: bez stenózy a regurgitácie
• Tri: stopová regurgitácia
• PK nedilatovaná
• perikard bez efúzie

Extrakraniálne karotické riečisko s okrajovými sklerotickými zmenami bez hemodynamicky významnej stenózy, spirometria – normálny nález. Koronarografiou bolo verifikované závažné viaccievne koronárne postihnutie vrátane stenózy hlavného kmeňa LCA (obr. 2 – 3).

• LCA – hlavný kmeň: kalcifikovaný, s 50 % stenózou
• RIA: prox. uzáver TIMI O
• RCX: prox. 50 % stenóza
• RM1 chron. uzáver
• RM3 90 % stenóza
• RCA: RIP chron. uzáver

Obr. 2 a 3: Koronarografia s verifikovanými početnými stenózami na ľavej a pravej koronárnej artérii

Indikované je skoré chirurgické riešenie, v tomto smere je pacient kompletne vyšetrený za účelom revaskularizácie myokardu. Diagnostický záver:

• CABG ad RCA-RIP, RIMA ad RMII, LIMA ad RM1 et RIA sequens, EEC, sternotómia
• Ischemická choroba srdca, f. št. NYHA II
• Hyperlipoproteinémia

Pacient bol operovaný 6. 5. 2019 v celkovej anestéze za použitia mimotelového obehu. Po kardiochirurgickom výkone CABG ad RCA-RIP, RIMA ad RMII, LIMA ad RMI et RIA, pokračuje hospitalizácia na OAIM pre potrebu intenzívnej starostlivosti, monitoringu vitálnych funkcií s potrebou vazoaktívnej liečby a balancovaného dopĺňania cirkulujúceho objemu. Po relatívnej stabilizácii obehu, pri dobrej svalovej sile a uspokojivých ventilačno-oxygenačných parametroch pacient postupne odpojený od UPV a extubovaný v deň operácie. Na EKG SR bez čerstvých ložiskových zmien, kardiošpecifické enzýmy bez signifikantnej elevácie. Pacientovi bola odporučená liečba: kyselina acetylsalicylová, klopidogrel, pantoprazol, atorvastatín v dávke 80 mg, ramipril, bisoprolol, amlodipín a zmena životosprávy s obmedzením živočíšnych tukov a kuchynskej soli. Lipidogram bol pri vstupnom vyšetrení u nás nasledovný: celkový cholesterol: S_CHOL 5,29 mmol/l S_LDLC 3,20 mmol/l. Pacient liečbu atorvastatínom v plnej dávke netoleroval pre bolesti svalov, kŕče v lýtkach – po dohode s lekárom bola liečba zmenená na simvastatín v kombinácii s ezetimibom 10/20 mg denne. Daná kombinácia hypolipidemík vyvolala u pacienta nežiaduce účinky v podobe celkovej slabosti a bolesti svalstva dolných končatín, po monoterapii ezetimibom rovnako pretrvávali svalové myalgie – liečba bola ukončená so záverom kompletnej intolerancie statínov aj ezetimibu. Lipidový profil, liečba dyslipidémie a jej tolerancia v priebehu rokov je tab. 2 a graf 1.

Tab. 2: Lipidový profil, liečba dyslipidémie a jej tolerancia v priebehu rokov

Pacient sa zaujíma o svoj zdravotný stav, dodržiava diétne opatrenia, denne aktívny pohybový režim. Jeho dlhodobá medikácia dostupnou hypolipidemickou liečbou nebola možná, preto sa na ambulantnej kontrole 07/2019 rozhodujeme o ďalšom postupe.

• Subj.: bez stenokardií a dýchavice, má sa dobre
• Compliance k liečbe: 100 %, dodržiava životosprávu a diétu
• Abúzy: neguje, nefajčí
• Výška: 182 cm, hmotnosť: 85 kg, BMI 25,7 kg/m²
• Obj.: eupnoe, dýchanie vezikulárne čisté, AS pravidelná, pokojná, DKK bez edémov, TK: 120/70 mm Hg
• EKG: AS pravid., SR, fr.: 90/min, PQ : 150 ms QRS : 80 ms
• ECHOKG: nedilatovaná ĽK, EF ĽK 60 %, modifikovaná kinetika IVS, perikard bez patolog. efúzie
• Liečba: kyselina acetylsalicylová, bisoprolol, ramipril, klopidogrel, amlodipín

Graf 1: Lipidový profil vs liečba hyperlipoproteinémie

Pacient schudol 2 kg od hospitalizácie, pri BMI 25,7 kg/m² nemá viditeľné prejavy kumulácie lipidov. V laboratórnom obraze nachádzame normálne hodnoty hepatálnych enzýmov, avšak neuspokojivé výsledky lipidov, ktoré sú výrazne nad odporučeným cieľom u pacienta vo veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku: celkový cholesterol 6,71 mmol/l, LDL-cholesterol: 4,56 mmol/l, HDL-cholesterol: 1,11 mmol/l, triacylglyceroly: 4,9 mmol/l. Podľa znenia indikačného obmedzenia pre inhibítory PCSK9 pacient splnil všetky kritériá a je plne indikovaný na biologickú liečbu alirokumabom v rámci sekundárnej prevencie, s ktorou súhlasil. Vypisujeme žiadosť do poisťovne, ktorá je schválená na liečbu alirokumabom 75 mg s. c. à 14 dní od 07/2019. Prvú dávku lieku si pacient aplikoval pod dohľadom v kardiologickej ambulancii, potom už sám v domácom prostredí.

Pacient toleruje liečbu bez nežiaducich účinkov a komplikácií. Vzhľadom na nie optimálne výsledky LDL-cholesterolu v novembri 2019 sme sa rozhodli navýšiť dávku na 150 mg inj. s. c. à dva týždne. Po 6 mesiacoch od užívania 150 mg alirokumabu došlo k výraznému zlepšeniu celého lipidového profilu: celkový cholesterol 2,93 mmol/l, LDL-cholesterol: 1,73 mmol/l, čo predstavuje významný 62 %-ný pokles hladiny LDL cholesterolu, ostatné laboratórne parametre (hepatálne, renálne, glykémia) ostali bez výraznejších zmien. Od júla 2022 užíval pacient 300 mg dávku v jednorazovom naplnenom pere, čo jednoznačne prispelo k zlepšeniu compliance aj adherencie pacienta k liečbe. Efektivita liečby alirokumabom v priebehu takmer piatich rokov je znázornená v tab. 3 a v grafe 2.

Tab. 3. : Efektivita liečby 75 mg, 150 mg a 300 mg alirokumab (hodnoty v mmol/l)

Graf 2: Efektivita liečby 75 mg, 150 mg a 300 mg alirokumabom

Diskusia a zhrnutie

Konsenzus expertov American College of Cardiology z roku 2022 navrhol odporúčania k sekundárnej prevencii pre dospelých s akútnym koronárnym syndrómom, u ktorých je veľmi pravdepodobná intolerancia statínov (uvádza tab. 4).^3-5

Tab.4: Odporúčania Konsenzu expertov ACC k sekundárnej prevencii pre dospelých s AKSa intoleranciou statínov

Revaskularizácia myokardu u pacientov s koronárnou chorobou srdca patrí dnes k účinnej a často život zachraňujúcej liečbe. Zlepšuje symptómy, prežívanie a kvalitu života. Pacienti s akútnym koronárnym syndrómom a anamnézou bypassu koronárnych artérií sú vystavení vysokému riziku rekurentných kardiovaskulárnych príhod a smrti. Lieky zo skupiny PCSK9 inhibítorov prinášajú ďalšiu možnosť zníženia LDL-cholesterolu u pacientov, ktorí nedosahujú stanovený cieľ alebo sú intolerantní k doterajšej liečbe. V klinických štúdiách preukázal alirokumab významný, približne 50 – 60 % efekt na zníženie hladiny LDL-cholesterolu. Zásadné je však, že k dispozícii sú už aj údaje potvrdzujúce kardiovaskulárny benefit tohto typu hypolipidemickej liečby zo štúdie Odyssey Outcomes. Priaznivé ovplyvnenie lipidového profilu sme zaznamenali aj u pacienta vo vysokom kardiovaskulárnom riziku, popisovaného v kazuistike, a to už veľmi skoro po aplikácii prvej dávky a dlhodobý efekt pretrváva aj po takmer piatich rokoch od začatia liečby. Počas liečby sme nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky pri aplikovaní injekcií. Liečba alirokumabom u nášho pacienta viedla k efektívnemu poklesu LDL-C s dosiahnutím cieľových hodnôt, ako aj k pozitívnemu ovplyvneniu celého lipidového profilu.

Komplexná sekundárna prevencia kardiovaskulárnych príhod patrí k imperatívnym požiadavkám celkovej starostlivosti o pacientov a prispieva k zníženiu následnej chorobnosti a letality. Dlhodobá komplexná farmakologická a nefarmakologická starostlivosť o týchto pacientov je nezastupiteľná a mal by sa na nej podieľať nielen kardiológ, ale aj internista a všeobecný praktický lekár.

Záver

V kazuistike bol popísaný klinický prínos pridania alirokumabu u pacienta s akútnym koronárnym syndrómom s predchádzajúcim našitím bypassov koronárnych artérií, ktorý netoleroval inú hypolipidemickú liečbu. Alirokumab v iniciálnom podávaní 75 mg každé dva týždne bol pacientom výborne tolerovaný, s významným laboratórnym zlepšením. K dosiahnutiu terapeutického cieľa LDL sme sa priblížili pri podávaní 150 mg a nato „jednomesačného“ 300 mg alirokumabu v monoterapii, pri posledných kontrolných odberoch v marci 2024 pretrvával pokles LDL-cholesterolu o takmer 55 % oproti východiskovým hodnotám. Liečba PCSK9 inhibítorom poukazuje na unikátnu liečebnú možnosť dosiahnutia žiadaných cieľových hodnôt, ktoré sme predchádzajúcimi liečebnými kombináciami nedokázali dosiahnuť. Liečba bola pacientovi aktuálne schválená regionálnou revíznou lekárkou s platnosťou liečby nasledujúcich 6 mesiacov.

Literatúra

1. PELLA, D.: Význam nestatínových liekov pre znižovanie LDL-cholesterolu v manažmente veľmi vysokého a vysokého aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika. AtheroRev 2023; 8(2), str.77-83
2. SCHWARZ G. et al.: Alirocumab after Acute Coronary Syndrome. The New England Journal of Medicine, 2018; 379: 2097– Dostupné z DOI: Alirokumab a kardiovaskulárne výsledky po akútnom koronárnom syndróme | New England Journal of Medicine (nejm.org)
3. GOODMAN, S.G. et.al.: Účinky alirokumabu na kardiovaskulárne príhody po operácii koronárneho bypassu. American college of cardioogy, 2019; 74: 1177-1186. Dostupné z DOI: Účinky alirokumabu a kardiovaskulárnych príhod po CABG – American College of Cardiology (acc.org)
4. [Task Force Members; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies]. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis 2019; 290: 140– Dostupné z DOI:<http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014>.
5. LLoyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol 2022; 80(14): 1366–1418. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2022.07.006>.
6. FÁBRYOVÁ, Ľ.: Keď je menej viac – ODYSSEY OUTCOMES: alirokumab vedie k zníženiu kardiovaskulárnych príhod a celkovej úmrtnosti u pacientov po akútnom koronárnom syndróme. Farmakoterapia. Praha: Farmakon Press, 2019, 9(1), str. 8-11.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.