Liečba hypercholesterolémie u vysoko rizikového
pacienta so sclerosis multiplex

MUDr. Anna Semjanová
Kardiologická ambulancia Vranov nad Topľou

Úvod

Skleróza multiplex (SM) je chronické autoimunitné ochorenie, ktoré postihuje centrálny nervový systém (CNS) charakterizované demyelinizáciou a neurodegeneráciou poháňanou Th17/Th1-imunitnou odpoveďou, ktorá postihuje prevažne mladých dospelých. Pribúdajú dôkazy o tom, že faktory životného prostredia sú dôležité pri rozvoji a priebehu SM. Metabolický syndróm (MetS), ktorý zahŕňa dyslipidémiu, je spojený s horším výsledkom u pacientov so SM.

Hoci príčiny SM nie sú úplne známe, faktom je, že ochorenie je charakterizované rozšírenou fokálnou degradáciou myelínovej pošvy s poškodením axónov. Molekuly lipidov hrajú pri SM dvojitú úlohu, jednak ako cieľové molekuly deštrukcie myelínu, ako aj mediátory zápalu. Nedávne kumulatívne dôkazy skutočne naznačujú, že abnormality v proteínoch viažucich lipidy v myelíne a obsahu sfingolipidov, ktoré spôsobujú zvýšenú imunogenicitu, môžu byť základom autoimunitnej reakcie proti myelínovej pošve. CNS je napokon po tukovom tkanive druhým orgánom bohatším na obsah lipidov. Na druhej strane rozpustné faktory nazývané adipokíny vylučované tukovým tkanivom modulujú zápalové reakcie a prispievajú k metabolickej dysfunkcii, ktorá môže byť dôležitá v patofyziológii SM. Zhoršovanie invalidity u pacientov s SM je väčšinou pomalé, ale pretrvávajúce, čo často vedie k zníženiu mobility a fyzickej aktivity, čo vedie k väčšej slabosti, únave a k zvýšenému riziku metabolického syndrómu. Metabolický syndróm môže zase spustiť SM u citlivých jedincov a je zlým prognostickým faktorom. Cholesterol tiež obmedzuje rýchlosť biogenézy myelínu a podporuje remyelinizáciu na zvieracích modeloch MS. Vplyv hladín cirkulujúceho cholesterolu v krvi počas choroby zostáva diskutovaný a kontroverzný.¹

Inhibítor proproteínovej konvertázy subtilizín/kexín 9 (PCSK9) má okrem znižovania hladiny cholesterolu aj pleiotropné účinky vrátane regulácie imunity. Výskyt autoimunitných ochorení predstavuje asi 5 – 9 % celosvetovej populácie a ich liečba je stále pálčivým klinickým problémom, ktorý predstavuje veľkú záťaž pre spoločnosť a rodiny. Hlavná terapia autoimunitných ochorení je nešpecifická imunitná regulácia a imunosupresia, ktorá si zvyčajne vyžaduje dlhodobú liečbu steroidmi a spôsobuje závažné vedľajšie účinky s malým zlepšením symptómov. Preto je nevyhnutné preskúmať základnú patogenézu a identifikovať nové terapeutické ciele na účinnejšiu prevenciu a liečbu autoimunitných ochorení. Štúdie ukázali, že pacienti s autoimunitnými ochoreniami, ako je systémový lupus erythematosus (SLE) a reumatoidná artritída (RA), sú náchylnejší na dyslipidémiu. Okrem toho sa zistilo, že hypolipidemická liečba zlepšuje prognózu SLE. V dôsledku toho sa dyslipidémia môže podieľať na patogenéze a progresii autoimunitných ochorení, ale účinky rôznych liekov znižujúcich hladinu lipidov na autoimunitné ochorenia si vyžadujú ďalšie skúmanie.²

Proproteín konvertáza subtilizín/kexin 9 (PCSK9) je serínová proteáza, ktorá hrá významnú úlohu v regulácii metabolizmu cholesterolu s nízkou hustotou (LDL-C) a stala sa cieľom liečby na zníženie cholesterolu. Hoci ochranné účinky inhibítorov PCSK9 (PCSK9i) pri kardiovaskulárnych ochoreniach (CVD) boli široko preukázané, vplyv PCSK9 na autoimunitné ochorenia zostáva neistý. Klinické dôkazy naznačujú, že hladina PCSK9 v sére pozitívne koreluje s aktivitou ochorenia a poškodením u pacientov so SLE, ale je znížená u pacientov s RA. V súčasnosti neexistujú žiadne priame dôkazy na podporu úlohy PCSK9 pri autoimunitných ochoreniach. Niektoré výskumy však naznačili možnú súvislosť medzi PCSK9 a imunitným systémom. Je dôležité poznamenať, že PCSK9i má okrem zníženia lipidov potenciálne pleiotropné účinky. V porovnaní s tradičnými liekmi znižujúcimi lipidy, ako sú statíny (inhibítor 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázy, HMGCRi), PCSK9i môže regulovať imunitnú funkciu potlačením aktivácie T buniek sprostredkovanej dendritickými bunkami (DC). Okrem toho PCSK9 podporuje sekréciu zápalových cytokínov monocytmi-makrofágmi prostredníctvom TLR4/NF-κB a iných zápalových dráh, ktoré môžu byť inhibované pomocou PCSK9i. Tieto zistenia naznačujú, že PCSK9i sa môže podieľať na patogenéze autoimunitných ochorení prostredníctvom iných ciest ako znižovania lipidov. Účinky PCSK9i na rôzne autoimunitné ochorenia sú však nekonzistentné, čo si vyžaduje ďalšie skúmanie.³

Abstrakt

Kazuistika popisuje 56-ročného muža s hypertenziou 3. stupňa, s diastolickou dysfunkciou I. typu (porucha relaxácie LV) v teréne koncentrickej hypertrofie ľavej komory s periférnym tepnovým postihnutím, s dokumentovanou aortosklerózou, s pozitívnou rodinnou anamnézou (cievna mozgová príhoda u otca) a hypercholesterolémiou liečenou od roku 2020 inhibítorom PCSK9. Ide o pacienta so sklerózou multiplex, s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorý súčasne užíva kombinovanú biologickú liečbu. Statíny sa použili na liečbu hyperlipidémie, avšak u pacienta sa objavili výrazne nežiadúce účinky, myalgie, artralgie, ktoré progredovali zvýšenie kreatínkinázy (CK). Po vysadení statínov sa symptómy zlepšili, hyperlipidémia však pretrvávala. Pretože statíny nebolo možné podávať, pre pretrvávajúce zvýšené hodnoty LDL-cholesterolu bol do liečby pridaný ezetimib, mal však nedostatočný efekt a cieľové hodnoty lipidového profilu sa nám nepodarilo dosahovať. Dva týždne sme injekčne podávali alirokumab, inhibítor PCSK9. Odvtedy je hyperlipidémia dobre kontrolovaná bez akýchkoľvek vedľajších účinkov. Inhibítory PCSK9 teda môžu byť dobrou alternatívou kontroly hyperlipidémie u pacientov s intoleranciou statínov, so závažnými vedľajšími účinkami a sú vhodné pre pacientov so sklerózou multiplex. Pacient užíva liečbu od januára 2021, celkovo sa cíti veľmi dobre, pociťuje výrazné zlepšenie pohybového aparátu. V súčasnosti je LDL-C o 62 % nižší v porovnaní s východiskovými hodnotami (od 4,38 do 1,43 mmol/l).

Kazuistika

56-ročný pacient s diagnózou sclerosis multiplex potvrdenou vyšetrením MRI mozgu v marci 2019, odvtedy liečený biologickou liečbou. Súbežne bola u pacienta zistená hypercholesterolémia, ktorá bola liečená hypolipidemikmi, statínmi bez úspechu, pacient udával výrazné bolesti svalov končatín a zhoršenie príznakov SM. Bolo zistené zvýšenie kreatínkinázy. Pre neustupujúce bolesti sa liečba statínmi musela ukončiť. Po vysadení statínov, pozorujeme u pacienta ústup nežiaducich účinkov, avšak vzostup hladiny lipidov. Nato bola začatá liečba hypolipidemikom ezetimib 10 mg 1x denne, avšak bez dostatočného efektu na zníženie lipidového profilu. Bolo vykonané ultrasonografické vyšetrenie externého karotického systému s nálezom vinutého priebehu, odstupu ACI l. dx. Vo februári 2021 bol celkový cholesterol 6,14 mmol/l a LDL-cholesterol 4,38 mmol/l. Pacient mal BMI 36,4 kg/m², schudol na prísnej diéte 5,4 kg. Je abstinent, nefajčiar. Zaujíma sa o svoj zdravotný stav, dodržiava režimové opatrenia, subjektívne sa pri miernej námahe zadýchava, opakovane bol hospitalizovaný na neurologickom oddelení pre akútny exacerbovaný vestibulárny syndróm, závraty, pocit opitosti, zhoršený vízus. Na MRI vyšetrení mozgu sú popisované demyelizačné lézie v centrum semiovale mozgu, v mozgovom kmeni, cerebelle a v predĺženej mieche, v. s. chronické, postischemické a neurodegeneratívne. Pacient s uvedenou anamnestickou záťažou bol rizikový pre koronárne príhody, preto mu bola indikovaná hypolipidemická biologická liečba inhibítorom PCSK9 alirokumabom v dávke 150 mg s. c. 1x za 14 dní a po schválení zdravotnou poisťovňou bola liečba zahájená. Pacient liečbu toleruje veľmi dobre, je na liečbe štvrtý rok. U pacienta došlo k poklesu celkového cholesterolu 2,98 mmol/l a LDL-cholesterolu na 1,43 mmol/l. Dávka alirokumabu bola po schválení poisťovňou upravená na 300 mg s. c. 1x za 28 dní. Pacient je bez subjektívnych aj objektívnych ťažkostí, bez alergických reakcií, dodržiava racionálnu diétu, nemá zdraviu škodlivé návyky. Pacientovi sa výrazne zlepšila jeho pohybová aktivita, v kombinácii s biologickou liečbou a rehabilitáciou je t. č. bez invalidného vozíka. Pacientovi je odporúčané aj užívanie výživových doplnkov s dokázaným pozitívnym benefitom na štruktúru lipidového spektra (lecitín a purifikované omega-3 mastné kyseliny).

Záver

Podľa našich vedomostí ide o unikátnu kazuistiku, ktorá ilustruje možnosť komplexnej liečby pacienta so závažnou diagnózou sklerózy multiplex súbežne s ťažkou hypercholesterolémiou. Náš pacient mal veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko, jeho hladiny LDL-C boli nedostatočne kontrolované. Znižovanie cholesterolu je nevyhnutné pre prevenciu a zníženie kardiovaskulárneho rizika u širokého spektra jednotlivcov.⁴ Vplyv cholesterolu a jeho metabolitov na patofyziológiu SM je stále predmetom záujmu. Pacienti so SM majú vyššie hladiny celkového cholesterolu v sére ako kontrola. GWAS tiež preukázal genetické prekrytie medzi SM a rizikovými faktormi KVO vrátane LDL. Napriek tomu je cholesterol nevyhnutný v CNS, pretože je súčasťou bunkových membrán a myelínu a je potrebný na tvorbu synapsií a dendritov a vedenie axónov. Na zvieracích modeloch statíny zmierňujú závažnosť SM.⁵ Inhibícia PCSK9 nezlepšuje symptómy SM, hoci znižuje hladinu cirkulujúceho LDL. Vplyv hladín cirkulujúceho cholesterolu v krvi na rozvoj a progresiu SM teda zostáva kontroverzný. Hoci sme nenašli signifikantnú súvislosť medzi inhibíciou PCSK a rizikovou SM, predchádzajúca analýza cieľovej liekovej MR naznačuje, že inhibícia PCSK9 je ochranným faktorom pre SM. Na lepšie pochopenie úlohy PCSK9 v patofyziológii SM sú potrebné ďalšie klinické štúdie a štúdie mechanizmov.⁶

Na záver možno povedať, že hoci je táto kazuistika obmedzená vo svojich dátach o skúsenostiach liečby hypercholesterolémie u pacientov so SM, je nápomocná pri zdôrazňovaní toho, že je potrebné dosiahnuť terapeutické ciele na zabezpečenie účinnej redukcie kardiovaskulárnych príhod. Inhibítory PCSK9 môžu poskytnúť účinnú a bezpečnú redukciu LDL-cholesterolu u pacientov so SM s kontraindikáciou užívania statínov. Kazuistika dokumentuje dobrý efekt správnej dávky alirokumabu na pokles hladiny LDL-cholesterolu, čo má protektívny efekt na kardiovaskulárny systém.

Literatúra

1. Solenne Vigne , Donovan Duc , Benjamin Peter , Jessica Rebeaud , Yannick Yersin , Florian Ruiz , Valentine Bressoud , Tinh-Hai Collet , Caroline Pot Lowering blood cholesterol does not affect neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis, 2022 Feb 7;19(1):42. doi: 10.1186/s12974-022-02409-x.
2. Gorm Pihl-Jensen, Anna Tsakiri, Jette Lautrup Frederiksen, Statin treatment in multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis, 2015 Apr;29(4):277-91. doi: 10.1007/s40263-015-0239-x.
3. Ahmad A Abulaban , Hayder M Al-Kuraishy , Ali I Al-Gareeb , Engy Elekhnawy , Asma Alanazi , Athanasios Alexiou, Marios Papadakis , Gaber El-Saber Batiha , Role of fenofibrate in multiple sclerosis, Eur J Med Res, 2024 Feb 9;29(1):113. doi: 10.1186/s40001-024-01700-2.
4. Olaf Stüve , Thomas Prod’homme, Anthony Slavin, Sawsan Youssef, Shannon Dunn, Lawrence Steinman, Scott S Zamvil, Statins and their potential targets in multiple sclerosis therapy, Expert Opin Ther Targets. 2003 Oct;7(5):613-22. doi: 10.1517/14728222.7.5.613.
5. Nicholas G. Norwitz, Adrian Soto-Mota, David Feldman, Stefanos Parpos, and Matthew Budoff Case Report: Hypercholesterolemia “Lean Mass Hyper-Responder” Phenotype Presents in the Context of a Low Saturated Fat Carbohydrate-Restricted Diet, Front Endocrinol (Lausanne). 2022; 13: 830325. Published online 2022 Apr 14. doi: 10.3389/fendo.2022.830325.
6. Sergio Arnedo Hernández, José Daniel Mosquera Lozano, Iratxe Martínez de Narvajas Urra, Estela Menéndez Fernández, Elisa Rabadán Pejenaute, Ramón Baeza Trinidad, Marta Casañas Martínez, Angel Brea Hernando, iPCSK9 treatment of familial hypercholesterolemia in a patient diagnosed as congenital muscular dystrophy with contraindication for statin useTratamiento de la hipercolesterolemia familiar con iPCSK9 en un paciente diagnosticado de distrofia muscular congénita con contraindicación para la toma de estatinas, Clínica e Investigación en Arteriosclerosis (English Edition), Volume 31, Issue 6, November–December 2019, Pages 278-281.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.