Imunoterapie u karcinomu ledviny

MUDr. Aviv Philip Goncharov, MUDr. Martina Spisarová, doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D.
Onkologická klinika, Fakultní nemocnice Olomouc a Univerzita Palackého v Olomouci, Česká republika

Souhrn

Renální buněčný karcinom (RCC) tvoří více než 80 % zhoubných nádorů ledvin a jeho nejčastějším subtypem je světlobuněčný karcinom. Zavedení inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI) znamenalo zásadní zlom v jeho léčbě. Přehledový článek shrnuje mechanismus účinku imunoterapie, postavení adjuvantní léčby pembrolizumabem po nefrektomii a systémovou léčbu metastazujícího onemocnění podle stratifikace rizika IMDC. V první linii se uplatňují kombinace ICI s inhibitory tyrozinkinázy (TKI) a u pacientů se středním a nepříznivým rizikem také kombinace nivolumabu s ipilimumabem. Článek dále rozebírá možnosti léčby druhé a třetí linie a imunitně podmíněné nežádoucí účinky – jejich předpokládaný mechanismus, orgánové projevy, léčbu podle stupně závažnosti a souvislost s účinností léčby. Zdůrazněna je role multidisciplinárního týmu a význam zařazení pacientů do klinických hodnocení.

Klíčová slova: renální buněčný karcinom; imunoterapie; inhibitory imunitních kontrolních bodů; inhibitory tyrozinkinázy; stratifikace rizika IMDC; imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Summary

Renal cell carcinoma (RCC) accounts for more than 80% of malignant kidney tumours, with clear cell carcinoma being the most common subtype. The introduction of immune checkpoint inhibitors (ICIs) marked a major turning point in its treatment. This review summarises the mechanism of action of immunotherapy, the role of adjuvant pembrolizumab after nephrectomy, and the systemic treatment of metastatic disease according to IMDC risk stratification. First-line options include ICIs combined with tyrosine kinase inhibitors (TKIs) and, in intermediate- and poor-risk patients, nivolumab plus ipilimumab. The article further discusses second- and third-line treatment options and immune-related adverse events – their proposed mechanism, organ manifestations, severity-based management and association with treatment efficacy. The role of the multidisciplinary team and the importance of enrolling patients in clinical trials are emphasised.

Key words: renal cell carcinoma; immunotherapy; immune checkpoint inhibitors; tyrosine kinase inhibitors; IMDC risk stratification; immune-related adverse events

Úvod

Renální buněčný karcinom (RCC) je nádor vycházející z epitelu renálních tubulů a představuje nejčastější zhoubný nádor ledvin – tvoří více než 80 % případů.¹ Celosvětová incidence RCC činí 434 840 nových případů ročně a je spojena mimo jiné s užíváním tabáku, obezitou a různými genetickými onemocněními, jako je například syndrom von Hippel-Lindau (VHL).^2,3 Světlobuněčný renální karcinom (ccRCC) je nejčastějším subtypem, po němž následuje papilární RCC, chromofobní RCC, karcinom ze sběrných kanálků, medulární RCC a RCC asociovaný s translokací, které jsou v klinické praxi méně časté.^4,5

V průběhu času byly vyvinuty různé terapeutické modality; nicméně chirurgický přístup zůstává léčbou první volby u lokalizovaných nádorů, je-li to možné.⁶ Použití chemoterapie se neukázalo jako účinné a radioterapie je indikována pouze ve vybraných případech u oligometastatického onemocnění a v rámci paliativní péče, nikoliv jako kurativní léčba.^7,8

Léčebné postupy byly zpočátku založeny na cytokinech, následovalo poměrně dlouhé období používání inhibitorů tyrozinkinázy (TKI). S postupem času se v reakci na naléhavou potřebu alternativ objevila nová možnost léčby. Řešení se našlo v cílené terapii.⁹

Imunitní únik nádoru a inhibitory imunitních kontrolních bodů

Jedním z nejvýznamnějších a klinicky nejrelevantnějších fenoménů v léčbě nádorových onemocnění obecně, a urologických malignit obzvláště, je schopnost nádoru unikat imunitnímu dohledu. Toho je dosaženo ovlivněním imunitních kontrolních bodů (immune checkpoints), které za fyziologických podmínek fungují jako negativní regulátory aktivity T-lymfocytů; udržují tak periferní toleranci a brání nadměrné imunitní odpovědi.¹⁰ Jsou-li tyto mechanismy aktivovány nádorem, potlačují protinádorovou imunitu a umožňují nádorovým buňkám uniknout imunitnímu dohledu.¹¹ Terapie, které vzešly z rozsáhlého základního výzkumu, blokují tuto inhibiční signalizaci, a tím umožňují T-lymfocytům rozpoznat maligní buňky a zaútočit na ně.¹²

Nové imunoterapeutické přístupy a klíčová klinická hodnocení

Dalším terapeutickým přístupem, který je v současnosti ve vývoji, jsou protinádorové vakcíny, jež stimulují imunitní systém k útoku na nádor. Terapie CAR-T buňkami je relativně novou modalitou v onkologické léčbě a v současnosti se využívá v hematoonkologii k léčbě leukémií a lymfomů. Při tomto přístupu jsou T-lymfocyty pacienta izolovány a geneticky upraveny tak, aby exprimovaly chimérický antigenní receptor (CAR) namířený proti antigenu nádorových buněk.¹³ Různé léčebné režimy, které jsou v současnosti k dispozici, zejména odlišné kombinace inhibitorů imunitních kontrolních bodů (ICI), jsou výsledkem laboratorního výzkumu a klinických hodnocení, jako jsou CheckMate 214,¹⁴ CLEAR,¹⁵ JAVELIN Renal 101,¹⁶ CheckMate 9ER,¹⁷ KEYNOTE-426¹⁸ a další (tab. 1). Zavedení ICI znamenalo zlom v léčbě karcinomu ledviny, jelikož poskytlo terapeutické možnosti, které dříve neexistovaly.

Tab. 1: Přehled klinických hodnocení zmíněných v textu^{14–20,24,27}

Lokalizované onemocnění a adjuvantní léčba

Současný standard péče je určován stadiem onemocnění v době stanovení diagnózy. U pacientů s lokalizovanými nádory je léčba chirurgická a závisí na velikosti nádoru, jeho lokalizaci a celkovém stavu pacienta. Rozsah operace (parciální nebo radikální nefrektomie), disekce regionálních lymfatických uzlin a zvážení systémové adjuvantní terapie pomocí ICI závisí na velikosti nádoru, jeho anatomické lokalizaci, známkách invaze do okolních struktur a dalších faktorech na straně pacienta. Obecně je cílem provést záchovný výkon na ledvině (nephron-sparing surgery, NSS), aby se zachoval dostatek funkčního parenchymu ledviny při dosažení požadovaného onkologického výsledku.^5,7 Ve stadiu IV onemocnění by měla být cytoredukční operace pečlivě zvážena. V minulosti byli takoví pacienti rutinně indikováni k cytoredukční nefrektomii, avšak studie CARMENA, která prokázala non-inferioritu samotného sunitinibu ve srovnání se sunitinibem v kombinaci s cytoredukční nefrektomií, změnila paradigma; v současnosti se tento typ operace obecně nedoporučuje u pacientů s nepříznivými prognostickými faktory.¹⁹ Indikaci k provedení cytoredukční nebo odložené cytoredukční nefrektomie stanovuje multidisciplinární tým (MDT).

V současné době, a to zejména po selhání TKI v zajištění konzistentního přínosu pro přežití, je nejpoužívanější adjuvantní látkou pembrolizumab, a to na základě studie KEYNOTE-564. Ta prokázala statisticky významné zlepšení přežití bez známek onemocnění (DFS) a celkového přežití (OS) po operaci u pacientů s vysokým rizikem recidivy, bez ohledu na status N (postižení uzlin), včetně onemocnění stadia pT2 G4 a pT3.²⁰

Metastazující onemocnění a stratifikace rizika

U metastazujícího onemocnění ve stadiu IV je léčba systémová a jejím cílem je udržet pacienta v co nejstabilnějším stavu s optimální kvalitou života, a to bez kurativního záměru.²¹ Současné možnosti zahrnují kombinace ICI, kombinaci ICI s TKI nebo monoterapii TKI (ačkoliv ta není preferována), a dále klinická hodnocení.⁵ Terapeutická modalita se volí na základě kritérií stratifikace rizika podle IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium).²² Kritéria IMDC stratifikují pacienty podle klinických a laboratorních faktorů: doba od stanovení diagnózy do zahájení systémové terapie kratší než 1 rok; Karnofského skóre pod 80 %; anémie; hyperkalcémie; neutrofilie a trombocytóza. Podle počtu rizikových faktorů jsou pacienti rozděleni do kategorií s příznivým rizikem (0 rizikových faktorů), středním rizikem (1–2 rizikové faktory) nebo nepříznivým rizikem (3 a více rizikových faktorů).²³ Studie CARE1, probíhající klinické hodnocení fáze III, hodnotí účinnost kombinací ICI oproti ICI+TKI u pacientů s PD-L1 pozitivním metastazujícím světlobuněčným renálním karcinomem a klade si za cíl usnadnit rozhodování mezi různými terapeutickými kombinacemi. Je důležité poznamenat, že studie stratifikuje pacienty podle exprese PD-L1; avšak exprese PD-L1 v současnosti nehraje v klinickém rozhodování standardní roli.²⁴

Průběh léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů

V rámci terapie ICI se podávají různé kombinace na základě výkonnostního stavu pacienta (performance status) a klinického posouzení jeho schopnosti bezpečně tolerovat léčbu.²⁵ Před zahájením léčby je pacient informován o pravděpodobnosti výskytu nežádoucích účinků, které lze řešit v lůžkovém nebo ambulantním zařízení. Nežádoucí účinky se mohou pohybovat od mírných, zahrnujících laboratorní abnormality, sucho v ústech nebo narušenou tvorbu hormonů štítné žlázy, až po závažné příhody vyžadující hospitalizaci a multidisciplinární péči; takové závažné příhody jsou však méně časté. Pacient následně dochází k léčbě v ambulantním režimu, přičemž každé 4 měsíce probíhá přehodnocení stavu pomocí zobrazovacích metod.⁵

Vývoj léčby a léčba první linie

Současná data naznačují, že významný podíl pacientů dosahuje delšího přežití bez progrese onemocnění (PFS) a celkového přežití (OS) – což je situace, která nebyla před schválením ICI a TKI pozorována.²⁶ Studie CheckMate 025 byla první svého druhu, která prokázala prodloužení OS z 19,6 měsíce při léčbě everolimem na 25 měsíců při léčbě nivolumabem u předléčených pacientů s metastazujícím RCC. Úspěšné výsledky tohoto hodnocení vedly ke zlepšení přežití, a v důsledku toho k podávání těchto látek v časnějších liniích léčby, nikoliv výhradně jako léčby ve druhé linii.²⁷ V roce 2018 prokázala studie CheckMate 214 vysokou účinnost u pacientů se středním a nepříznivým rizikem ve srovnání s pacienty léčenými sunitinibem.¹⁴ Následně různá další klinická hodnocení zkoumala kombinace, jako je pembrolizumab s axitinibem (KEYNOTE-426),¹⁸ pembrolizumab s lenvatinibem (CLEAR)¹⁵ a nivolumab s kabozantinibem (CheckMate 9ER),¹⁷ které prokázaly účinnost v první linii léčby.

U pacientů s příznivým rizikem je indikována kombinace ICI s TKI. Toto doporučení vychází ze studií CheckMate 9ER, KEYNOTE-426 a CLEAR, které v celé studované populaci prokázaly převahu v OS, PFS a četnosti objektivních odpovědí (ORR) u kombinací pembrolizumab + axitinib, nivolumab + kabozantinib a pembrolizumab + lenvatinib ve srovnání se sunitinibem; u pacientů s příznivým rizikem byl přínos patrný zejména v PFS a ORR.^15,17,18

U pacientů se středním a nepříznivým rizikem jsou považovány za vhodné jak kombinace ICI+TKI, tak duální imunoterapie (kombinace dvou ICI). Studie CheckMate 214 prokázala signifikantní prodloužení OS u pacientů léčených kombinací ipilimumab + nivolumab.¹⁴ Tato kombinace je proto v této populaci běžnou léčbou první linie, a to zejména u pacientů se sarkomatoidní diferenciací.⁵

Léčba druhé a třetí linie

V České republice v současnosti probíhají různá klinická hodnocení, která pacientům poskytují nové terapeutické možnosti; proto se vždy doporučuje zvážit zařazení do klinických studií v kterékoli fázi léčby. Léčba druhé linie se obvykle volí na základě léčby podané v první linii, odpovědi na ni a její snášenlivosti. Ve druhé linii připadají v úvahu TKI (zejména u pacientů s autoimunitním onemocněním nebo po transplantaci orgánu), případně kombinace ICI+TKI.²⁸ U pacientů dříve léčených monoterapií zaměřenou na VEGF lze rovněž zvážit nivolumab, jak dokládá studie CheckMate 025.²⁷

Léčba ve třetí linii závisí do značné míry na předchozích liniích, komorbiditách pacienta a jeho výkonnostním stavu. Mezi možné volby patří tivozanib, axitinib nebo lenvatinib v kombinaci s everolimem, stejně jako další léčiva (např. belzutifan aj.) v rámci klinických hodnocení.^29,30

Imunitně podmíněné nežádoucí účinky

Jednou z největších výzev pro klinického onkologa při léčbě pacientů pomocí ICI jsou imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAE).³¹ Jedním z navrhovaných mechanismů vzniku irAE je uvolňování molekulárních vzorů asociovaných s poškozením (DAMPs) z nádorových buněk poškozených během léčby. Tyto DAMPs interagují s dendritickými buňkami, které následně prezentují jak autoantigeny, tak nádorově asociované antigeny.³² Dendritické buňky se akumulují v různých orgánech a vedou ke vzniku irAE.³² Tyto nežádoucí účinky se vyskytují u významné části pacientů.

Tyto irAE svým klinickým obrazem napodobují autoimunitní onemocnění a mohou různými způsoby postihnout jakýkoli orgánový systém.³³ Mezi časté irAE patří mimo jiné hepatitida, různé typy tyreoiditidy, pneumonitida, kolitida, artritida a vzácně též myokarditida a myozitida (tab. 2).³³ Léčba irAE se odvíjí od stupně závažnosti hodnoceného podle klasifikace CTCAE a může být lokální nebo systémová v závislosti na závažnosti a zasaženém orgánu.^34,35 Několik studií ukázalo, že pacienti, u nichž se vyskytl alespoň jeden irAE, měli lepší přežití než ti, u kterých se nevyskytl žádný. Dále bylo zjištěno, že pacienti s mnohočetnými irAE vykazovali signifikantně lepší PFS a OS ve srovnání s těmi, kteří prodělali pouze jeden irAE nebo žádný.³⁶

Tab. 2: Imunitně podmíněné nežádoucí účinky podle orgánových systémů^33–35

Závěr

Závěrem lze shrnout, že v posledních letech došlo k podstatnému pokroku v léčbě karcinomu ledviny, k němuž přispělo především schválení ICI a různých kombinačních režimů, které je obsahují. Klinická praxe a důkazy z běžné péče i ze studií fáze III bezpochyby prokázaly, že imunoterapie je i přes své potenciální nežádoucí účinky účinná a obecně bezpečná, pokud jsou zohledněny všechny klinické parametry. Laboratorní i klinické studie nadále probíhají za účelem zavedení nových terapeutických přístupů, které budou pro pacienty přínosem. Jedním z nejdůležitějších poznatků vyplývajících z dosavadních zkušeností s léčbou je nutnost zvolit vhodnou terapii, projednat ji v rámci MDT a srozumitelně ji vysvětlit pacientovi.

Pozn. redakcie: Podrobný prehľad liečebného algoritmu karcinómu obličky vrátane úhrady liečby v Českej republike prináša článok T. Büchlera Terapie renálního karcinomu – algoritmus 2025. Výsledkom klinických štúdií s nivolumabom sa venujú články P. Palacku Nivolumab v liečbe metastatického svetlobunkového karcinómu z renálnych buniek a odbornej redakcie Checkpoint inhibitory v liečbe svetlobunkového karcinómu obličiek, publikované v ONKO News.

Literatura

1. Coggan JL, Tan A, Kuzel TM. Renal cancer. In: Abutalib SA, Markman M, Benson AB 3rd, Rugo HS, editors. Cancer consult: expertise in clinical practice. Vol. 1, Solid tumors and supportive care. 2nd ed. Hoboken (NJ): Wiley; 2024. p. 361-73.
2. Kim WY, Rose TL. Renal cell carcinoma. JAMA. 2024;332(12):1001.
3. European Association of Urology. EAU guidelines on renal cell carcinoma: epidemiology, aetiology and pathology [Internet]. Arnhem (NL): EAU Guidelines Office; 2026 [cited 2026 Sep 2]. Available from: https://uroweb.org/guidelines/renal-cell-carcinoma/chapter/epidemiology-aetiology-and-pathology
4. Wang H, Chang Y, Wang K, Liu R. Recent advances in nccRCC classification and therapeutic approaches. Cells. 2025;14(22):1781.
5. Peshin S, Dharia A, Moka N, Skelton WP. A review of immunotherapy in renal cell carcinoma: current landscape and future directions. Cancers (Basel). 2025;17(19):3139.
6. Krabbe LM, Bagrodia A, Margulis V, Wood CG. Surgical management of renal cell carcinoma. Semin Intervent Radiol. 2014;31(1):27-32.
7. Quinn AE, Bell SD, Marrah AJ, Wakefield MR, Fang Y. The current state of the diagnoses and treatments for clear cell renal cell carcinoma. Cancers (Basel). 2024;16(23):4034.
8. Tselis N, Chatzikonstantinou G. Treating the chameleon: radiotherapy in the management of renal cell cancer. Clin Transl Radiat Oncol. 2019;16:7-14.
9. Parosanu AI, Nitipir C, Stanciu IM, Baston C. Early-stage renal cell carcinoma: who needs adjuvant therapy? Biomedicines. 2025;13(3):543.
10. Jian Y, Yang K, Sun X, Zhao J, Huang K, Aldanakh A, et al. Current advance of immune evasion mechanisms and emerging immunotherapies in renal cell carcinoma. Front Immunol. 2021;12:639636.
11. Wojtukiewicz MZ, Rek MM, Karpowicz K, Górska M, Polityńska B, Wojtukiewicz AM, et al. Inhibitors of immune checkpoints-PD-1, PD-L1, CTLA-4-new opportunities for cancer patients and a new challenge for internists and general practitioners. Cancer Metastasis Rev. 2021;40(3):949-82.
12. Lin X, Kang K, Chen P, Zeng Z, Li G, Xiong W, et al. Regulatory mechanisms of PD-1/PD-L1 in cancers. Mol Cancer. 2024;23(1):108.
13. Hushmandi K, Imani Fooladi AA, Reiter RJ, Farahani N, Liang L, Aref AR, et al. Next-generation immunotherapeutic approaches for blood cancers: exploring the efficacy of CAR-T and cancer vaccines. Exp Hematol Oncol. 2025;14(1):75.
14. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF, Arén Frontera O, Hammers HJ, Carducci MA, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(10):1370-85.
15. Motzer RJ, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus sunitinib in first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: final prespecified overall survival analysis of CLEAR, a phase III study. J Clin Oncol. 2024;42(11):1222-8.
16. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, Rini B, Albiges L, Campbell MT, et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1103-15.
17. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Zurawski B, et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2021;384(9):829-41.
18. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2019;380(12):1116-27.
19. Méjean A, Ravaud A, Thezenas S, Colas S, Beauval JB, Bensalah K, et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(5):417-27.
20. Haas NB, Powles TB, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Symeonides SN, et al. Adjuvant pembrolizumab for the treatment of clear cell renal cell carcinoma: five-year results from the phase III KEYNOTE-564 study. Ann Oncol. 2026 Aug 26. doi:10.1016/j.annonc.2026.08.006. Epub ahead of print.
21. McKay RR, Ajmera A, Atkins MB, Barata PC, Bergerot C, Bukavina L, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immunotherapy for the treatment of renal cell carcinoma, version 3.0. J Immunother Cancer. 2026;14(3):e013788.
22. Sagie S, Sarfaty M, Levartovsky M, Sorotsky HG, Berger R, Percik R, et al. RCC real-world data: prognostic factors and risk stratification in the immunotherapy era. Cancers (Basel). 2022;14(13):3127.
23. Martini DJ, Liu Y, Shabto JM, Carthon BC, Hitron EE, Russler GA, et al. Novel risk scoring system for patients with metastatic renal cell carcinoma treated with immune checkpoint inhibitors. Oncologist. 2020;25(3):e484-91.
24. Albiges L, Suarez Rodriguez C, Procopio G, Bex A, Gruenwald V, Schmidinger M, et al. 1717TiP CARE1 pragmatic clinical trial: first line randomised study platform to optimize treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma [abstract]. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):S1029.
25. Iinuma K, Sano Y, Nishikawa K, Taniguchi T, Matsuyama A, Ozawa K, et al. Efficacy and safety of combination immunotherapy for treating advanced non-clear cell renal cell carcinoma: a multicenter retrospective study in Japan. Sci Rep. 2025;15(1):35526.
26. Hotte SJ, Bjarnason GA, Heng DYC, Jewett MAS, Kapoor A, Kollmannsberger C, et al. Progression-free survival as a clinical trial endpoint in advanced renal cell carcinoma. Curr Oncol. 2011;18(Suppl 2):S11-9.
27. Motzer RJ, Escudier B, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020;126(18):4156-67.
28. Guadalupi V, Cartenì G, Iacovelli R, Porta C, Pappagallo G, Ricotta R, et al. Second-line treatment in renal cell carcinoma: clinical experience and decision making. Ther Adv Urol. 2021;13:17562872211022870.
29. Choueiri TK, Powles T, Peltola K, de Velasco G, Burotto M, Suarez C, et al. Belzutifan versus everolimus for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2024;391(8):710-21.
30. Basappa NS. Treatment options in advanced renal cell carcinoma after first-line treatment with vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Can Urol Assoc J. 2016;10(11-12 Suppl 7):S242-8.
31. Conroy M, Naidoo J. Immune-related adverse events and the balancing act of immunotherapy. Nat Commun. 2022;13(1):392.
32. Li C, Zhu L, Wang Y, Zhao L, Lin X, Sun Z, et al. Spatiotemporal control of immunogenic cell death: rewiring tumor-immune dialogues for next-generation immunotherapy. Front Immunol. 2026;17:1784935.
33. Sutanto H, Safira A, Fetarayani D. From tumor to tolerance: a comprehensive review of immune checkpoint inhibitors and immune-related adverse events. Asia Pac Allergy. 2024;14(3):124-38.
34. Auch LAM, Sieber C, Lehnick D, Hug BL. Adverse drug events of immune checkpoint inhibitors – a retrospective, descriptive real-world data analysis. BMC Cancer. 2025;25(1):1303.
35. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 6.0 [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute; 2025 [cited 2026 Sep 2]. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm
36. Olsson Ladjevardi C, Koliadi A, Rydén V, El-Naggar AI, Digkas E, Valachis A, et al. Multiple immune-related adverse events secondary to checkpoint inhibitor therapy in patients with advanced cancer: association with treatment effectiveness. Front Oncol. 2024;14:1399171.