Dlhodobá liečba inhibítorom PCSK9 u pacientky s diabetes mellitus 2. typu, pokročilou chronickou chorobou obličiek a kompletnou intoleranciou statínov – Význam biologickej hypolipidemickej liečby v redukcii reziduálneho kardiovaskulárneho rizika

Doc. MUDr. Ingrid Dravecká, PhD.
I. interná klinika, Lekárska fakulta UPJŠ a Univerzitná nemocnica L. Pasteura, Košice

Súhrn

Predkladáme kazuistiku polymorbídnej pacientky s diabetes mellitus 2. typu (DM2T), chronickou chorobou obličiek (CKD) štádia G4A1 podľa KDIGO, chronickým srdcovým zlyhávaním pri zachovanej ejekčnej frakcii (HFpEF) a závažnou aterogénnou kombinovanou dyslipidémiou pri kompletnej intolerancii štandardnej hypolipidemickej liečby. Pacientka predstavovala extrémne vysokorizikový kardiometabolický fenotyp s nemožnosťou /intoleranciou podávania statínov, ezetimibu ani fibrátov. V auguste 2019 bola iniciovaná biologická hypolipidemická liečba inhibítorom PCSK9 – alirokumabom v dávke 150 mg subkutánne každé dva týždne. V roku 2024 bola terapia modifikovaná na dávkovací režim 300 mg každých 28 dní z dôvodu optimalizácie adherencie a kompliancie pacientky. Počas dlhodobého sledovania bol dokumentovaný významný pokles LDL-cholesterolu zo 4,26 mmol/l na 1,84 mmol/l pri výbornej tolerancii liečby a bez výskytu závažných nežiaducich účinkov. Kazuistika poukazuje na zásadný význam inhibítorov PCSK9 v sekundárnej prevencii a redukcii reziduálneho aterosklerotického rizika u pacientov s extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom a kompletnou intoleranciou konvenčnej hypolipidemickej liečby.

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) predstavuje jeden z najvýznamnejších rizikových faktorov aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia. Riziko kardiovaskulárnej morbidity a mortality exponenciálne narastá pri súčasnej prítomnosti chronickej choroby obličiek (CKD), srdcového zlyhávania a ďalších orgánových komplikácií diabetu. Pacienti s diabetom a CKD patria podľa ESC/EAS odporúčaní medzi jedincov s veľmi vysokým až extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom, pričom odporúčaná cieľová hodnota LDL-cholesterolu je < 1,4 mmol/l so súčasnou redukciou minimálne o 50 % oproti východiskovým hodnotám.

Diabetická dyslipidémia predstavuje komplexnú poruchu lipidového metabolizmu charakterizovanú zvýšením triacylglycerolov, poklesom HDL-cholesterolu a zvýšeným zastúpením malých denzných LDL-častíc s vysokým aterogénnym potenciálom. LDL-cholesterol zostáva základným terapeutickým cieľom v prevencii progresie aterosklerotického procesu a redukcie kardiovaskulárnych príhod.

Statíny sú základom hypolipidemickej liečby a redukcie kardiovaskulárneho rizika. Napriek vysokej účinnosti však časť pacientov nie je schopná tolerovať túto liečbu pre vznik myalgií, svalovej slabosti, myopatie, hepatotoxicity alebo výrazného poklesu kvality života. Kompletná intolerancia statínov predstavuje závažný terapeutický problém najmä u pacientov s veľmi vysokým a extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom.

Vývoj biologickej hypolipidemickej liečby inhibítormi PCSK9 zásadným spôsobom zmenil možnosti modernej lipidológie a preventívnej kardiológie. Inhibítory PCSK9 vedú k inhibícii degradácie LDL-receptorov, čím zvyšujú hepatálne vychytávanie LDL-cholesterolu z cirkulácie a umožňujú výraznú redukciu aterogénnych lipidových frakcií. Klinické štúdie preukázali nielen významnú redukciu LDL-cholesterolu, ale aj pokles incidencie veľkých kardiovaskulárnych príhod a priaznivý bezpečnostný profil.

Opis prípadu

Ide o pacientku s vyše 30-ročnou anamnézou DM2T s chronickými mikrovaskulárnymi aj makrovaskulárnymi komplikáciami. Pacientka bola opakovane hospitalizovaná pre metabolickú dekompenzáciu a komplikácie diabetu v rokoch 2008 a 2014 v regionálnom zdravotníckom zariadení a následne v roku 2018 v Národnom endokrinologickom a diabetologickom ústave v Ľubochni. Pacientka dlhodobo veľmi dobre spolupracuje, dodržiava diabetický diétny režim, rešpektuje režimové opatrenia a pravidelne absolvuje diabetologické a internistické kontroly.

V osobnej anamnéze dominujú viaceré závažné komorbidity. Pacientka je sledovaná pre DM2T s diabetickou neuropatiou – bolestivou formou, pre chronickú chorobu obličiek, CKD G4A1 podľa KDIGO, chronické srdcové zlyhávanie pri zachovanej ejekčnej frakcii typu HFpEF NYHA II – III, artériovú hypertenziu, obezitu III. stupňa, hyperurikémiu, kombinovanú dyslipidémiu, bronchiálnu astmu a chronickú pankreatitídu. V anamnéze je prítomný aj stav po pľúcnej embólii z roku 2019 s následnou dlhodobou antikoagulačnou liečbou rivaroxabanom. Geneticky bola potvrdená heterozygotná mutácia MTHFR a mutácia faktora XII.

Pri poslednej kontrole bola pacientka obézna s BMI 35,05 kg/m², obvodom pása 111 cm a telesnou hmotnosťou 91,5 kg pri výške 158 cm. Krvný tlak dosahoval hodnotu 127/61 mmHg, pulzová frekvencia 68/min. V laboratórnom obraze dominovala chronická renálna insuficiencia s kreatinínom 160,1 µmol/l a eGFR CKD-EPI 0,45 ml/s/1,73 m².

Pacientka predstavovala mimoriadne náročný terapeutický fenotyp z pohľadu lipidológie. V minulosti bola opakovane exponovaná viacerým statínovým preparátom v rôznych dávkach a terapeutických kombináciách. Pri všetkých statínoch sa rozvinula výrazná svalová intolerancia dominovaná symptomatikou generalizovanej svalovej slabosti, myalgií, únavnosti a výrazného poklesu fyzickej výkonnosti s negatívnym dopadom na kvalitu života. Ťažkosti viedli k opakovanému prerušovaniu liečby a následne ku kompletnej intolerancii statínov.

Následne bola realizovaná liečba ezetimibom, ktorá bola rovnako netolerovaná. Pacientka netolerovala ani fibráty. Vzhľadom na intoleranciu prakticky všetkých dostupných štandardných hypolipidemík zostávala dlhodobo bez efektívnej farmakologickej lipidovej intervencie napriek extrémne vysokému kardiovaskulárnemu riziku.

Pri vstupnom lipidovom profile pred iniciáciou biologickej hypolipidemickej liečby inhibítorom PCSK9 dňa 21. 8. 2019 boli zaznamenané nasledujúce hodnoty: celkový cholesterol 5,95 mmol/l a LDL-cholesterol 4,26 mmol/l.

Vzhľadom na prítomnosť DM2T s orgánovým poškodením, pokročilej chronickej choroby obličiek, HFpEF, obezity, vysokého reziduálneho aterogénneho rizika a kompletnej intolerancie štandardnej hypolipidemickej liečby bola pacientka indikovaná na biologickú hypolipidemickú liečbu inhibítorom PCSK9. V auguste 2019 bola iniciovaná liečba alirokumabom v dávke 150 mg subkutánne každé dva týždne. Pacientka bola detailne edukovaná o význame biologickej liečby, potrebe dlhodobej adherencie, o správnej aplikačnej technike a o význame intenzívnej redukcie LDL-cholesterolu v prevencii progresie aterosklerotického procesu.

Po iniciácii liečby alirokumabom došlo k významnému zlepšeniu lipidového profilu. Pri kontrolných odberoch realizovaných 9. 3. 2026 boli zaznamenané nasledujúce hodnoty: celkový cholesterol 3,36 mmol/l, LDL-cholesterol 1,84 mmol/l, HDL-cholesterol 1,16 mmol/l a triglyceridy 2,69 mmol/l.

Graf 1: Pokles LDL-C na liečbe alirokumabom (hodnoty v mmol/l)

Liečba viedla k vyše 55-percentnej redukcii LDL-cholesterolu oproti vstupným hodnotám. Napriek tomu, že nebola dosiahnutá optimálna cieľová hodnota LDL-cholesterolu <1,4 mmol/l podľa odporúčaní ESC/EAS guidelines pre pacientov s veľmi vysokým rizikom, dosiahnutý pokles predstavuje klinicky mimoriadne významný benefit vzhľadom na absolútnu nemožnosť podávania statínov a ezetimibu.

Počas celej doby sledovania bola dokumentovaná výborná tolerancia biologickej liečby. Neboli zaznamenané myalgie, svalová slabosť, hepatotoxicita ani progresia renálnej insuficiencie v súvislosti s terapiou. Pacientka neudávala žiadne lokálne reakcie po aplikácii a liečbu subjektívne hodnotila veľmi pozitívne.

Významným momentom bola úprava dávkovacieho režimu v roku 2024 na alirokumab 300 mg subkutánne každých 28 dní. Dôvodom modifikácie liečby bola optimalizácia adherencie a zjednodušenie terapeutického režimu. Aj po zmene dávkovania zostal hypolipidemický efekt stabilný pri zachovaní výbornej tolerancie.

Diskusia

Predložená kazuistika dokumentuje význam individualizovaného prístupu v modernej lipidológii, diabetológii a preventívnej kardiológii. Pacientka predstavovala mimoriadne komplexný polymorbídny fenotyp s extrémnym reziduálnym kardiometabolickým rizikom a súčasne s praktickou nemožnosťou použitia štandardnej hypolipidemickej liečby.

V klinickej praxi ostáva problém statínovej intolerancie často poddiagnostikovaný a podceňovaný. U vysokorizikových pacientov však nemožnosť adekvátnej redukcie LDL-cholesterolu vedie k významnému zvýšeniu incidencie kardiovaskulárnych príhod, progresii aterosklerózy a zvýšenej mortalite.

Inhibítory PCSK9 dnes predstavujú jednu z najefektívnejších možností redukcie LDL-cholesterolu u pacientov s veľmi vysokým a extrémne vysokým rizikom. Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES preukázala, že alirokumab významne redukuje LDL-cholesterol, incidenciu veľkých kardiovaskulárnych príhod, potrebu koronárnych revaskularizácií a výskyt ischemických komplikácií. Benefit liečby bol mimoriadne výrazný práve u diabetikov a pacientov s vysokým reziduálnym aterosklerotickým rizikom.

Významným benefitom inhibítorov PCSK9 je ich priaznivý bezpečnostný profil. Na rozdiel od statínov nevykazujú významnú myotoxicitu a výskyt svalových nežiaducich účinkov je minimálny. U prezentovanej pacientky predstavoval alirokumab prvú dlhodobo tolerovanú hypolipidemickú liečbu po mnohých rokoch neúspešných terapeutických pokusov.

Mimoriadne dôležitý je aj bezpečnostný profil u pacientov s chronickou chorobou obličiek. Pacienti s CKD predstavujú populáciu s extrémne vysokým aterosklerotickým rizikom a súčasne vyšším rizikom nežiaducich účinkov statínov. Alirokumab nepreukázal nefrotoxický efekt a jeho podávanie bolo bezpečné aj pri pokročilej renálnej insuficiencii.

Významným aspektom prezentovaného prípadu bola aj možnosť zjednodušenia dávkovacieho režimu na podávanie každých 28 dní, čo viedlo k zlepšeniu adherencie a dlhodobej kompliancie pacientky bez kompromisu v terapeutickej účinnosti. V reálnej klinickej praxi práve jednoduchosť liečby často zásadným spôsobom ovplyvňuje dlhodobý úspech farmakoterapie.

Záver

Predložená kazuistika dokumentuje mimoriadny klinický význam biologickej hypolipidemickej liečby inhibítorom PCSK9 u polymorbídnej pacientky s DM2T, pokročilou chronickou chorobou obličiek, chronickým srdcovým zlyhávaním a extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom pri kompletnej intolerancii štandardnej hypolipidemickej liečby.

Pacientka dlhodobo netolerovala žiadny statínový preparát pre výraznú svalovú toxicitu, rovnako nebola tolerovaná liečba ezetimibom ani fibrátmi. Napriek extrémne vysokému kardiometabolickému riziku teda zostávala bez efektívnej farmakologickej lipidovej intervencie. Zavedenie biologickej liečby alirokumabom preto predstavovalo zásadný terapeutický moment, ktorý umožnil účinnú a dlhodobo tolerovanú redukciu aterogénnych lipidov.

Mimoriadne významný je samotný efekt liečby. Pri iniciácii terapie dňa 21. 8. 2019 dosahovala pacientka hodnoty celkového cholesterolu 5,95 mmol/l a LDL-cholesterolu 4,26 mmol/l. Po dlhodobej liečbe inhibítorom PCSK9 boli pri kontrolných odberoch dňa 9. 3. 2026 zaznamenané hodnoty celkového cholesterolu 3,36 mmol/l a LDL-cholesterolu 1,84 mmol/l. Dosiahnutá vyše 55-percentná redukcia LDL-cholesterolu predstavuje z pohľadu prevencie progresie aterosklerotického procesu a redukcie reziduálneho kardiovaskulárneho rizika klinicky mimoriadne významný benefit, zvlášť v kontexte úplnej intolerancie všetkých štandardných hypolipidemických možností.

Liečba inhibítorom PCSK9 bola počas celého sledovania výborne tolerovaná, bez rozvoja myotoxicity, hepatotoxicity či zhoršenia renálnych parametrov. Významným benefitom bola aj možnosť úpravy dávkovacieho režimu na 300 mg každých 28 dní, čo viedlo k zlepšeniu adherencie a komfortu pacientky pri zachovaní vysokej terapeutickej účinnosti.

Táto kazuistika potvrdzuje, že inhibítory PCSK9 dnes predstavujú kľúčovú súčasť modernej personalizovanej lipidologickej a kardiometabolickej liečby. U pacientov s extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom a nemožnosťou podávania statínov nepredstavujú iba alternatívnu terapeutickú možnosť, ale často jedinú reálnu a prognosticky zásadnú intervenciu umožňujúcu efektívnu redukciu aterogénneho LDL-cholesterolu a ovplyvnenie dlhodobého kardiovaskulárneho rizika.

Literatúra

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
2. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2020;41(2):255–323.
3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.
5. Ray KK, Colhoun HM, Szarek M, et al. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(8):618–628.
6. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients. J Clin Lipidol. 2015;9(6):758–769.
7. KDIGO Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020;98(4S):S1–S115.
8. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. Eur Heart J. 2017;38(32):2459–2472.
9. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Standards of Care in Diabetes 2025. Diabetes Care. 2025;48(Suppl.1):S1–S300.
10. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8:S58–S71.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Klinický postup ako aj odpoveď na liečbu sa môžu u jednotlivých pacientov líšiť.