Aripiprazol monohydrát v depotních injekčních formách: změna paradigmatu v léčbě schizofrenie?

Aripiprazole Monohydrate Long-Acting Injectable Formulations: A Paradigm Shift in the Treatment of Schizophrenia?

Doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., MBA
Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha

Souhrn

Schizofrenie je chronické onemocnění s vysokým rizikem relapsů, přičemž nedostatečná adherence k antipsychotické léčbě představuje jeden z nejvýznamnějších negativních prognostických faktorů. Dlouhodobě působící injekční antipsychotika umožňují stabilnější expozici léčivu a jsou spojena se snížením rizika relapsů, hospitalizací i zlepšením funkčních výsledků. Depotní formulace monohydrátu aripiprazolu kombinují výhody LAI léčby s unikátním mechanismem parciálního agonismu dopaminových receptorů, který přispívá k příznivému bezpečnostnímu a tolerančnímu profilu. Současné důkazy podporují časnější využití těchto přípravků, zejména u pacientů v časných fázích schizofrenie a u osob se zvýšeným rizikem non-adherence. Depotní aripiprazol tak představuje významnou terapeutickou možnost podporující nejen symptomatickou stabilitu, ale také dlouhodobé funkční zotavení pacientů.
Klíčová slova: Schizofrenie, aripiprazol, depotní antipsychotika, long-acting injectables, adherence

Summary

Schizophrenia is a chronic psychiatric disorder characterized by a high risk of relapse, with poor adherence to antipsychotic medication representing a major determinant of unfavorable outcomes. Long-acting injectable antipsychotics provide sustained drug exposure and have been associated with lower relapse rates, reduced hospitalization risk, and improved functional outcomes. Long-acting injectable formulations of aripiprazole monohydrate combine the benefits of LAI treatment with the unique pharmacology of dopamine receptor partial agonism, resulting in a favorable efficacy and tolerability profile. Current evidence supports earlier use of these formulations, particularly in patients with early-phase schizophrenia and those at increased risk of treatment non-adherence. Aripiprazole LAIs therefore represent an important therapeutic option that may facilitate both symptom control and long-term functional recovery.
Keywords: Schizophrenia, aripiprazole, depot antipsychotics, long-acting injectable antipsychotics, treatment adherence

Úvod

Schizofrenie představuje závažné chronické psychiatrické onemocnění charakterizované vysokým rizikem relapsů. U většiny pacientů dochází po odeznění první psychotické epizody k opakovaným exacerbacím onemocnění, které jsou spojeny nejen se zhoršením klinického stavu, ale také se ztrátou sociálního fungování, omezením pracovního uplatnění, narušením mezilidských vztahů a zvýšenou stigmatizací. Každý další relaps navíc může přispívat k postupnému rozvoji léčebné rezistence a k tzv. neuroprogresi, tedy nepříznivým strukturálním a funkčním změnám v centrálním nervovém systému.¹

Za jeden z nejvýznamnějších rizikových faktorů relapsu je dlouhodobě považována nedostatečná adherence k antipsychotické léčbě. Nemocní, kteří přeruší medikaci, mají podle dostupných dat 2 – 5krát vyšší pravděpodobnost relapsu než pacienti pokračující v doporučené terapii. Nedostatečnou adherenci přitom podporuje řada faktorů, zejména omezený náhled na onemocnění, kognitivní deficit, nežádoucí účinky léčby nebo negativní postoj k dlouhodobému užívání léků.^2,3

Významnou strategii, jak omezit problém neadherence, představují dlouhodobě působící injekční antipsychotika (long-acting injectables, LAI). V porovnání s perorálními přípravky umožňují stabilnější expozici léčivé látce, snižují riziko výpadků v terapii a jsou spojena s nižším výskytem relapsů, hospitalizací a pravděpodobně také mortality. Přesto zůstává jejich využití v běžné klinické praxi relativně nízké a depotní léčba bývá stále často vyhrazena až pro pacienty po opakovaných relapsech nebo při prokázané non-adherenci.⁴

Mezi dostupnými LAI přípravky zaujímá specifické postavení aripiprazol. Na rozdíl od většiny ostatních antipsychotik nepůsobí jako čistý antagonista dopaminových receptorů D₂, ale jako jejich parciální agonista. Tento mechanismus vede k modulaci dopaminergní neurotransmise a bývá označován jako stabilizace dopaminového systému. Díky tomu může aripiprazol účinně ovlivňovat pozitivní symptomatiku schizofrenie při současně nižším riziku extrapyramidových nežádoucích účinků, hyperprolaktinémie a některých metabolických komplikací ve srovnání s řadou jiných antipsychotik.⁵

V současnosti jsou v klinické praxi využívány dvě depotní formy monohydrátu aripiprazolu: 1 × měsíčně podávaný aripiprazol 400 mg a novější dvouměsíční forma o obsahu 960 mg účinné látky. Oba přípravky byly schváleny k léčbě schizofrenie u dospělých a představují možnost, jak spojit výhody depotní aplikace s příznivým farmakologickým profilem parciálního agonisty dopaminových receptorů.

Mýty a přetrvávající bariéry v používání depotního aripiprazolu

Navzdory více než padesátileté historii depotních antipsychotik zůstává jejich využití v léčbě schizofrenie překvapivě nízké. Odhaduje se, že dlouhodobě působící injekční antipsychotika (LAI) užívá celosvětově méně než pětina pacientů se schizofrenií, a to navzdory rozsáhlým důkazům o jejich přínosu v prevenci relapsů a hospitalizací. V klinické praxi jsou LAI přípravky stále často vnímány jako léčba určená především pro pacienty s prokázanou non-adherencí nebo po opakovaných psychotických epizodách, nikoliv jako běžná součást časné intervence.^4,6

Původ těchto postojů je do značné míry historický. První generace depotních antipsychotik byla spojena s vyšším výskytem extrapyramidových nežádoucích účinků, omezenou tolerabilitou a obavami pacientů i zdravotníků z omezení soběstačnosti nemocného.^4,7 K negativnímu vnímání přispíval rovněž tehdejší způsob formulace depotních přípravků v olejových vehikulech, který byl spojen s vyšším výskytem lokálních reakcí v místě aplikace. Naproti tomu moderní depotní antipsychotika druhé generace využívají vodní nebo polymerní systémy, které jsou lépe tolerovány a vykazují nižší incidenci lokálních nežádoucích účinků.⁸

Významnou překážku představují také postoje samotných lékařů. V dotazníkových studiích přibližně tři čtvrtiny psychiatrů uváděly, že depotní antipsychotika běžně nezařazují mezi časné terapeutické možnosti, přestože si jsou vědomi jejich klinických výhod. Nejčastěji zmiňovaným důvodem byla obava z negativního přijetí této formy léčby pacientem. Zajímavé však je, že výsledky řady studií ukazují výrazný rozdíl mezi očekáváním zdravotníků a skutečnými preferencemi nemocných.²

Mezi nejčastější pacientské obavy patří nutnost pravidelných návštěv zdravotnického zařízení, bolest při aplikaci injekce, ztráta kontroly nad léčbou nebo stigma spojené s představou, že depotní antipsychotika jsou určena pouze pro „těžké“ nebo „problémové“ pacienty.^2,9 Tyto obavy však často ustupují po podrobném vysvětlení principu léčby. Francouzská studie zahrnující pacienty, kteří měli zkušenost s různými lékovými formami antipsychotik, ukázala, že depotní přípravky byly hodnoceny jako preferovaná forma léčby. Pacienti uváděli vyšší pocit podpory ze strany zdravotnického týmu, vyšší důvěru v účinnost léčby a lepší možnost plánovat pracovní a osobní život.¹⁰ Podobně i další práce naznačují, že jsou-li nemocným prezentovány jednotlivé terapeutické možnosti objektivním způsobem, bývají depotní přípravky často preferovány před každodenním užíváním tablet.^11,12

V posledních letech se proto stále více prosazuje koncept sdíleného rozhodování (shared decisionmaking), který je zdůrazňován i v současných mezinárodních doporučeních. Volba antipsychotika by měla zohledňovat nejen očekávanou účinnost a bezpečnost, ale rovněž preference pacienta, jeho životní styl, pracovní uplatnění, rodinnou situaci a individuální cíle léčby. V tomto kontextu již LAI léčba není vnímána jako prostředek kontroly pacienta, ale jako nástroj podporující kontinuitu léčby a dlouhodobou stabilitu onemocnění.¹³

Specifickou skupinu mylných představ představují názory týkající se samotného aripiprazolu. Část kliniků se dosud domnívá, že parciální agonismus dopaminových receptorů je spojen s nižší antipsychotickou účinností než klasický antagonismus receptorů D₂. Dostupná data však tento předpoklad nepotvrzují. Klinické studie ukazují, že depotní formulace aripiprazolu vykazují srovnatelnou účinnost v ovlivnění pozitivních příznaků schizofrenie jako ostatní moderní antipsychotika, přičemž současně mohou přinášet výhody v oblasti negativní symptomatiky, kvality života a funkčního zotavení.^14,17

Dalším rozšířeným omylem je přesvědčení, že depotní antipsychotika jsou spojena s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Metaanalýzy však ukazují, že po ověření tolerance příslušné účinné látky v perorální formě bývá frekvence nežádoucích účinků u depotních přípravků obdobná nebo dokonce nižší než u perorální léčby.¹⁵ U aripiprazolu je navíc výhodou jeho farmakologický profil, který je spojen s nižším rizikem extrapyramidových příznaků, hyperprolaktinémie a některých metabolických komplikací ve srovnání s řadou jiných antipsychotik.^7,14,15

Souhrn dostupných důkazů tak naznačuje, že hlavní bariéry využívání depotního aripiprazolu nespočívají v jeho účinnosti nebo bezpečnosti, ale spíše v přetrvávajících stereotypech a nedostatečné informovanosti pacientů i zdravotnických pracovníků. Právě odstranění těchto bariér představuje jeden z předpokladů širšího zavedení LAI léčby do časných fází schizofrenie, kde může mít největší potenciál ovlivnit dlouhodobý průběh onemocnění.

Zajímavým aspektem při volbě LAI je přitom skutečnost, že dlouhodobě působící léčivé přípravky nejsou specifikem psychiatrie. Analogické strategie se již úspěšně využívají například v léčbě HIV infekce, dyslipidémie, diabetes mellitus nebo v hormonální kontracepci, kde jsou prodloužené dávkovací intervaly běžně vnímány jako prostředek zvyšující komfort pacienta a zlepšující adherenci. Právě tento širší pohled může napomoci normalizaci využívání depotních přípravků také v psychiatrii a přispět ke snížení stigmatizace spojené s jejich používáním.

Z dostupných dat vyplývá, že nejúčinnější strategií k překonání bariér není pouze zvyšování počtu dostupných přípravků, ale především změna způsobu uvažování o depotní léčbě. Namísto vnímání LAI jako posledního kroku po selhání standardní terapie je stále častěji doporučováno považovat je za jednu z rovnocenných možností léčby již v časných fázích schizofrenie. Takový přístup může přispět nejen ke snížení počtu relapsů a hospitalizací, ale také k dosažení dlouhodobých funkčních cílů, mezi něž patří pracovní uplatnění, sociální integrace a vyšší kvalita života pacientů.

Kdo je vhodným kandidátem k léčbě depotním aripiprazolem?

Zavedení dlouhodobě působících injekčních antipsychotik do klinické praxe bylo motivováno snahou o omezení relapsů a zlepšení dlouhodobé stability onemocnění. V případě monohydrátu aripiprazolu jsou dnes k dispozici rozsáhlá data z randomizovaných klinických studií, observačních registrů i studií z reálné klinické praxe, která dokumentují jeho účinnost v prevenci relapsů, zachování funkčního stavu i příznivý bezpečnostní profil.^16-18 Stručně připomeňme, že aripiprazol se od většiny ostatních antipsychotik odlišuje mechanismem účinku. Nejedná se o čistého antagonistu dopaminových receptorů D₂, ale o jejich parciálního agonistu, který současně vykazuje parciální agonismus na receptorech D₃ a 5-HT₁_A a antagonismus na receptorech 5-HT₂_A.

Graf 1: Porovnání vlivu na kvalitu života (studie QUALIFY)(upraveno podle Naber et al., 2015)¹⁷

V obecné rovině za ideální kandidáty na léčbu LAI antipsychotiky lze považovat zejména pacienty s nedávno diagnostikovanou schizofrenií nebo osoby v časných fázích onemocnění. Právě po první psychotické epizodě bývá riziko přerušení medikace nejvyšší, což souvisí především s omezeným náhledem na onemocnění a nízkou motivací k dlouhodobé léčbě. Časné nasazení depotní terapie je spojováno s lepší adherencí, nižším rizikem relapsů, menším počtem hospitalizací a vyšší pravděpodobností funkčního zotavení. Zvláště významné mohou být tyto přínosy u mladších pacientů, u nichž má zachování sociálních a pracovních funkcí zásadní význam pro další průběh života.¹⁹

Za vhodné kandidáty k léčbě depotním aripiprazolem jsou považováni pacienti s faktory spojenými se zvýšeným rizikem nedodržování léčebného režimu. Patří mezi ně zejména předchozí problémy s pravidelným užíváním medikace, omezený náhled na onemocnění, negativní postoj k diagnóze nebo farmakoterapii, závažnější psychotická symptomatika, komorbidní abúzus návykových látek, kognitivní deficit, nedostatečná sociální či rodinná podpora anebo komplexní medikace s vysokou tabletovou zátěží.^20,21

Přínos lze očekávat rovněž u nemocných s anamnézou opakovaných relapsů nebo hospitalizací, se současným užíváním psychoaktivních látek, rozsáhlou psychofarmakoterapií, s agresivním chováním nebo suicidálními tendencemi a u nemocných s kognitivním postižením, u nichž pravidelné užívání perorální léčby může být problematické.²²

Některé studie přitom naznačují, že přechod na depotní aripiprazol může vést ke snížení celkové antipsychotické zátěže vyjádřené ekvivalenty chlorpromazinu a současně ke snížení počtu doprovodných psychofarmak, čímž lze omezit riziko možných lékových interakcí i kumulaci nežádoucích účinků.^23,24

Při zohlednění výše popsaného farmakologického profilu aripiprazolu by právě tato účinná látka v depotní formě mohla být zajímavou terapeutickou modalitou u nemocných s předchozí hyperprolaktinémií při jiné antipsychotické léčbě, s obavami z nárůstu tělesné hmotnosti, s metabolickými komorbiditami, s extrapyramidovými nežádoucími účinky při jiné terapii či u mladších pacientů, u nichž je žádoucí minimalizovat dlouhodobé nežádoucí účinky léčby. Pro mnohé jistě zajímavým benefitem může být aplikace pouze 1 × za dva měsíce, což odpovídá pouhým šesti návštěvám zdravotnického zařízení ročně.

Zahájení léčby depotním aripiprazolem je v současnosti dobře standardizováno a existuje několik validovaných postupů. Základním principem je ověření tolerance aripiprazolu v perorální formě před podáním první depotní dávky. Podle doporučení evropských, amerických i kanadských registračních autorit může posouzení tolerance trvat až 14 dní. Po potvrzení dobré tolerance lze přejít na aplikaci depotní formy.

Proč zvažovat depotní léčbu již po první psychotické epizodě?

V tradičním pojetí bývala depotní antipsychotika vyhrazena především pacientům s opakovanými relapsy nebo prokázanou non-adherencí k perorální léčbě. V posledních letech však přibývá důkazů podporujících odlišný přístup. Právě časná fáze schizofrenie představuje období, kdy lze průběh onemocnění nejvýrazněji ovlivnit a kdy prevence relapsu může mít zásadní význam pro dlouhodobou prognózu. Opakované psychotické epizody jsou spojeny nejen se zhoršením symptomatiky a vyšším rizikem hospitalizací, ale také s horšími funkčními výsledky, narušením sociálních vztahů a zvýšenou pravděpodobností vzniku léčebné rezistence. Proto se stále častěji prosazuje koncept využití LAI léčby již po první psychotické epizodě s cílem zabránit vzniku těchto nepříznivých důsledků.

Graf 2: Čas do první hospitalizace (Kaplan-Meierova křivka)(upraveno podle Kane et al., 2020)²⁵

Význam časné intervence podporují jak randomizované klinické studie, tak data z reálné klinické praxe. Studie PRELAPSE prokázala, že časné nasazení depotních antipsychotik u pacientů v raných fázích schizofrenie vedlo k významnému prodloužení doby do první hospitalizace ve srovnání se standardní péčí.²⁵ Podobně i další práce ukázaly, že pacienti, u nichž byla depotní léčba zahájena proaktivně ještě před manifestací významnější non-adherence nebo před vznikem relapsu vyžadujícího akutní intervenci, dosahovali lepších klinických výsledků, než nemocní, u nichž byly LAI přípravky nasazeny až po opakovaných exacerbacích onemocnění. Významným argumentem je rovněž skutečnost, že právě pacienti po první psychotické epizodě patří mezi skupiny s nejvyšším rizikem předčasného ukončení farmakoterapie.²⁶

Nejde přitom pouze o prevenci relapsů. Moderní koncepce léčby schizofrenie klade stále větší důraz na funkční zotavení pacienta, tedy schopnost studovat, pracovat, navazovat vztahy a dosahovat samostatnosti v běžném životě. Depotní antipsychotika druhé generace mohou v porovnání s perorální léčbou příznivě ovlivňovat psychosociální fungování a dlouhodobou stabilitu onemocnění. V souladu s tím doporučují současná odborná stanoviska a mezinárodní konsenzy zvažovat LAI léčbu nikoli až jako alternativu po selhání perorální terapie, ale jako jednu z relevantních možností již v prvních letech trvání schizofrenie, zejména u pacientů se zvýšeným rizikem non-adherence nebo s potřebou dlouhodobé funkční stabilizace.¹³

Závěr

Stávající klinická praxe ukazuje, že depotní forma monohydrátu aripiprazolu představuje účinnou a dobře tolerovanou možnost dlouhodobé léčby schizofrenie. Její hlavní přínos spočívá v kombinaci spolehlivé prevence relapsů, podpory adherence, příznivého metabolického a endokrinního profilu a potenciálního vlivu na funkční zotavení pacientů. V tomto ohledu se aripiprazol odlišuje od ostatních depotních antipsychotik nejen svým unikátním mechanismem účinku, ale také schopností spojit dlouhodobou stabilitu onemocnění s dobrou tolerabilitou a nízkou léčebnou zátěží.

Literatura

1. Emsley R, Chiliza B, Asmal L, Harvey BH. The nature of relapse in schizophrenia. BMC Psychiatry. 2013 Feb 8;13:50. doi: 10.1186/1471-244X-13-50. PMID: 23394123; PMCID: PMC3599855.
2. Kane JM, Kishimoto T, Correll CU. Non-adherence to medication in patients with psychotic disorders: epidemiology, contributing factors and management strategies. World Psychiatry. 2013 Oct;12(3):216-26. doi: 10.1002/wps.20060. PMID: 24096780; PMCID: PMC3799245.
3. Carbon M, Correll CU. Clinical predictors of therapeutic response to antipsychotics in schizophrenia. Dialogues Clin Neurosci. 2014 Dec;16(4):505-24.
4. Kane JM, McEvoy JP, Correll CU, Llorca PM. Controversies Surrounding the Use of Long-Acting Injectable Antipsychotic Medications for the Treatment of Patients with Schizophrenia. CNS Drugs. 2021 Nov;35(11):1189-1205.
5. de Bartolomeis A, Tomasetti C, Iasevoli F. Update on the Mechanism of Action of Aripiprazole: Translational Insights into Antipsychotic Strategies Beyond Dopamine Receptor Antagonism. CNS Drugs. 2015 Sep;29(9):773-99.
6. Nasrallah HA. The case for long-acting antipsychotic agents in the post-CATIE era. Acta Psychiatr Scand. 2007 Apr;115(4):260-7.
7. Solmi M, Murru A, Pacchiarotti I et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review. Ther Clin Risk Manag. 2017 Jun 29;13:757-777.
8. Correll CU, Kim E, Sliwa JK et al. Pharmacokinetic Characteristics of Long-Acting Injectable Antipsychotics for Schizophrenia: An Overview. CNS Drugs. 2021 Jan;35(1):39-59.
9. Parellada E, Bioque M. Barriers to the Use of Long-Acting Injectable Antipsychotics in the Management of Schizophrenia. CNS Drugs. 2016 Aug;30(8):689-701.
10. Caroli F, Raymondet P, Izard I et al. Opinions of French patients with schizophrenia regarding injectable medication. Patient Prefer Adherence. 2011 Mar 21;5:165-71.
11. Katz EG, Hauber B, Gopal S et al. Physician and patient benefit-risk preferences from two randomized long-acting injectable antipsychotic trials. Patient Prefer Adherence. 2016 Oct 21;10:2127-2139.
12. Kane JM, Schooler NR, Marcy P et al. Patients With Early-Phase Schizophrenia Will Accept Treatment With Sustained-Release Medication (Long-Acting Injectable Antipsychotics): Results From the Recruitment Phase of the PRELAPSE Trial. J Clin Psychiatry. 2019 Apr 23;80(3):18m12546.
13. McCutcheon RA, Pillinger T, Varvari I et al. INTEGRATE: international guidelines for the algorithmic treatment of schizophrenia. Lancet Psychiatry. 2025 May;12(5):384-394.
14. Kim DD, Barr AM, Lian L et al. Efficacy and tolerability of aripiprazole versus D₂ antagonists in the early course of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. NPJ Schizophr. 2021 May 25;7(1):29.
15. Misawa F, Kishimoto T, Hagi K et al. Safety and tolerability of long-acting injectable versus oral antipsychotics: A meta-analysis of randomized controlled studies comparing the same antipsychotics. Schizophr Res. 2016 Oct;176(2-3):220-230.
16. Fleischhacker WW, Sanchez R, Perry PP et al. Aripiprazole once-monthly for treatment of schizophrenia: double-blind, randomised, non-inferiority study. Br J Psychiatry. 2014 Aug;205(2):135-44.
17. Naber D, Hansen K, Forray C et al. Qualify: a randomized head-to-head study of aripiprazole once-monthly and paliperidone palmitate in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res. 2015 Oct;168(1-2):498-504.
18. Kane JM, Sanchez R, Perry PP et al. Aripiprazole intramuscular depot as maintenance treatment in patients with schizophrenia: a 52-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychiatry. 2012 May;73(5):617-24.
19. Gorwood P, Yildirim M, Madera-McDonough J et al. Assessment of functional recovery in patients with schizophrenia, with a focus on early-phase disease: results from a Delphi consensus and narrative review. BMC Psychiatry. 2025 Apr 17;25(1):398.
20. Lee J, Oh S, Moon SY et al. Impact of long-acting injectable aripiprazole on the concomitant medication and antipsychotic polypharmacy: a retrospective, observational study of 127 patients with psychosis. Int Clin Psychopharmacol. 2024 Jul 1;39(4):250-256.
21. Semahegn A, Torpey K, Manu A et al. Psychotropic medication non-adherence and its associated factors among patients with major psychiatric disorders: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2020 Jan 16;9(1):17.
22. Groenendaal E, Lynch S, Dornbush R et al. Clinical determinants, patterns and outcomes of antipsychotic medication prescribing in the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder: A naturalistic cohort study. J Psychiatr Res. 2023 Feb;158:273-280.
23. Lee J, Oh S, Moon SY et al. Impact of long-acting injectable aripiprazole on the concomitant medication and antipsychotic polypharmacy: a retrospective, observational study of 127 patients with psychosis. Int Clin Psychopharmacol. 2024 Jul 1;39(4):250-256.
24. Moon J, Yang H, Jung S et al. Medication burden reduction and early clinical benefit through aripiprazole once monthly in schizophrenia patients with polypharmacy. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2024 Dec 20;135:111115.
25. Kane JM, Schooler NR, Marcy P et al. Effect of Long-Acting Injectable Antipsychotics vs Usual Care on Time to First Hospitalization in Early-Phase Schizophrenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2020 Dec 1;77(12):1217-1224.
26. Vita A, Fagiolini A, Maina G et al. Achieving long-term goals through early personalized management of schizophrenia: expert opinion on the role of a new fast-onset long-acting injectable antipsychotic. Ann Gen Psychiatry. 2023 Jan 17;22(1):1.