Klinický prínos inhibítorov PCSK9 u pacientov s potvrdeným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením: sieťová metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií

Odborná redakcia KARDIO News

Aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie (ASKVO) zostáva celosvetovo hlavnou príčinou morbidity a mortality.^1,2 U pacientov s potvrdeným ASKVO pretrváva významné reziduálne riziko aj po liečbe vysokými dávkami statínov, čo poukazuje na potrebu ďalších terapeutických stratégií.^3,4 Pre túto vysokorizikovú skupinu pacientov sú typické aterosklerotické plaky vykazujúce znaky nestability, ktoré zvyšujú riziko závažných kardiovaskulárnych príhod.⁵ V tejto súvislosti inhibítory PCSK9 (PCSK9i), medzi ktoré patria monoklonálne protilátky, ako sú alirokumab a evolokumab, ako aj liečivo na báze malej interferujúcej RNA (siRNA), ako je inklisiran, zásadne zmenili oblasť manažmentu hladín lipidov tým, že umožnili výrazné a pretrvávajúce zníženie hladín cholesterolu viazaného na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL-C).⁶ Ich klinická účinnosť pri znižovaní kardiovaskulárnych príhod u pacientov s ASKVO bola preukázaná vo viacerých placebom kontrolovaných štúdiách.^7–13 Rozdiely v molekulárnom mechanizme účinku, farmakokinetike, dávkovacích intervaloch a populáciách zahrnutých do klinických štúdií, vyvolávajú otázky o existencii tzv. „skupinového efektu“ týchto liečiv pri znižovaní výskytu kardiovaskulárnych príhod. S cieľom vyplniť túto informačnú medzeru boli nedávno v časopise American Journal of Cardiovascular Drugs publikované výsledky komplexnej sieťovej metaanalýzy randomizovaných kontrolovaných štúdií hodnotiacich účinnosť rôznych PCSK9i u pacientov s potvrdeným ASKVO, ktorej cieľom bolo poskytnúť štruktúrovaný a klinicky informatívny prehľad dostupných komparatívnych dôkazov medzi jednotlivými zástupcami PCSK9i.¹⁴

Do sieťovej metaanalýzy boli zahrnuté randomizované kontrolované štúdie u dospelých pacientov s preukázaným ASKVO, ktorí boli liečení PCSK9i (evolokumabom, alirokumabom alebo inklisiranom) v schválenom dávkovaní podľa SmPC. Podmienkou zaradenia klinickej štúdie do sieťovej metaanalýzy bolo, aby klinická štúdia obsahovala vyhodnotenie aspoň jedného klinického kardiovaskulárneho prínosu, vrátane závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE), pozostávajúceho z infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, koronárnej revaskularizácie, úmrtia z kardiovaskulárnych príčin alebo úmrtia zo všetkých príčin. Štúdie zamerané na primárnu prevenciu zahŕňajúce jedincov bez preukázaného ASKVO alebo jedincov s rizikovými ekvivalentmi ASKVO (napr. familiárna hypercholesterolémia bez predchádzajúcich KV udalostí) boli vylúčené. Všetky štúdie boli placebom kontrolované, pričom placebo predstavovalo buď štandardnú liečbu statínom, alebo placebo pridané k štandardnej statínovej liečbe. Rešerš literatúry a všetky analýzy sa uskutočnili v súlade s postupmi organizácie Cochrane Collaboration a usmerneniami PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses).¹⁴

Primárnym zloženým cieľovým ukazovateľom bol výskyt závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE), analyzovaný na základe času do výskytu prvej udalosti. V prípadoch, keď MACE nebol uvádzaný ako zložený cieľový ukazovateľ, bol odvodený agregáciou jednotlivých sledovaných parametrov, ktoré sú bežne súčasťou 3-bodového alebo 4-bodového MACE (t. j. úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda a koronárna revaskularizácia),¹⁵ podľa údajov dostupných v jednotlivých štúdiách.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali mortalitu zo všetkých príčin, ako aj jednotlivé zložky kompozitu MACE, konkrétne infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, úmrtie z kardiovaskulárnych príčin a revaskularizáciu.¹⁴

Bolo identifikovaných osem randomizovaných kontrolovaných štúdií, ktoré splnili požadované kritériá^{7–13, 16} a ktoré celkovo zahŕňali 49 847 pacientov.¹⁴ Spomedzi zahrnutých štúdií štyri hodnotili evolokumab (n = 14 504), tri skúmali alirokumab, vrátane 9 492 pacientov liečených dávkou 75 mg každé 2 týždne a 148 pacientov liečených dávkou 150 mg každé 2 týždne a jedna skúmala inklisiran (n = 781). Priemerná dĺžka sledovania sa pohybovala od 3 mesiacov do takmer 3 rokov.¹⁴ Charakteristiky siete zahrnutých randomizovaných štúdií sú znázornené na obrázku 1A.

Obrázok 1A: Sieť randomizovaných klinických štúdií zahrnutých do sieťovej metaanalýzy. (Upravené podľa Raone L et al., 2026)

Spomedzi zahrnutých liečebných režimov s inhibítormi PCSK9 dva preukázali štatisticky významné zníženie výskytu MACE v porovnaní s placebom. Konkrétne, evolokumab v dávke 420 mg mesačne alebo 140 mg každé 2 týždne preukázal významný účinok na kombinovaný cieľový ukazovateľ MACE (RR 0,78; 95 % IS 0,66 – 0,93). Podobne aj alirokumab v dávke 150 mg každé 2 týždne bol spojený s významným znížením výskytu MACE (RR 0,47; 95 % IS 0,25 – 0,86). Ostatné režimy nepreukázali štatisticky významné zníženie výskytu MACE v porovnaní s placebom (obrázok 1B).¹⁴

Obrázok 1B: Porovnanie s placebom. (Upravené podľa Raone L et al., 2026)

Pri porovnaní jednotlivých zástupcov PCSK9i sa zistil štatisticky významný rozdiel medzi alirokumabom v dávke 150 mg a inklisiranom v prospech alirokumabu, pokiaľ ide o zníženie výskytu MACE (RR 0,37; 95 % IS 0,16 – 0,83). Žiadne iné nepriame porovnania v rámci skupiny inhibítorov PCSK9 nepreukázali štatisticky významné rozdiely v prípade primárneho cieľového ukazovateľa (obrázok 1C).¹⁴

Obrázok 1C: Priame porovnanie jednotlivých PCSK9i. (Upravené podľa Raone L et al., 2026)

Sekundárne ukazovatele zahŕňali úmrtnosť zo všetkých príčin a jednotlivé zložky zloženého koncového ukazovateľa MACE: infarkt myokardu, cievnu mozgovú príhodu, úmrtie z kardiovaskulárnych príčin a koronárnu revaskularizáciu. V tejto súvislosti sa liečba evolokumabom v dávke 420 mg raz mesačne / 140 mg každé dva týždne spájala so štatisticky významným znížením výskytu infarktu myokardu, revaskularizácie a cievnej mozgovej príhody v porovnaní s placebom (RR 0,72; 95 % IS 0,56 – 0,90; RR 0,77; 95 % IS 0,67 – 0,88 a RR 0,76; 95 % IS 0,60 – 0,94). Alirokumab v dávke 75 mg každé 2 týždne významne znížil výskyt cievnej mozgovej príhody (RR 0,71; 95 % IS 0,54 – 0,94), zatiaľ čo alirokumab v dávke 150 mg každé 2 týždne preukázal štatisticky významné účinky na výskyt cievnej mozgovej príhody (RR 0,13; 95 % IS 0,01 – 0,93) aj revaskularizácie (RR 0,39; 95 % IS 0,20 – 0,74).¹⁴ Obrázok 2 znázorňuje grafy vyhodnotenia poradia pre primárny ukazovateľ a všetky sekundárne ukazovatele.

Obrázok 2: Grafy vyhodnotenia poradia pre MACE (závažné nežiaduce kardiovaskulárne príhody) (A), revaskularizáciu (B), infarkt myokardu (C) a cievnu mozgovú príhodu (D). Vyššie poradie je spojené s nižším klinickým kardiovaskulárnym prínosom

V uvedenej sieťovej metaanalýze randomizovaných kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich pacientov s preukázaným ASKVO boli navzájom porovnané jednotlivé PCSK9i z hľadiska kardiovaskulárnych výsledkov. Porovnanie naznačuje, že hoci niektoré PCSK9i preukázali významný prínos v špecifických koncových cieľových ukazovateľoch, ako je infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, alebo revaskularizácia, iba alirokumab 150 mg každé 2 týždne a evolokumab 420 mg raz mesačne / 140 mg každé 2 týždne významne znížili zložený cieľový ukazovateľ MACE v porovnaní s placebom. Žiadny PCSK9i nepreukázal konzistentnú superioritu vo všetkých koncových ukazovateľoch a nepriame porovnania nepreukázali významné klinické rozdiely, s výnimkou štatisticky významnej superiority alirokumabu 150 mg oproti inklisiranu a evolokumabu 420 mg každé 4 týždne / 140 mg každé 2 týždne pri znižovaní MACE a revaskularizácii; údaje o inklisirane sa však obmedzujú na jedinú štúdiu, ktorá zahŕňala len 781 pacientov.¹⁴

Výsledky uvedenej sieťovej metaanalýzy naznačujú, že inhibítory PCSK9 sú účinné pri ASKVO, pričom účinnosť jednotlivých liečiv je vo všeobecnosti porovnateľná; avšak PCSK9i, ktoré vedú k nižším a trvalo udržiavaným hladinám LDL-C, môžu prinášať väčší prínos, čo je v súlade so stratégiou ohľadom cieľovej hladiny LDL-C „čím nižšie, tým lepšie“.¹⁴

Literatúra

1. Martin SS, Aday AW, Allen NB, et al. 2025 Heart disease and stroke statistics: a report of US and global data from the American Heart Association. Circulation. 2025;151(8):e41–660.
2. Sparasci FM, Raone L, Currao A, et al. Livelli di trigliceridi nei pazienti in prevenzione secondaria nel mondo reale: approfondimenti dal registro JET-LDL. G Ital Cardiol (Rome). 2025;26(8):613–8.
3. Wong ND, Zhao Y, Quek RGW, et al. Residual atherosclerotic cardiovascular disease risk in statin-treated adults: the multi-ethnic study of atherosclerosis. J Clin Lipidol. 2017;11(5):1223–33.
4. Casula M, Taietti I, Zeqaj I, et al. 386 Achieving LDL cholesterol target in a real-world secondary prevention cohort: when two is better than one. Eur Heart J. 2020;22(Suppl N):N132–4.
5. Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. A prospective natural history study of coronary atherosclerosis. N Engl J Med. 2011;364(3):226–235.
6. Hajar R. PCSK9 inhibitors: a short history and a new era of lipid-lowering therapy. Heart Views. 2019;20(2):74–5.
7. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097–107.
8. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713–22.
9. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two phase 3 trials of inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507–19.
10. Nicholls SJ, Kataoka Y, Nissen SE, et al. Effect of evolocumab on coronary plaque phenotype and burden in statin-treated patients following myocardial infarction. JACC Cardiovasc Imaging. 2022;15(7):1308–21.
11. Räber L, Ueki Y, Otsuka T, et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA. 2022;327(18):1771–81.
12. Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients: the GLAGOV randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(22):2373–84.
13. Koskinas KC, Windecker S, Pedrazzini G, et al. Evolocumab for early reduction of LDL cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol. 2019;74(20):2452–62.
14. Raone L, et al. Efficacy of PCSK9 inhibitors on clinical outcomes in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease: a network meta‑ Am J Cardiovasc Drugs. 2026;26:193–203.
15. Wang X, Wen D, Chen Y, Ma L, You C. PCSK9 inhibitors for secondary prevention in patients with cardiovascular diseases: a Bayesian network meta-analysis. Cardiovasc Diabetol. 2022;21(1):107.
16. Gao F, Wang ZJ, Ma XT, Shen H, Yang LX, Zhou YJ. Effect of alirocumab on coronary plaque in patients with coronary artery disease assessed by optical coherence tomography. Lipids Health Dis. 2021;20(1):106.