Desaťročné výsledky štúdie CheckMate 067: Jednoznačné potvrdenie dlhodobého prínosu imunoterapie v liečbe pokročilého melanómu

 Odborná redakcia ONKO News

Abstrakt

Malígny melanóm patrí medzi agresívne nádorové ochorenia pochádzajúce z transformovaných melanocytov, rýchlo metastázuje a je spojený s nepriaznivou prognózou.
Terapia pokročilého malígneho melanómu  prešla v poslednom desaťročí dramatickou transformáciou vďaka implementácii inhibítorov imunitných kontrolných bodov – check-point inhibitors (ICI). Kľúčová štúdia CheckMate 067, fáza III hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinovanej imunoterapie: nivolumab (anti-PD-1) a  ipilimumab (anti-CTLA-4) samostatne a spolu v kombinácii u pacientov s pokročilým melanómom v 1. línii terapie. Predchádzajúce analýzy konzistentne preukazovali superioritu ramien obsahujúcich nivolumab.^6,8,9,10,11 Tento prehľadový článok sa zameriava na finálne 10-ročné výsledky štúdie CheckMate 067,¹⁶ ktoré poskytujú komplexný a dlhodobý pohľad na celkové prežívanie (OS), prežívanie špecifické pre melanóm (MSS), prežívanie bez progresie (PFS), trvanie odpovede a dlhodobý bezpečnostný profil. Tieto extenzívne dáta nielenže potvrdzujú robustný a pretrvávajúci klinický prínos liečby obsahujúcej nivolumab, najmä v kombinácii s ipilimumabom, ale taktiež redefinujú očakávania týkajúce sa dlhodobej kontroly ochorenia a potenciálu trvalej remisie  u signifikantnej podskupiny pacientov. Článok sumarizuje kľúčové zistenia vrátane analýz v dôležitých podskupinách pacientov, a diskutuje o ich implikáciách pre každodennú klinickú prax a budúce smerovanie výskumu v liečbe pokročilého melanómu v slovenskom kontexte.

Úvod

Prognóza pacientov s pokročilým, neresekovateľným alebo metastatickým melanómom bola pred rokom 2011 extrémne nepriaznivá s OS v rozmedzí 6 až 9 mesiacov a mierou 5-ročného prežívania pod 10 %. Zavedenie inhibítorov imunitných kontrolných bodov (ICI) znamenalo revolúciu. Prvým schváleným ICI bol ipilimumab, protilátka proti cytotoxickému T-lymfocytárnemu antigénu 4 (CTLA-4), ktorý preukázal zlepšenie OS.^1,3 Inhibítory receptora programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) ako nivolumab⁴ a pembrolizumab⁵ ďalej signifikantne zlepšili terapeutické výsledky či už v monoterapii alebo neskôr v kombinácii. Štúdia CheckMate 067 (NCT01844505) bola navrhnutá ako pivotná randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy III s cieľom porovnať účinnosť a bezpečnosť kombinovanej blokády PD-1 a CTLA-4 (nivolumab plus ipilimumab) s monoterapiou nivolumabom a monoterapiou ipilimumabom v 1. línii terapie.⁶ Predchádzajúce publikované analýzy tejto štúdie (napr. po 5 a 7,5 rokoch sledovania) konzistentne demonštrovali superioritu ramien s nivolumabom.^8,9,11 S narastajúcim počtom dlhodobo prežívajúcich pacientov sa do popredia dostali nové klinicky relevantné otázky, ako je skutočné trvanie odpovede, charakteristiky dlhodobo prežívajúcich pacientov, význam prežívania špecifického pre melanóm (MSS) a identifikácia potenciálnych alternatívnych markerov dlhodobého prínosu. Finálne 10-ročné dáta zo štúdie CheckMate 067 poskytujú jedinečnú a komplexnú odpoveď na tieto otázky.

Metodika štúdie CheckMate 067

Do štúdie CheckMate 067 bolo celosvetovo zaradených 945 pacientov (vek ≥18 rokov, výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1 a známy BRAF mutačný status) v 1. línii terapie s histologicky potvrdeným neresekovateľným pokročilým melanómom.⁶ Kľúčové kritériá vylúčenia zahŕňali metastázy v centrálnom nervovom systéme (CNS), autoimunitné ochorenie a predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého melanómu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 do jedného z troch liečebných ramien:⁶

• Kombinované rameno (NIVO + IPI): indukčná fáza, 4 cykly každých 21 dní Nivolumab v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti plus ipilimumab v dávke 3 mg/kg telesnej hmotnosti intravenózne (i. v.)  nasledované udržiavacou fázou – nivolumab v dávke 3 mg/kg i. v. každých 14 dní 

• Rameno s monoterapiou nivolumabom (NIVO): Nivolumab v dávke 3 mg/kg i. v. každých 14 dní plus placebo zodpovedajúce ipilimumabu

• Rameno s monoterapiou ipilimumabom (IPI): Ipilimumab v dávke 3 mg/kg i. v. každých 21 dní počas štyroch dávok plus placebo zodpovedajúce nivolumabu.

Liečba v každom ramene pokračovala až do progresie ochorenia podľa kritérií RECIST v1.1, neakceptovateľnej toxicity alebo odvolania súhlasu pacienta. Randomizácia bola stratifikovaná podľa BRAF mutačného statusu (wild-type vs. V600 mutácia), štádia metastáz podľa AJCC (American Joint Committee on Cancer) 7. edície (M0, M1a, alebo M1b vs. M1c) a expresie ligandu PD-L1 v tumore (< 5 % alebo neurčená vs. ≥ 5 %).⁶ Primárnymi sledovanými ukazovateľmi bolo prežívanie bez progresie (PFS) a celkové prežívanie (OS) v ramene NIVO + IPI v porovnaní s ramenom IPI, a v ramene NIVO v porovnaní s ramenom IPI.^6,10 Kľúčové sekundárne a probatórne ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR), účinnosť kombinácie NIVO + IPI oproti NIVO (deskriptívne analýzy), prežívanie špecifické pre melanóm (MSS; definované ako čas od randomizácie do úmrtia na melanóm, cenzurujúc úmrtia z iných príčin – post-hoc analýza), trvanie odpovede (DoR) a bezpečnosť.

Kľúčové 10-ročné výsledky štúdie CheckMate 067

S minimálnou dĺžkou sledovania 10 rokov (medián sledovania 57,5 mesiacov pre skupinu NIVO + IPI, 36,0 mesiaca pre skupinu NIVO a 18,6 mesiaca pre skupinu IPI k dátumu uzávierky databázy 16. mája 2024) štúdia poskytla bezprecedentne robustné dáta o dlhodobej účinnosti a bezpečnosti.

Celkové prežívanie (OS) a prežívanie špecifické pre melanóm (MSS):

• Medián OS bol najdlhší v ramene NIVO + IPI: 71,9 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti [IS]: 38,2 – 114,4). V ramene NIVO bol medián OS 36,9 mesiaca (95 % IS: 28,2 – 58,7) a v ramene IPI 19,9 mesiaca (95 % IS: 16,8 – 24,6).

• Miera 10-ročného OS dosiahla 43 % pre NIVO + IPI, 37 % pre NIVO a 19 % pre IPI.

• Pomer rizík (HR) pre úmrtie (NIVO + IPI vs. IPI) bol 0,53 (95 % IS: 0,44 – 0,65) a pre (NIVO vs. IPI) bol 0,63 (95 % IS: 0,52 – 0,76). Deskriptívna analýza ukázala HR pre úmrtie (NIVO + IPI vs. NIVO) 0,85 (95 % IS: 0,69 – 1,05).

• Medián MSS v ramene NIVO + IPI nebol dosiahnutý (NR; 95 % IS: 71,8 – NR), pričom 37 % pacientov bolo na konci štúdie nažive. V ramene NIVO bol medián MSS 49,4 mesiaca (95 % IS: 35,1 – 119,4) a v ramene IPI 21,9 mesiaca (95 % IS: 18,1 – 27,4).

• Miera 10-ročného MSS bola 52 % pre NIVO + IPI, 44 % pre NIVO a 23 % pre IPI.

• Divergencia medzi MSS a OS bola najvýraznejšia v ramenách s nivolumabom (NIVO + IPI: 52 % MSS vs. 43 % OS; NIVO: 44 % MSS vs. 37 % OS), čo naznačuje, že pacienti liečení nivolumabom majú dlhodobú odpoveď na terapii a umierajú i z iných príčin. Po 5-ročnom sledovaní bolo zaznamenaných celkovo 61 úmrtí, z toho 39 (64 %) bolo pre malígny melanóm.

Prežívanie bez progresie (PFS):

• Krivky PFS sa stabilizovali („plateau“) po približne 3 rokoch v ramenách s nivolumabom, čo naznačuje dlhodobú kontrolu ochorenia u podskupiny pacientov. Medián PFS bol 11,5 mesiaca (NIVO + IPI), 6,9 mesiaca (NIVO) a 2,9 mesiaca (IPI).⁶ HR pre progresiu alebo úmrtie (NIVO + IPI vs. IPI) bol 0,42 a (NIVO vs. IPI) bol 0,57.⁶

• Najčastejším miestom prvej progresie/relapsu boli lymfatické uzliny (18 % NIVO + IPI, 25 % NIVO, 35 % IPI). Výskyt 1. relapsu/progresie v CNS sa vyskytol u 5 % pacientov v skupine NIVO + IPI, 6 % v skupine NIVO a 9 % v skupine IPI.

Graf 1: Kaplan-Meierove krivky prežívania v populácii Intention-to-Treat štúdie CheckMate 067: (A) Celkové prežívanie, (B) Prežívanie špecifické pre melanóm a (C) Prežívanie bez progresie

Miera odpovede a trvanie odpovede:

• Potvrdená miera objektívnej odpovede (ORR) bola 50 % pre NIVO + IPI (kompletná remisia [CR] 18 %), 42 % pre NIVO (CR 16 %) a 15 % pre IPI (CR 3 %). Nepotvrdená ORR bola 58 %, 45 % a 19 % v uvedenom poradí.⁶

• Medián trvania odpovede (DoR) bol nedosiahnutý (NR) (95 % IS: 68,2 – NR) v skupine NIVO + IPI, 103,2 mesiaca (95 % IS: 45,7 – NR) v skupine NIVO a 19,2 mesiaca (95 % IS: 8,8 – 47,4) v skupine IPI.

• Na konci štúdie malo pretrvávajúcu odpoveď (ongoing response) 56 % pacientov s odpoveďou v skupine NIVO + IPI, 55 % v skupine NIVO a 37 % v skupine IPI.

Výsledky v podskupinách:

• Konzistentný prínos liečby obsahujúcej nivolumab (v CP aj MSS) bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách vrátane stratifikácie podľa BRAF mutačného statusu a expresie PD-L1.

• U pacientov s BRAF V600 mutáciou bolo 10-ročné MSS 56 % pre NIVO+IPI oproti 42 % pre NIVO. U pacientov s BRAF wild-type (WT) bolo 10-ročné MSS 50 % pre NIVO + IPI oproti 45 % pre NIVO. Translačné štúdie potvrdzujú nadmernú génovú expresiu interleukin-17-exprimujúcich T-pomocných (T_H) lymfocytov v nádoroch s mutovaným stavom BRAF V600, a tým podporujú asociáciu s klinickým prínosom duálnej CTLA-4 a PD-1 inhibície.¹⁴

• U pacientov s expresiou PD-L1 ≥5 % bolo 10-ročné MSS 59 % (NIVO + IPI) vs. 54 % (NIVO). U pacientov s expresiou PD-L1 < 5 % bolo 10-ročné MSS 50 % (NIVO + IPI) vs. 43 % (NIVO).

Výsledky u pacientov s PFS > 3 roky:

• Pacienti s PFS > 3 roky od randomizácie (NIVO + IPI: n = 100; NIVO: n = 78; IPI: n = 21) mali mimoriadne priaznivú dlhodobú prognózu.

• Miera 10-ročného OS v tejto kohorte bola 86 % (NIVO + IPI), 85 % (NIVO) a 79 % (IPI).

• Miera 10-ročného MSS bola 96 % v ramene NIVO + IPI, 97 % v ramene NIVO a 88 % v ramene IPI.

• Tieto dáta silne podporujú PFS po 3 rokoch ako relevantný alternatívny ukazovateľ dlhodobého MSS u pacientov s pokročilým melanómom liečených imunoterapiou.

• Hĺbka odpovede bola taktiež asociovaná s dlhodobým prežívaním: u pacientov s redukciou nádorovej nálože o ≥ 80 % bolo 10-ročné MSS 87 % (NIVO + IPI), 88 % (NIVO) a 80 % (IPI).

Graf 2: Grafické znázornenie výsledkov analýzy v podskupinách (tzv. forest ploty, zobrazujúce napr. pomery rizík s intervalmi spoľahlivosti) a/alebo Kaplan-Meierove krivky pre celkové prežívanie a prežívanie špecifické pre melanóm v kľúčových podskupinách (napr. podľa BRAF statusu a/alebo PD-L1 expresie)Graf 3: Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (A) a prežívania špecifického pre melanóm (B) u pacientov štúdie CheckMate 067, ktorí boli nažive a bez progresie ochorenia po 3 rokoch od randomizácie

Následná systémová terapia:

• Následnú systémovú liečbu podstúpilo menej pacientov v ramene NIVO+IPI (36 %) v porovnaní s ramenom NIVO (50 %) a ramenom IPI (67 %).

• Medián doby do začatia následnej systémovej liečby (s vylúčením pacientov, ktorí zomreli bez nej) bol v dobe uzavretia výsledkov nedosiahnutý (NR) (95 % IS: 45,9 – NR) pre NIVO + IPI, 23,9 mesiaca pre NIVO a 8,0 mesiaca pre IPI.

Bezpečnosť:

• S predĺženým sledovaním neboli pozorované žiadne nové neočakávané bezpečnostné riziká v žiadnom z ramien. Nevyskytli sa žiadne nové úmrtia súvisiace s liečbou od päťročnej analýzy.¹¹

• Incidencia vážnych nežiaducich udalostí (NU) grade 3 alebo 4 spojených s liečbou bola 59 % pre NIVO + IPI, 24 % pre NIVO a 28 % pre IPI. Najčastejšie NU stupňa 3/4 pre NIVO + IPI zahŕňali zvýšenie lipázy, alanínaminotransferázy (ALT), aspartátamino-transferázy (AST), hnačku a kolitídu. Tieto nežiaduce účinky mali vo väčšine prípadov imunitne sprostredkovaný charakter (immune-related adverse events – irAEs), čo je typické pre liečbu inhibítormi imunitných kontrolných bodov, a zahŕňali najmä postihnutie kože, gastrointestinálneho traktu, pečene a endokrinného systému.

• Väčšina NU sa vyskytla v počiatočnej fáze terapie a bola zvládnuteľná určenými postupmi vrátane použitia kortikosteroidov. Incidencia neskorých NU (vyskytujúcich sa > 100 dní po liečbe) bola nízka.

• Dôležité je, že dlhodobý prínos v prežívaní bol pozorovaný aj u pacientov v ramene NIVO + IPI, ktorí prerušili liečbu počas indukčnej fázy z dôvodu nežiaducich účinkov spojených s liečbou (10-ročné OS od 6 mesiacov: 43 %; 10-ročné MSS od 6 mesiacov: 50 %).

Diskusia

Finálne 10-ročné výsledky štúdie CheckMate 067 predstavujú historický míľnik v liečbe pokročilého melanómu. Potvrdzujú bezprecedentný a trvalý prínos imunoterapie založenej na inhibícii PD-1, najmä v kombinácii s inhibíciou CTLA-4, pre signifikantnú časť pacientov. Miera 10-ročného celkového prežívania 43 % pri kombinovanej liečbe nivolumabom a ipilimumabom a 37 % pri monoterapii nivolumabom dramaticky mení dlhodobú prognózu tohto ochorenia, ktoré bolo kedysi považované za rýchlo fatálne.

Hlavným pozorovaním je stabilizácia kriviek prežívania (OS, MSS, PFS) po približne troch rokoch, tzv. „chvost krivky“. Naznačuje, že pacienti, ktorí dosiahnu trvalú odpoveď alebo stabilizáciu ochorenia, majú vysokú pravdepodobnosť dlhodobého prežívania, čo sa približuje konceptu funkčného vyliečenia. V tomto kontexte sa PFS po troch rokoch a dosiahnutie hlbokej odpovede (napr. redukcia nádorovej nálože o ≥ 80 %) javia ako robustné alternatívne markery pre excelentné dlhodobé MSS. Tieto poznatky môžu pomôcť pri informovaní o frekvencii a dĺžke sledovacích vyšetrení u týchto pacientov.

Divergencia medzi MSS a OS, ktorá sa prehlbovala s dĺžkou sledovania, podčiarkuje význam hodnotenia prežívania špecifického pre ochorenie. Pacienti s pokročilým melanómom liečení modernou imunoterapiou prežívajú dlhšie a smrť z iných príčin má podstatnejší význam. Toto zistenie zdôrazňuje potrebu komplexnej starostlivosti, ktorá zahŕňa aj manažment komorbidít a prevenciu iných ochorení.

Hoci štúdia nebola primárne navrhnutá na formálne štatistické porovnanie kombinácie NIVO + IPI s monoterapiou NIVO, deskriptívne analýzy konzistentne ukazujú numerickú superioritu kombinovanej liečby vo väčšine hodnotených ukazovateľov (OS, MSS, ORR, DoR). Tento benefit sa zdá byť výraznejší u niektorých podskupín, ako sú pacienti s mutáciou BRAF V600 alebo s vyššou nádorovou náložou, hoci benefit bol pozorovaný vo všetkých kľúčových podskupinách. Nižšia incidencia progresie v CNS pri kombinovanej liečbe je ďalším dôležitým aspektom vzhľadom na časté a prognosticky nepriaznivé postihnutie CNS u pacientov s melanómom, čo potvrdzujú aj iné štúdie zamerané na túto populáciu.¹²

V širšom kontexte prvej línie liečby je dôležité vnímať tieto 10-ročné dáta v porovnaní s inými štandardmi. Dlhodobé výsledky štúdie Keynote-006 s pembrolizumabom⁵ taktiež ukazujú robustný dlhodobý prínos monoterapie anti-PD-1, hoci priame porovnanie medzi štúdiami nie je možné. Novšie kombinácie ako nivolumab s relatlimabom (anti-LAG-3) zo štúdie RELATIVITY-047,⁷ ponúkajú atraktívnu alternatívu s potenciálne priaznivejším bezpečnostným profilom než NIVO+IPI, avšak ich dlhodobé, 10-ročné dáta zatiaľ chýbajú. Desaťročné výsledky CheckMate 067 teda slúžia ako unikátny a cenný ‘benchmark’ pre hodnotenie dlhodobej účinnosti duálnej imunitnej blokády a pomáhajú formovať naše očakávania od nových terapeutických stratégií.

Bezpečnostný profil bol v súlade s predchádzajúcimi analýzami.^6,10,11 Vyššia incidencia a závažnosť imunitne podmienených nežiaducich udalostí pri kombinácii NIVO + IPI je známym faktom. Kľúčovým zistením však je, že aj pacienti, ktorí museli liečbu (najmä kombinovanú) prerušiť pre toxicitu, mohli dosiahnuť dlhodobé prežívanie. Toto podporuje hypotézu, že limitovaná expozícia duálnej imunoterapii môže byť dostatočná na indukciu trvalej a klinicky významnej protinádorovej imunitnej odpovede.

Napriek týmto impozantným pokrokom zostávajú signifikantné výzvy. Približne 40 % pacientov primárne neodpovedá na dostupnú kombinovanú imunoterapiu a takmer polovica pacientov nakoniec zomiera na melanóm. Preto je naliehavo potrebný ďalší výskum zameraný na:

• Identifikáciu robustných prediktívnych biomarkerov odpovede a toxicity.

• Optimalizáciu liečebných stratégií vrátane skúmania nových kombinácií (napr. anti-PD-1 s anti-LAG-3 ako relatlimab,⁷ alebo trojkombinácie s anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-LAG-3, ako naznačuje štúdia RELATIVITY-048¹⁵). Dôležité sú aj porovnania s inými štandardmi, napríklad so sekvenčnou alebo kombinovanou liečbou, cielenou terapiou a imunoterapiou u pacientov s BRAF mutáciou, ako skúmala štúdia DREAMseq.¹³

• Vývoj účinných liečebných postupov pre pacientov s primárnou alebo získanou rezistenciou na súčasnú imunoterapiu (napr. personalizované mRNA vakcíny, adoptívna bunková terapia – TILs, CAR T-cells).

• Lepšie pochopenie mechanizmov dlhodobej imunitnej kontroly a potenciálneho vyliečenia.

Záver

Finálne 10-ročné výsledky štúdie CheckMate 067 predstavujú definitívne potvrdenie mimoriadneho a dlhodobého prínosu liečby nivolumabom, či už v kombinácii s ipilimumabom alebo v monoterapii v 1. línii terapie pokročilého melanómu. Tieto dáta fundamentálne menia prognózu ochorenia, posúvajú hranice možností liečby a zdôrazňujú potenciál dosiahnutia dlhodobej kontroly ochorenia až funkčného vyliečenia u významnej časti pacientov. Kombinácia nivolumabu s ipilimumabom konzistentne poskytuje numericky najlepšie výsledky v OS a PFS po desiatich rokoch. Výsledky štúdie CheckMate 067 slúžia ako kľúčový referenčný štandard v modernej onkológii. Pre klinickú prax na Slovensku to znamená upevnenie pozície týchto liečebných režimov, pričom výber optimálnej stratégie musí byť vždy individualizovaný na základe komplexného zhodnotenia charakteristík pacienta a ochorenia, profilu toxicity jednotlivých režimov a informovanej diskusie s pacientom.

Literatúra

1. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711-723.
2. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;372:2006-2017.
3. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C, et al. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889-1894.
4. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372:320-330.
5. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521-2532.
6. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23-34.
7. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al. Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 2022;386:24-34.
8. Hodi FS, Chiarion-Sileni V, Lewis KD, et al. Long-term survival in advanced melanoma for patients treated with nivolumab plus ipilimumab in CheckMate 067. J Clin Oncol 2022;40:Suppl:9522-9522. poster.
9. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Long-term outcomes with nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2022;40:127-137.
10. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2017;377:1345-1356.
11. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2019;381:1535-1546.
12. Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018;379:722-730.
13. Atkins MB, Lee SJ, Chmielowski B, et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq trial — ECOG-ACRIN EA6134. J Clin Oncol 2023;41:186-197.
14. Váraljai R, Zimmer L, Al-Matary Y, et al. Interleukin 17 signaling supports clinical benefit of dual CTLA-4 and PD-1 checkpoint inhibition in melanoma. Nat Cancer 2023;4:1292-1308.
15. Ascierto PA, Dummer R, Gaudy-Marqueste C, et al. Efficacy and safety of triplet nivolumab, relatlimab, and ipilimumab (NIVO + RELA + IPI) in advanced melanoma: results from RELATIVITY-048. J Clin Oncol 2024;42:Suppl:9504-9504. abstract.
16. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):11-22