Intenzifikovaná trojkombinačná hypolipidemická liečba
vrátane inhibítora PCSK9 u pacienta
s polyvaskulárnym aterosklerotickým ochorením:
dosiahnutie extrémne nízkych hodnôt LDL-cholesterolu
v dlhodobom sledovaní

MUDr. Rudolf Smik
Kardiologická ambulancia Prešov

Abstrakt

Intenzívna redukcia LDL-cholesterolu (LDL-C) predstavuje základný pilier sekundárnej prevencie aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASCVD).¹ U pacientov s veľmi vysokým rizikom a polyvaskulárnym postihnutím je indikovaná maximálna hypolipidemická stratégia v súlade s odporúčaniami ESC/EAS.² Predkladáme kazuistiku 65-ročného muža s kombinovaným cerebrovaskulárnym a periférnym artériovým ochorením, u ktorého pretrvávala výrazná hypercholesterolémia napriek maximálnej dávke vysokoúčinného statínu a ezetimibu. V roku 2023 bola iniciovaná liečba alirokumabom v dávke 300 mg každých 28 dní. Po 36 mesiacoch sledovania došlo k poklesu LDL-C zo 4,15 mmol/l na 0,35 mmol/l (-91 %) bez výskytu závažných nežiaducich účinkov. Výsledok je v súlade s dátami zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES.³

Kľúčové slová: polyvaskulárne ochorenie, sekundárna prevencia, hypolipidemická liečba, ateroskleróza, inhibítor PCSK9, alirokumab, LDL-cholesterol, extrémne vysoké kardiovaskulárne riziko

Úvod

Kauzálny vzťah medzi LDL-cholesterolom a rozvojom aterosklerózy je jednoznačne preukázaný genetickými, epidemiologickými aj intervenčnými štúdiami.¹ Metaanalýza Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration potvrdila, že každé zníženie LDL-C o 1 mmol/l vedie približne k 22 % redukcii veľkých vaskulárnych príhod, pričom benefit je lineárny bez identifikácie dolnej hranice bezpečnosti.¹

Odporúčania ESC/EAS z roku 2019 definujú pre pacientov s veľmi vysokým rizikom cieľovú hodnotu LDL-C < 1,4 mmol/l a ≥ 50 % redukciu oproti východiskovej hodnote; pri opakovanej príhode do 2 rokov možno zvážiť cieľ < 1,0 mmol/l.²

Inhibítory PCSK9 predstavujú významný terapeutický pokrok. V štúdii ODYSSEY OUTCOMES bolo preukázané, že alirokumab u pacientov po akútnom koronárnom syndróme redukuje výskyt MACE (HR 0,85; 95 % CI 0,78 – 0,93; p < 0,001) pri mediáne sledovania 2,8 roka.³ Medián dosiahnutého LDL-C bol 0,92 mmol/l. Bezpečnostné analýzy nepreukázali zvýšené riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (CMP) ani neurokognitívnych komplikácií pri veľmi nízkych hodnotách LDL-C.³

Popis prípadu

Pacient, 65-ročný muž s BMI 23,7 kg/m², bol dlhodobo dispenzarizovaný pre zmiešanú hyperlipidémiu a generalizované aterosklerotické postihnutie viacerých cievnych povodí. Išlo o pacienta s fenotypom pokročilej systémovej aterosklerózy manifestovanej súčasným cerebrovaskulárnym a periférnym artériovým ochorením, čo ho jednoznačne zaraďovalo do kategórie veľmi vysokého až extrémne vysokého kardiovaskulárneho rizika.

V cerebrovaskulárnej anamnéze dominoval stav po tranzitórnej ischemickej atake (TIA) dňa 25. 8. 2022 s následnou diagnostikou hemodynamicky významnej 70 – 75 % stenózy ľavej vnútornej karotickej artérie riešenej karotickým stentingom (CAS) v roku 2022. Výkon sa uskutočnil bez periprocedurálnych komplikácií, pacient bol následne vedený na duálnej antiagregačnej terapii podľa platných odporúčaní. Kontrolné duplexné sonografické vyšetrenia potvrdzovali dobrú priechodnosť stentu bez známok restenózy.

Zároveň bolo prítomné pokročilé periférne artériové ochorenie dolných končatín (PAO) v štádiu Fontaine IIb s klaudikačnými ťažkosťami limitujúcimi bežnú fyzickú aktivitu. V roku 2015 podstúpil opakované endovaskulárne revaskularizačné výkony v oblasti arteria femoralis superficialis vľavo (PTA AFS–APo–ATA–TTF–ATP) s implantáciou stentu (SES) a následne balónikovú angioplastiku s liečivým balónom (DEB) v oblasti arteria tibialis anterior vľavo. Na pravej dolnej končatine pretrvávala chronická uzávera arteria femoralis superficialis s rozvinutým kolaterálnym obehom. Objektívne bol prítomný pokles členkovo-ramenného indexu (ABI), ktorý bol stabilný v čase sledovania.

Z interných komorbidít bola prítomná artériová hypertenzia 3. stupňa s veľmi vysokým celkovým kardiovaskulárnym rizikom podľa klasifikácie ESH/ESC. Echokardiograficky bola dokumentovaná diastolická dysfunkcia I. – II. typu pri zachovanej systolickej funkcii ľavej komory (EF 55 – 60 %) a bez regionálnych porúch kinetiky. Z chlopňových nálezov dominovala ľahká mitrálna, trikuspidálna a pulmonálna regurgitácia bez známok pľúcnej hypertenzie a bez hemodynamickej významnosti.

Laboratórne bola prítomná hyperglykémia nalačno v pásme prediabetu, hyperurikémia a mierna hepatopatia s ľahkou eleváciou ALT bez známok pokročilej fibrózy či syntetickej dysfunkcie pečene. Renálne parametre boli stabilné, bez prítomnosti chronickej obličkovej choroby vyššieho stupňa.

Napriek dlhodobej liečbe maximálnou tolerovanou dávkou vysokoúčinného statínu (atorvastatín 80 mg denne) v kombinácii s ezetimibom 10 mg denne pretrvávali výrazne zvýšené lipidové parametre. V roku 2023 bol zaznamenaný celkový cholesterol 6,8 mmol/l a LDL-cholesterol 4,15 mmol/l. Vzhľadom na prekonanú TIA, intervenovanú karotickú stenózu a pokročilé PAO išlo o pacienta s manifestným polyvaskulárnym aterosklerotickým ochorením, u ktorého cieľová hodnota LDL-C < 1,4 mmol/l, resp. < 1,0 mmol/l nebola ani vzdialene dosiahnutá.

Po komplexnom zhodnotení klinického stavu, rizikového profilu a laboratórnych parametrov bola v roku 2023 iniciovaná liečba inhibítorom PCSK9 – alirokumabom v dávke 300 mg subkutánne každých 28 dní pri zachovaní terapie atorvastatínom a ezetimibom. Pacient bol detailne edukovaný o význame intenzívnej lipidovej intervencie, mechanizme účinku liečby a potrebe dlhodobej perzistencie.

V priebehu pravidelného ambulantného sledovania (interval 3 – 6 mesiacov) bola terapia veľmi dobre tolerovaná. Neboli zaznamenané myalgie, lokálne reakcie v mieste vpichu ani systémové nežiaduce účinky. Hodnoty kreatínkinázy (CK) zostávali v referenčnom rozmedzí, hepatálne parametre boli stabilné bez progresie hepatálnej dysfunkcie.

Obr. č. 1: Pokles LDL-C pri liečbe alirokumabom

Vo februári 2026 dosiahol pacient celkový cholesterol 2,3 mmol/l a LDL-cholesterol 0,35 mmol/l, čo predstavovalo približne 91 % redukciu oproti východiskovej hodnote LDL-C (obr. č. 1). Takáto hlboká redukcia bola dosiahnutá pri plnej adherencii pacienta k liečbe a bez potreby redukcie dávok pre intoleranciu.

Počas sledovania nebola zaznamenaná recidíva TIA ani iná manifestná aterotrombotická príhoda. Klaudikačné ťažkosti zostávali stabilné bez progresie do vyššieho štádia ischemickej choroby dolných končatín (ICHDK). Celkový klinický stav pacienta bol hodnotený ako stabilizovaný bez známok progresie aterosklerotického ochorenia.

Diskusia

Pacienti s polyvaskulárnym postihnutím predstavujú populáciu s extrémne vysokým reziduálnym rizikom, u ktorej je absolútny benefit z intenzívnej lipidovej intervencie najvýraznejší.²

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES viedla liečba alirokumabom k signifikantnej redukcii kombinovaného primárneho endpointu vrátane infarktu myokardu, ischemickej CMP a nutnosti revaskularizácie.³ Subanalýzy ukázali vyšší absolútny klinický benefit u pacientov s vyšším východiskovým LDL-C a vyšším celkovým rizikom.³

Redukcia LDL-C približne o 3,8 mmol/l v prezentovanom prípade podľa metaanalytických dát CTT implikuje výraznú relatívnu redukciu budúcich vaskulárnych príhod.¹

Bezpečnosť veľmi nízkych hodnôt LDL-C bola potvrdená aj v ďalších štúdiách s inhibítormi PCSK9 vrátane štúdie FOURIER, kde nebol zaznamenaný nárast závažných nežiaducich účinkov pri LDL-C < 0,5 mmol/l.⁴

Prezentovaný prípad podporuje koncept „the lower, the better and the longer maintained, the greater the benefit“, pričom dlhodobá perzistencia liečby je kľúčová pre stabilizáciu aterosklerotického procesu.

Záver

Otázka bezpečnosti dosahovania veľmi nízkych hodnôt LDL-cholesterolu je v klinickej praxi legitímna a často diskutovaná, najmä ak sa pohybujeme v rozmedzí < 0,5 mmol/l. Historicky existovali obavy z možného zvýšenia rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody, neurokognitívnych porúch, hormonálnych dysregulácií či hepatálnej toxicity. Súčasné dôkazy však tieto obavy vo veľkej miere vyvracajú.

Metaanalýzy CTT Collaboration potvrdili lineárny vzťah medzi poklesom LDL-C a redukciou vaskulárnych príhod bez identifikácie dolnej hranice, pri ktorej by sa benefit strácal alebo dochádzalo k nárastu závažných nežiaducich účinkov.¹

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES dosiahli pacienti liečení alirokumabom medián LDL-C 0,92 mmol/l, pričom významná časť dosiahla hodnoty < 0,65 mmol/l. Ani v tejto podskupine nebol zaznamenaný nárast hemoragickej CMP, neurokognitívnych porúch ani celkovej mortality.³ Podobné výsledky priniesla aj štúdia FOURIER s evolokumabom, kde pacienti dosahovali LDL-C < 0,5 mmol/l bez zvýšenia výskytu závažných nežiaducich udalostí. ⁴

Z biologického hľadiska je potrebné pripomenúť, že novorodenci fyziologicky dosahujú hodnoty LDL-C približne 0,5 – 1,0 mmol/l a populácie s geneticky podmienenou nízkou hladinou LDL-C (napr. loss-of-function mutácie PCSK9) nevykazujú zvýšené riziko orgánovej dysfunkcie. LDL-cholesterol síce zohráva úlohu v syntéze steroidných hormónov a bunkových membrán, avšak intracelulárna syntéza cholesterolu je regulovaná nezávisle od plazmatickej koncentrácie LDL-C.

V našom prípade bola hodnota LDL-C 0,35 mmol/l dosiahnutá pri stabilných hepatálnych parametroch bez elevácie kreatínkinázy, bez klinických známok myopatie, bez neurokognitívnych ťažkostí a bez výskytu hemoragických príhod. Dlhodobé sledovanie potvrdzuje, že hlboká redukcia LDL-C môže byť bezpečná, ak je pacient adekvátne monitorovaný a liečba je indikovaná u jedincov s veľmi vysokým aterosklerotickým rizikom.

Súčasné európske odporúčania preto podporujú princíp „the lower, the better“, najmä v sekundárnej prevencii, pričom dôraz sa kladie na individualizáciu terapie a pravidelné sledovanie bezpečnostných parametrov.²

Intenzifikovaná trojkombinačná hypolipidemická liečba pozostávajúca z maximálnej dávky atorvastatínu, ezetimibu a alirokumabu v dávke 300 mg každých 28 dní umožnila u pacienta s polyvaskulárnym aterosklerotickým ochorením dosiahnuť extrémne nízke hodnoty LDL-cholesterolu (0,35 mmol/l), pričom terapia bola dlhodobo veľmi dobre tolerovaná a bez bezpečnostných signálov.

Prezentovaný prípad potvrdzuje, že aj veľmi hlboká redukcia LDL-C je pri správnej indikácii a monitorovaní bezpečná a klinicky opodstatnená. Výsledok je plne konzistentný s dátami veľkých randomizovaných klinických štúdií a podporuje dôslednú, agresívnu lipidovú stratégiu v sekundárnej prevencii u pacientov s veľmi vysokým až extrémne vysokým kardiovaskulárnym rizikom.^1–4

Literatúra

1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.
2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188.
3. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379:2097–2107.
4. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease (FOURIER). N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.