Alirokumab verzus inklisiran v zlepšovaní parametrov lipidového profilu: Systematický prehľad a metaanalýza

Odborná redakcia KARDIO News

Dyslipidémia je dôležitým rizikovým faktorom pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení, najmä u jedincov s inými komorbiditami, ako je napríklad diabetes mellitus 1. typu alebo 2. typu. Účinná liečba dyslipidémie je dôležitá pre dlhšie prežitie týchto pacientov. Liečba sa zvyčajne začína statínmi a následne ezetimibom. Mnoho pacientov však nedokáže dosiahnuť svoju cieľovú hladinu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) len s týmito liekmi.¹ V tomto kontexte sa objavil nový cieľ pre liečbu dyslipidémie: enzým proproteín konvertáza subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9). Tento enzým pôsobí na degradáciu receptorov LDL-C, ktoré sú vo väčšom pomere prítomné v pečeni. Inhibíciou tohto enzýmu inhibítory PCSK9 predlžujú čas, počas ktorého receptory LDL-C zostávajú na povrchu pečeňových buniek, čím zvyšujú internalizáciu LDL-C v pečeni a následne znižujú jeho hladinu v sére.²

V súčasnosti existujú lieky, ktoré pôsobia na PCSK9 dvoma rôznymi spôsobmi: ako plne humánne monoklonálne protilátky (alirokumab a evolokumab)^3,4 a v poslednej dobe prostredníctvom RNA interferencie (inklisiran).⁵ V minulom roku bol v časopise Diabetes, Obesity and Metabolism publikovaný systematický prehľad a metaanalýza, ktorých cieľom bolo porovnať účinok jednej z monoklonálnych protilátok – alirokumabu vs inklisiranu na lipidový profil, pretože tieto lieky pôsobia na ten istý enzým prostredníctvom rôznych mechanizmov účinku.⁷

Táto systematická analýza bola zaregistrovaná na platforme PROSPERO (CRD42024563261) a bola vykonaná v súlade s dokumentom o preferovaných položkách pre reportovanie systematických prehľadov a metaanalýz (PRISMA).⁶ Analýza bola vykonaná z nasledujúcich databáz: PubMed, Scopus a Web of Science. Do analýzy boli zahrnuté iba randomizované klinické štúdie s kontrolnou skupinou, v ktorých mali zúčastnení jedinci vysoké kardiovaskulárne riziko alebo hypercholesterolémiu (LDL-C > 2,6 mmol/l). Liečba aspoň jednej skupiny musela byť vykonaná subkutánnym alirokumabom alebo inklisiranom, aby bola zaradená do štúdie. Štúdie museli mať okrem toho uvedené údaje o aspoň jednom z nasledujúcich parametrov lipidového profilu: LDL-C, cholesterol lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL-C), triglyceridy (TG), celkový cholesterol (TC) a lipoproteín(a) (Lp(a)). Neboli stanovené žiadne obmedzenia týkajúce sa veku, dátumu publikácie a pôvodného jazyka článku. S týmito údajmi boli vykonané metaanalýzy, ktorých cieľom bolo vyhodnotiť rozdiel medzi východiskovým stavom a koncovými bodmi po 12 a 24 týždňoch.⁷

Na začiatku bolo nájdených 1 157 štúdií, z ktorých 32 štúdií bolo zahrnutých do systematickej analýzy. V 23 štúdiách sa použil alirokumab a v 9 inklisiran. Celkovo sa v zahrnutých štúdiách zúčastnilo 30 718 pacientov, pričom 28 014 sa zúčastnilo v štúdiách s alirokumabom a 2 704 sa zúčastnilo v štúdiách s inklisiranom.⁷

Do metaanalýzy na porovnanie zníženia LDL-C po 24 týždňoch liečby bolo zahrnutých desať štúdií s alirokumabom 75 mg, šesť s alirokumabom 150 mg, tri s inklisiranom 200 mg a štyri s inklisiranom 300 mg. Zníženie dosiahnuté alirokumabom 75 mg bolo 51,54 % (95 % CI 53,43 %; 49,66 %) a alirokumabom 150 mg to bolo 51,54 % (95 % CI 56,75 %; 46,32 %). Zníženie LDL-C dosiahnuté inklisiranom 200 mg bolo 38,50 % (95 % CI 52,30 %; 24,71 %) a inklisiranom 300 mg to bolo 41,34 % (95 % CI 50,30 %; 31,34 %). Medzi alirokumabom 75 mg a inklisiranom 300 mg bol štatisticky významný rozdiel (p = 0,05) v prospech alirokumabu. V ostatných metaanalýzach nebol žiadny významný rozdiel (p = 0,08; p = 0,08; p = 0,06).⁷

Do metaanalýzy na porovnanie zníženia celkového cholesterolu bolo zahrnutých sedem štúdií s alirokumabom 75 mg, päť s alirokumabom 150 mg, štyri s inklisiranom 300 mg a tri s inklisiranom 200 mg. Zníženie celkového cholesterolu (TC) dosiahnuté alirokumabom 75 mg a 150 mg bolo 32,56 % (95 % CI 33,46 %; 31,66 %) a 32,41 % (95 % CI 36,55 %; 28,27 %), zatiaľ čo zníženie dosiahnuté inklisiranom 200 a 300 mg bolo 14,50 % (95 % CI 19,59 %; 9,42 %) a 19,60 % (95 % CI 24,94 %; 14,27 %). Pre všetky metaanalýzy bol štatisticky významný rozdiel v prospech alirokumabu (p < 0,01).⁷

Do metaanalýzy na porovnanie zníženia hladiny triglyceridov bolo zahrnutých desať štúdií s alirokumabom 75 mg, štyri s alirokumabom 150 mg, tri s inklisiranom 300 mg a dve s inklisiranom 200 mg. Zníženie triglyceridov s alirokumabom 75 a 150 mg bolo 12,99 % (95 % CI 13,13 %; 12,86 %) a 10,87 % (95 % CI 14,36 %; 7,39 %), zatiaľ čo s inklisiranom 200 a 300 mg bola zmena 1,01 % (95 % CI 0,35 %; 2,37 %) a 9,99 % (95 % CI 12,47 %; 7,51 %). Medzi alirokumabom 75 mg a oboma dávkami inklisiranu bol štatisticky významný rozdiel (p = 0,02) a (p = 0,04) v prospech alirokumabu. Medzi alirokumabom 150 mg a inklisiranom nebol žiadny rozdiel.⁷

Do metaanalýzy na porovnanie zníženia hladiny Lp(a) boli zahrnuté štyri štúdie s inklisiranom 300 mg, šesť s alirokumabom 75 mg a deväť s alirokumabom 150 mg. Zníženie Lp(a) dosiahnuté inklisiranom 300 mg bolo 13,37 % (95 % CI 28,66 %; 1,93 %), zatiaľ čo zníženie alirokumabom 75 mg a 150 mg bolo 22,35 % (95 % CI 24,67 %; 20,03 %) a 25,15 % (95 % CI 30,94 %; 19,41 %). Medzi liekmi nebol štatisticky významný rozdiel (p = 0,26; p = 0,16).⁷

Do metaanalýzy na porovnanie zvýšenia hladiny HDL-C bolo zahrnutých deväť štúdií s alirokumabom 75 mg, päť s alirokumabom 150 mg a štyri s inklisiranom 300 mg. Zvýšenie HDL-C dosiahnuté použitím alirokumabu 75 a 150 mg bolo 8,41 % (95 % CI 7,55 %; 9,26 %) a 7,43 % (95 % CI 3,70 %; 11,15 %). Zvýšenie dosiahnuté inklisiranom 300 mg bolo 10,52 % (95 % CI 7,28 %; 13,76 %). Pre tento parameter nebol zistený štatisticky významný rozdiel (p = 0,22 pre obe metaanalýzy).⁷

S alirokumabom sa vykonali tri randomizované klinické štúdie na vyhodnotenie kardiovaskulárnych výsledkov. Tieto štúdie preukázali, že alirokumab bol lepší ako placebo v znižovaní výskytu akútneho infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácií pre nestabilnú angínu pectoris a závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod MACE (nefatálny akútny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda a úmrtie z kardiovaskulárnych príčin).^2,8,9 Doteraz neboli publikované žiadne štúdie s kardiovaskulárnymi výsledkami s inklisiranom.⁷

Alirokumab je monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na PCSK9 v pečeni, čím bráni interakcii enzýmu s receptormi LDL-C v tomto orgáne, zatiaľ čo inklisiran sa viaže na mRNA, ktorá kóduje enzým PCSK9, čím bráni tvorbe proteínov, ktoré integrujú enzým.¹⁰ Pri zohľadnení výsledkov zistených v tejto metaanalýze je možné usudzovať, že účinok monoklonálnych protilátok na enzým je lepší ako účinok interferenčnej RNA pri dávkach uvedených v tomto prehľade, pretože účinok alirokumabu na lipidový profil bol lepší ako účinok inklisiranu.⁷

Metaanalýza preukázala superioritu alirokumabu 75 mg v porovnaní s inklisiranom 300 mg v znížení LDL-C za 24 týždňov; rovnako superioritu alirokumabu 75 mg a alirokumabu 150 mg v porovnaní s inklisiranom 200 a 300 mg v znížení celkového cholesterolu za 24 týždňov sledovania. Preto je možné konštatovať nielen to, že alirokumab je lepší v znižovaní niekoľkých parametrov lipidového profilu, ale navyše existuje niekoľko klinických štúdií, ktoré dokazujú jeho účinnosť pri znižovaní výskytu kardiovaskulárnych príhod a existuje viac štúdií, ktoré dokazujú jeho nákladovú efektívnosť.⁷

Literatúra

1. Leiter LA, Cariou B, Müller-Wieland D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: the ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(12):1781-1792.
2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379(22):2097-2107.
3. Moriarty PM, Parhofer KG, Babirak SP, et al. Alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia undergoing lipoprotein apheresis: the ODYSSEY ESCAPE trial. Eur Heart J. 2016;37(48):3588-3595.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.
5. Koren MJ, Rodriguez F, East C, et al. An “Inclisiran first” strategy vs usual care in patients with atherosclerotic cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol. 2024;83(20):1939-1952.
6. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, et al. The PRISMA 2020 Statement: an Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews. BMJ. 2021;372.
7. Cleto AS, et al. Inclisiran versus alirocumab in improving lipid profile parameters: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab. 2025;27:911-919.
8. Schwartz GG, Szarek M, Bhatt DL, et al. Transiently achieved very low LDL-cholesterol levels by statin and alirocumab after acute coronary syndrome are associated with cardiovascular risk reduction: the ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2023;44(16):1408-1417.
9. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16):1489-1499.
10. Coppinger C, Movahed MR, Azemawah V, Peyton L, Gregory J, Hashemzadeh M. A comprehensive review of PCSK9 inhibitors. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2022;27:10742484221100107.