Význam iRECIST v klinickej praxi

MUDr. Alexander Savka, PhD.
Onkologická klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica

Abstrakt

Imunoterapia inhibíciou imunitných kontrolných bodov vniesla do onkológie nové možnosti liečby a zlepšila prognózu ochorení, no zároveň priniesla doteraz nepoznané alebo menej známe výzvy. Jednou z nich je fenomén pseudoprogresie – špecifický jav dočasného zhoršenia nálezu, respektíve zväčšenia nádoru na zobrazovacích vyšetreniach (napríklad CT alebo MRI), ktoré nie je skutočnou progresiou ochorenia, ale výsledkom imunitnej odpovede organizmu na nádorové bunky. Nesprávna interpretácia tejto situácie ako skutočnej progresie môže viesť k predčasnému ukončeniu účinnej liečby. Cieľom tohto článku je ozrejmiť túto problematiku, otvoriť diskusiu o možnostiach jej odlíšenia od reálnej progresie a zdôrazniť potrebu hodnotiacich kritérií, ako je iRECIST, v dennej klinickej praxi aj v klinických štúdiách.

Kľúčové slová: pseudoprogresia, progresia, imunoterapia, iRECIST, hodnotenie odpovede

Abstract

Immune checkpoint inhibitor therapy has brought a fresh breeze into the field of oncology, opening new treatment possibilities and improving disease prognosis, yet simultaneously introducing previously unknown or less understood challenges. One of these is the phenomenon of pseudoprogression — a specific event characterized by a temporary worsening of findings or an apparent increase in tumor size on imaging examinations (such as CT or MRI), which does not represent true disease progression but rather the result of the body’s immune response against tumor cells. Misinterpretation of this situation as true progression may lead to premature discontinuation of effective therapy. The aim of this article is to elucidate this issue, initiate discussion on the possibilities of differentiating pseudoprogression from real progression, and emphasize the need for evaluation criteria such as iRECIST in daily clinical practice as well as in clinical trials.

Keywords: pseudoprogression, progression, immunotherapy, iRECIST, response evaluation

Úvod

V poslednom období sa inhibítory imunitných kontrolných bodov (napríklad anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) stali dominantným terapeutickým pilierom viacerých druhov nádorových ochorení. Aktivácia imunitnej odpovede v boji proti nádorovému ochoreniu môže viesť k atypickým odpovediam na samotnú liečbu. Jednou z najvýznamnejších je fenomén pseudoprogresie – dočasná progresia veľkosti primárneho ložiska, zväčšenie alebo objavenie sa nových ložísk, po ktorých však s časovým odstupom nasleduje regresia¹.

Štandardné hodnotiace kritériá, na Slovensku najčastejšie používané RECIST, (z angl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) boli dominantne navrhnuté pre cytotoxickú a cielenú liečbu. Nárast ochorenia, resp. vznik nových lézií je pri nich považovaný za progresiu ochorenia. S dostupnosťou imunoterapie a jej zavedením do dennej klinickej praxe vznikla potreba prehodnotiť aj doterajšie RECIST kritériá. Pseudoprogresia pri tomto koncepte znamená, respektíve znamenala predčasné ukončenie liečby, ktorá v konečnom dôsledku mohla byť efektívna a prispieť k terapeutickému ovplyvneniu ochorenia aj k zlepšeniu stavu pacienta. Vzhľadom na potrebu úpravy tohto obmedzenia navrhla v roku 2017 pracovná skupina RECIST modifikované hodnotiace kritériá iRECIST (z angl. immune RECIST), ktoré zahŕňajú koncept nepotvrdenej progresie (iUPD, z angl. immune unconfirmed progressive disease) a umožňujú po preukázaní imunologickej kompletnej odpovede (iCR, z angl. immune complete response), imunologickej čiastočnej odpovede (iPR, z angl. immune partial response) alebo imunologického stabilného ochorenia (iSD, z angl. immune stable disease) prehodnotenie nálezu².

V tomto článku sa zameriame na:

• Charakteristiky a mechanizmy pseudoprogresie

• Rozdiel medzi pseudoprogresiou a skutočnou progresiou

• Návrh odporúčaní pre klinické rozhodovanie

Charakteristiky pseudoprogresie: mechanizmus a význam

Definícia a frekvencia

Pseudoprogresia (označovaná aj ako „flare response“ alebo „delayed response“) sa najčastejšie definuje ako úvodné zväčšenie pozorovaného malígneho ložiska alebo výskyt nových lézií, po ktorých nasleduje neskoršia regresia veľkosti (alebo ich stabilizácia).

Koncept tohto javu bol prvýkrát pozorovaný pri liečbe tumorov mozgu, a to kombináciou temozolomidu s externou rádioterapiou. Lekári v praxi pri liečbe glioblastómu multiforme často využívali „MacDonaldove kritériá“ ako nástroj na hodnotenie odpovede na liečbu. Dodatočnou analýzou MR (magnetická rezonancia) snímok u 68 pacientov, ktorí podstúpili spomínanú kombináciu chemoterapie (temozolomid) a konkomitantnej externej rádioterapie, sa zistilo, že 60 % pacientov bolo podľa MacDonaldových kritérií hodnotených ako progresia ochorenia. Avšak len u 20 % sa následnými MR vyšetreniami skutočne potvrdila progresia ochorenia. Predpokladom tohto javu je vedomosť o tom, že samotná rádioterapia je v ožarovanom poli spúšťačom uvoľnenia nádorových antigénov v procese smrti nádorovej bunky. Samotný jav je sprevádzaný prítomnosťou prozápalových signálov, ktoré spúšťajú kaskádu imunitného systému a v neposlednom rade aktiváciu tumor-špecifických T-lymfocytov a ich infiltráciu do nádoru^{1, 3, 4}.

Incidencia pseudoprogresie je variabilná a odvíja sa najmä od typu nádoru a podávanej imunoterapie. Miera výskytu sa pohybuje v relatívne širokom rozpätí od 1 % až po 16 % (2,78 % – 9,69 % pri melanóme; 1,81 % – 5,77 % pri nemalobunkovom karcinóme pľúc; 2,86 % – 8,82 % pri renálnom karcinóme; 1,49 % – 7,14 % pri urotelovom karcinóme; 11,11 % pri uveálnom melanóme; 1,79 % pri karcinóme hlavy a krku; 6,90 % pri malígnom mezotelióme). Príkladom je analýza, v ktorej autor uvádza, že 3,7 % pacientov v sledovanom súbore s nemalobunkovým karcinómom pľúc hodnotených pomocou iRECIST malo v priebehu liečby imunoterapiou popisovanú pseudoprogresiu, ktorá sa najčastejšie objavila 3 mesiace po prvotnom hodnotení. Ďalším príkladom poukazujúcim na rozdielnosť dát je analýza 56 pacientov s pokročilým karcinómom pľúc, ktorí dostávali liečbu nivolumabom v druhej, resp. ďalších líniách liečby, pričom v tomto prípade bola pseudoprogresia ochorenia popisovaná na úrovni 12,2 % prípadov. U 2 pacientov bola dokonca popisovaná aj druhá epizóda pseudoprogresie^{5 – 8}.

Patofyziológia a mechanizmy

Napriek početným publikovaným prácam venovaným pseudoprogresii zostáva jej presný molekulárny patomechanizmus nejednoznačne definovaný. Dostupné dôkazy naznačujú, že ide o komplexný imunitne sprostredkovaný fenomén, pri ktorom dochádza k prechodnému zväčšeniu nádoru alebo vzniku nových lézií v dôsledku zápalovej infiltrácie a aktivácie imunitných buniek, nie v dôsledku skutočného rastu nádorového tkaniva. V klinickej praxi bol tento jav opakovane zdokumentovaný pri rôznych malignitách⁸.

U pacienta s metastatickým melanómom mozgu liečeného pembrolizumabom sa už po 11 dňoch od začiatku liečby objavili neurologické zmeny sprevádzané zväčšením intrakraniálnych lézií a perilezionálnym edémom na magnetickej rezonancii. Histopatologická analýza resekovanej parieto-okcipitálnej metastázy potvrdila prítomnosť ojedinelých zhlukov nádorových buniek obklopených reaktívnou astrocytózou, mikrogliózou a zápalovými elementmi, čo bolo v súlade s imunitnou odpoveďou na liečbu, a nie s progresiou ochorenia⁸.

Podobný obraz bol pozorovaný aj u pacienta s diagnózou skvamocelulárneho karcinómu pľúc v IV. klinickom štádiu liečeného nivolumabom, u ktorého sa rozvinula zmiešaná odpoveď – s regresiou mozgových metastáz a stabilným primárnym pľúcnym procesom, no so zdanlivou progresiou v pečeni. Biopsia pečeňových lézií preukázala rozsiahlu nekrózu bez prítomnosti vitálnych nádorových buniek a výrazný lymfohistiocytárny infiltrát. Dokázalo sa zvýšenie počtu CD4+, CD8+ a CD103+ buniek. Preukázaný bol vyšší podiel makrofágov. Tieto nálezy podporujú hypotézu, že pseudoprogresia odráža imunitnú aktivitu v mieste nádoru⁸.

Ako bolo uvedené vyššie, pseudoprogresia sa vyznačuje infiltráciou CD4+ a CD8+ T-lymfocytov, makrofágov, nekrózou, hemorágiou a edémom. Uvoľňovanie nádorových antigénov po lýze buniek a následná imunitná aktivácia môžu viesť k prechodnému zväčšeniu nádorových ložísk, ktoré sú však prejavom protinádorovej imunitnej odpovede⁸.

Z klinického hľadiska sa pseudoprogresia môže vyskytnúť v metastatických ložiskách rôznych orgánov, ale aj v primárnych nádoroch, napríklad pri nemalobunkovom karcinóme pľúc alebo karcinóme obličky. V ojedinelých prípadoch sa môže prejaviť aj pleurálnym výpotkom alebo ascitom. Presná orgánová predispozícia pseudoprogresie však zatiaľ nebola jednoznačne určená. Nie je známe, či existuje orgánovo špecifická tendencia k jej výskytu a aké faktory ju ovplyvňujú – či typ primárneho nádoru, imunogenicita daného tkaniva, vaskulárne vlastnosti alebo iné parametre imunitného mikroprostredia. Z tohto dôvodu je potrebné získať presné epidemiologické údaje o výskyte pseudoprogresie podľa orgánu a typu nádoru, ktoré by mohli pomôcť pri klinickom rozhodovaní a rozlíšení pseudoprogresie od skutočnej progresie. Rovnako nie je dostatočne preskúmané, do akej miery typ imunoterapie (napr. inhibítory PD-1, PD-L1 či CTLA-4) ovplyvňuje frekvenciu pseudoprogresie. Z dostupných klinických dát vyplýva, že pacienti s pseudoprogresiou bývajú mladší a môžu mať nižšiu východiskovú nádorovú záťaž. Uvažuje sa tiež o možnom vplyve pohlavia, imunitného stavu pacienta a biologických charakteristík nádoru. Komplexné pochopenie týchto mechanizmov je nevyhnutné a kľúčové pre správnu interpretáciu zobrazovacích nálezov počas podávania imunoterapie a pre optimalizáciu terapeutických stratégií u pacientov, ktorí vykazujú atypické vzorce odpovede na liečbu⁸.

Pseudoprogresia vs. skutočná progresia: diagnostické výzvy

Kedy ide o skutočnú progresiu?

Skutočná progresia je pojem, ktorý v praxi definuje reálnu nádorovú progresiu, čo znamená proliferáciu nádorových buniek, v dôsledku čoho dochádza k zväčšeniu primárneho ložiska, prípadne ďalšími patomechanizmami k vzniku nových metastatických ložísk ochorenia. Tento jav je často sprevádzaný klinickým zhoršením stavu, novou, respektíve zhoršenou symptomatológiou ochorenia.

Klinické vodidlá, ktoré môžu nasvedčovať skutočnej progresii:

• Zväčšovanie ložísk pri dvoch nasledujúcich zobrazovacích vyšetreniach s adekvátnym časovým odstupom

• De novo vzniknuté ložiská

• Klinické zhoršovanie pacienta

• Progresia biomarkerov (zvýšenie hladiny ctDNA, nepriaznivá dynamika NLR, progresia onkomarkerov).

Zobrazovacie techniky

• Časový odstup pri opakovanom rádiologickom vyšetrení: Podľa iRECIST by mala byť kontrolná snímka realizovaná medzi 4. až 8. týždňom, aby sa potvrdilo alebo vylúčilo, či ide o potvrdenú progresiu (iCPD, z angl. immune confirmed progressive disease). Skoršie realizované snímky by sa nemali použiť na hodnotenie progresie, ak, samozrejme, neboli realizované v prípade klinického zhoršovania stavu pacienta⁹.

• Funkčné zobrazovanie (PET/CT, PET/MR): Dynamika metabolickej aktivity (napríklad pokles štandardizovanej hodnoty SUV) môže pomôcť odlíšiť prípadnú zápalovú aktivitu od metabolickej aktivity nádorového ochorenia¹⁰.

• Pokročilejšie metódy zobrazovania: Dual-energy CT, perfúzne techniky či imuno-PET môžu poskytnúť kľúčové informácie vzhľadom na hodnotenie vaskularizácie, perfúzie alebo dokonca distribúcie imunitných buniek¹⁰.

iRECIST: princípy, výhody a obmedzenia

Základné princípy iRECIST

Ako už bolo vyššie spomínané, vzhľadom na nové terapeutické možnosti a potreby vyplývajúce z použitia imunoterapie bola modifikácia osvedčeného modelu RECIST 1.1 viac než žiaduca, pričom základným vodidlom bola potreba zohľadniť špecifické vzorce odpovede na imunoterapiu. Základné rozdiely oproti RECIST 1.1:

• Pri prvom náznaku progresie sa definuje nepotvrdená progresia (iUPD, z angl. immune unconfirmed progressive disease)¹¹.

• Pokračovanie v liečbe je možné, ak je pacient klinicky stabilizovaný, bez výrazného zhoršenia výkonnostného stavu a bez novej symptomatológie¹¹.

• Pri ďalšom zobrazovacom vyšetrení s odstupom ideálne 4 – 8 týždňov sa hodnotí, či ide o potvrdenú progresiu (iCPD, z angl. immune confirmed progressive disease) alebo došlo k regresii či stabilizácii ochorenia (iPR, iSD)⁹.

Výhody a prínosy iRECIST

• iRECIST dáva možnosť zachytiť atypické vzory odpovedí, ktoré by podľa RECIST 1.1 znamenali progresiu, a tým sa vyhnúť predčasnému ukončeniu podávania imunoterapie a prípadnému ukončeniu potenciálne efektívnej liečby.

• Podľa metaanalýzy, ktorá skúmala 11 štúdií s celkovo 6 210 zaradenými pacientmi, neprišlo k významnému zlepšeniu miery objektívnej odpovede (ORR, z angl. objective response rate) či miery kontroly ochorenia (DCR, z angl. disease control rate) pri použití iRECIST oproti RECIST 1.1 (zjednotená ORR 23,6 % vs. 24,7 %; p = 0,72; zjednotená DCR 45,3 % vs. 48,7 %; p = 0,56). Avšak prežívanie bez progresie (PFS, z angl. progression-free survival) bolo pri iRECIST dlhšie približne o 0,46 mesiaca (zjednotený rozdiel 0,46 mesiaca; 95 % CI, 0,10 – 0,82 mesiaca; p = 0,01), čo naznačuje, že iRECIST môže predĺžiť dobu pred hodnotením progresie (PD) v malom počte prípadov¹².

Obmedzenia a výzvy

• Môžu byť nepraktické pre bežnú klinickú prax: Kritériá iRECIST boli primárne navrhnuté pre klinické štúdie. V rutinnom klinickom prostredí môže byť ťažké dôsledne aplikovať všetky pravidlá.

• Obmedzenia časového rámca prehodnotenia: V malom množstve prípadov môže pseudoprogresia trvať dlhšie než štandardne povolený 4 – 8 týždňový interval, čo môže viesť k nesprávnemu hodnoteniu progresie.

• Väčšina štúdií hodnotiacich iRECIST a pseudoprogresiu je retrospektívna. Otvára sa tu výrazná potreba robustných prospektívnych dát.

• Riziko pokračovania v neúčinnej liečbe v prípade preukázania skutočnej progresie ochorenia.

• iRECIST povoľuje zaznamenanie nových lézií, ale neumožňuje okamžitý záver progresie bez potvrdenia. To môže viesť k zmätočným situáciám, najmä ak nové ložisko rýchlo progreduje.

Zhrnutie a možná stratégia do klinickej praxe

Na základe vyššie uvedeného a dostupných zdrojov je možné zhrnúť problematiku do týchto oporných bodov:

1. Dominantné je hodnotenie klinického stavu pacienta: Ak je pacient klinicky stabilizovaný, asymptomatický alebo dokonca zlepšený napriek suspektnej progresii na zobrazovacích vyšetreniach v priebehu imunoterapie, je na zváženie pokračovanie v začatej imunoterapii (pri stave iUPD) do najbližšej rádiologickej kontroly, a to po adekvátnom zhodnotení rizík a prípadných benefitov.

2. Adekvátne načasovanie rádiologickej kontroly: Interval 4 – 8 týždňov je v prípade iUPD kľúčový pre správne definovanie progresie (iCPD), respektíve stabilizácie/regresie nálezu (iPR, iSD).

3. Kombinovaný prístup: Je potrebné spoločné hodnotenie klinického stavu, zobrazovacích modalít, ako aj biomarkerov.

4. Zváženie biopsie dostupného ložiska: Pri nejasnostiach, po konzultácii s patologickým pracoviskom a po zvážení rizík v pomere k benefitom môže bioptizácia ložiska poskytnúť bližšie informácie (imunitná infiltrácia vs. progresia).

5. Informovať pacienta o riziku pokračovania v liečbe pri iUPD: Pacient musí byť oboznámený s rizikom pokračovania v neúčinnej liečbe v prípade, že sa neskôr preukáže skutočná progresia ochorenia.

6. Dokumentovať prípady pseudoprogresie: Je potrebné viesť registre/súbory pacientov (v klinických štúdiách aj v bežnej klinickej praxi) a vyhodnocovať ich pre lepšie pochopenie mechanizmov, frekvencie a perspektív predikcie tohto javu vzhľadom na limitované údaje.

Diskusia

Zavedenie inhibítorov kontrolných bodov (tzv. checkpoint inhibitors) zásadným spôsobom zmenilo paradigmu onkologickej liečby, pričom prinieslo nové výzvy v oblasti hodnotenia liečebnej odpovede. Jednou z dôležitých problematík je fenomén pseudoprogresie, ktorý si vyžaduje osobitný prístup pri interpretácii zobrazovacích nálezov a klinických prejavov.

Ako vyplýva z viacerých analýz, výskyt pseudoprogresie je rozdielny v závislosti od typu nádoru a použitého imunoterapeutika a má zásadný klinický význam, pretože jeho nesprávne rozpoznanie môže viesť k predčasnému ukončeniu účinnej liečby.

Zavedenie iRECIST kritérií bolo reakciou na potrebu objektivizácie týchto atypických vzorcov odpovede. Doterajšie klinické dáta naznačujú, že využitie iRECIST síce významne nemení ukazovatele ORR a DCR v porovnaní s RECIST 1.1, no vedie k mierne dlhšiemu prežívaniu bez progresie. Tento benefit je síce kvantitatívne malý (rozdiel približne 0,46 mesiaca), no kvalitatívne má význam v individuálnych prípadoch, kde môže rozhodnúť o pokračovaní alebo ukončení imunoterapie. Významným zistením je aj to, že pseudoprogresia býva častejšia u pacientov s menšou nádorovou záťažou, mladším vekom a lepším výkonnostným stavom, čo môže odrážať silnejšiu imunitnú odpoveď organizmu.

Otvorenou otázkou zostáva, do akej miery možno predikovať výskyt pseudoprogresie. V budúcnosti by sa pozornosť mala sústrediť na identifikáciu biomarkerov (napr. dynamika hladín ctDNA, NLR, imunologické profily) a na využitie funkčných a pokročilých zobrazovacích metód (PET/CT, PET/MR, perfúzne a imuno-PET techniky), ktoré by umožnili presnejšie rozlíšiť imunitnú aktivitu od skutočného progresu nádoru.

Ďalším krokom pre klinickú prax je potreba štandardizovaného postupu pri hodnotení iUPD a následnom rozhodovaní o pokračovaní v terapii. V prípadoch, kde pacient zostáva klinicky stabilný alebo sa dokonca zlepšuje, by sa malo po zhodnotení rizík zvážiť pokračovanie v liečbe až do potvrdenia progresie (iCPD) v kontrolnom vyšetrení po 4 – 8 týždňoch. Tento interval sa ukazuje ako optimálny kompromis medzi rizikom oneskorenej reakcie a potrebou včasného zásahu pri skutočnej progresii. Z praktického hľadiska je však nutné uznať, že aplikácia iRECIST v rutinnom prostredí môže byť logisticky náročná. Vyžaduje dôslednú koordináciu medzi onkológom, rádiológom a prípadne klinickým výskumníkom. Preto by mali byť prípady s podozrením na pseudoprogresiu dokumentované a analyzované v rámci nemocničných alebo národných registrov, čo by umožnilo získanie robustnejších prospektívnych údajov a lepšie pochopenie tohto fenoménu.

Záver

Fenomén pseudoprogresie predstavuje významnú, hoci zriedkavú výzvu v ére imunoterapie. Správna interpretácia tohto javu je zásadná pre optimalizáciu liečby a pre zamedzenie predčasného ukončenia efektívnej imunoterapie. Implementácia iRECIST kritérií môže poskytnúť klinickým lekárom cenný nástroj na presnejšie hodnotenie odpovede a na zachytenie atypických imunitných reakcií. Aj keď dopad iRECIST na celkové ukazovatele odpovede zatiaľ nie je dramatický, jeho prínos spočíva v individuálnych prípadoch, kde umožňuje pokračovanie liečby s potenciálom pre neskorší benefit.

V budúcnosti je nevyhnutné zamerať sa na zber prospektívnych dát, validáciu biomarkerov a integráciu pokročilých zobrazovacích techník, ktoré môžu pomôcť rozlíšiť pseudoprogresiu od skutočnej progresie. Z klinického hľadiska by mal byť rozhodovací proces vždy založený na kombinácii klinického obrazu, dynamiky zobrazovacích nálezov a dostupných laboratórnych markerov. Multidisciplinárny prístup a dôsledná aplikácia princípov iRECIST môžu významne prispieť k individualizácii imunoterapie a k bezpečnejšiemu, presnejšiemu a efektívnejšiemu vedeniu pacientov v modernej onkológii.

Autor neuvádza konflikt záujmov vo vzťahu k prehľadovému článku.

Literatúra

1. Waxman, E. S., & Gerber, D. L. (2020). Pseudoprogression and Immunotherapy Phenomena. J Adv Pract Oncol, 11(7), 723–731. https://doi.org/10.6004/jadpro.2020.11.7.6
2. Seymour, L., Bogaerts, J., Perrone, A., Ford, R., Schwartz, L. H., Mandrekar, S., Lin, N. U., Litière, S., Dancey, J., Chen, A., Hodi, F. S., Therasse, P., Hoekstra, O. S., Shankar, L. K., Wolchok, J. D., Ballinger, M., Caramella, C., & de Vries, E. G. E. (2017). iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncology, 18(3), e143–e152. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30074-8
3. Gunjur, A., Lau, E., Taouk, Y., & Ryan, G. (2011). Early post-treatment pseudo-progression amongst glioblastoma multiforme patients treated with radiotherapy and temozolomide: A retrospective analysis. Journal of Medical Imaging and Radiation Oncology, 55(6), 603–610. https://doi.org/10.1111/j.1754-9485.2011.02319.x
4. Demaria, S., Golden, E. B., & Formenti, S. C. (2015). Role of local radiation therapy in cancer immunotherapy. JAMA Oncology, 1(9), 1325–1332. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2015.2756
5. Ramon-Patino, J. L., Schmid, S., Lau, S., Seymour, L., Gaudreau, P.-O., Li, J. J. N., Bradbury, P. A., & Calvo, E. (2022). iRECIST and atypical patterns of response to immuno-oncology drugs. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 10(6), e004849. https://doi.org/10.1136/jitc-2022-004849
6. Won, S. E., Lee, H. S., Jung, H. H., Kim, Y. J., Jeon, Y. K., Heo, D. S., & Lee, S.-H. (2020). Impact of pseudoprogression and treatment beyond progression on outcome in patients with non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors. BMC Cancer, 20, 1145. https://doi.org/10.1186/s12885-020-07672-0
7. Mayoral, M., Castañer, E., Gallardo, X., Andreu, M., Dalmau, E., & Garcia, Y. (2019). Tumour pseudoprogression during nivolumab immunotherapy for lung cancer. Radiología (English Edition). https://doi.org/10.1016/j.rx.2019.05.004
8. Jia, W., Gao, Q., Han, A., Zhu, H., & Yu, J. (2019). The potential mechanism, recognition and clinical significance of tumor pseudoprogression after immunotherapy. Cancer Biology & Medicine, 16(4), 655–670. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2019.0144
9. RECIST Working Group. (n.d.). iRECIST: The guideline. In RECIST — RECIST Tools. https://recist.eortc.org/irecist/
10. Vrankar, M., & Boltezar, L. (2018). Immune RECIST Criteria and Symptomatic Pseudoprogression. Radiology and Oncology, 52(3), 344–350. https://doi.org/10.2478/raon-2018-0053
11. Seymour, L., Bogaerts, J., Perrone, A., Ford, R., Schwartz, L. H., Mandrekar, S., Lin, N. U., Litière, S., Dancey, J., Chen, A., Hodi, F. S., Therasse, P., Hoekstra, O. S., Shankar, L. K., Wolchok, J. D., Ballinger, M., Caramella, C., & de Vries, E. G. E. (2017). iRECIST: Guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics (Manuscript, version November 25). RECIST / EORTC. https://recist.eortc.org/recist/wp-content/uploads/sites/4/2017/03/Manuscript_IRECIST_Lancet-Oncology_Seymour-et-al_revision_FINAL_clean_nov25.pdf
12. Park, H. J., Kim, G. H., Kim, K. W., Lee, C. W., Yoon, S., Chae, Y. K., Tirumani, S. H., & Ramaiya, N. H. (2021). Comparison of RECIST 1.1 and iRECIST in Patients Treated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers, 13(1), 120. https://doi.org/10.3390/cancers13010120