Terapie renálního karcinomu – algoritmus 2025

Prof. MUDr. Tomáš Büchler, PhD.
Onkologická klinika 2. LF UK a Fakultní nemocnice v Motole, Praha

Souhrn

Zhoubné nádory ledvin tvoří přibližně 2 – 3 % všech malignit u dospělých. Pacienti s renálním karcinomem v časných stadiích (I – III) jsou léčeni především chirurgicky, přičemž optimálním postupem jsou miniinvazivní metody s důrazem na parciální (nefron šetřící) nefrektomii. U metastatického světlobuněčného RCC je cílem systémové léčby dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění prostřednictvím intenzivního kombinovaného přístupu využívajícího imunoterapii. Kromě imunoterapie zaměřené na inhibici imunitních kontrolních bodů si své místo v léčbě mRCC stále zachovává cílená terapie, konkrétně inhibitory angiogeneze a buněčného metabolismu. Léčba pacientů s nesvětlobuněčným renálním karcinomem zaznamenává významný vývoj. Zatímco kabozantinib zůstává účinnou možností cílené léčby, současná data podporují zařazení imunoterapie do první linie léčby metastatického nccRCC. Pro definitivní začlenění těchto režimů do standardních doporučení jsou však nutné další randomizované kontrolované studie.

1. Epidemiologie a biologická charakteristika RCC

Renální karcinom (renal cell carcinoma, RCC) představuje druhý nejčastější maligní urologický nádor. Česká republika dlouhodobě vykazuje jednu z nejvyšších incidencí i mortalitou tohoto onemocnění ve světovém měřítku. V poslední dekádě je pozorován pozvolný nárůst incidence, zatímco mortalita zůstává v uvedeném období relativně stabilní.

Podle údajů z roku 2023 bylo v České republice nově diagnostikováno 3 354 případů karcinomu ledviny, přičemž na toto onemocnění zemřelo 914 pacientů. Přibližně dvě třetiny případů se vyskytují u mužů a nejčastější věkovou skupinou při diagnóze jsou pacienti ve věku 65 – 69 let¹. Incidence stoupá, i když v posledních letech jen mírně, mortalita naopak klesá. Důvodem je zlepšení léčebných postupů – například za posledních 20 let pětileté relativní přežití pacientů diagnostikovaných ve stádiu IV stouplo z 9,7 % na 19,8 %.

V době stanovení diagnózy je onemocnění zachyceno ve stadiu I u přibližně 50 % nemocných. Na druhém konci klinického spektra se nachází zhruba 20 % pacientů, u nichž je již v době diagnózy přítomna generalizace. U přibližně 25 – 30 % pacientů, kteří byli primárně operováni pro lokalizovaný nebo lokálně pokročilý nádor, dochází k metachronní generalizaci, tedy ke vzniku metastáz v časovém odstupu od radikálního chirurgického výkonu.

RCC představuje heterogenní onemocnění s různými histologickými podtypy, které se liší jak molekulárními charakteristikami, tak biologickým chováním. Nejčastější formou je světlobuněčný karcinom (clear cell RCC, ccRCC), který tvoří 70 – 80 % všech případů. Vzniká z buněk proximálních renálních tubulů a je často spojen s inaktivací tumorsupresorového genu VHL (von Hippel-Lindau), což vede k poruše regulace angiogeneze prostřednictvím hypoxií indukovaných faktorů (HIF).

K nesvětlobuněčným histologickým podtypům (non-clear cell RCC, nccRCC) patří především papilární RCC (10 – 15 % případů), chromofobní RCC, karcinom sběrného kanálku a další, často vzácnější formy, které jsou definovány molekulárně-genetickými charakteristikami. V rámci aktualizované WHO klasifikace z roku 2022 došlo ke zrušení tradičního dělení papilárního RCC na typ 1 a 2, což odráží současný posun směrem k přesnější molekulární klasifikaci.

2. Vstupní vyšetření u pacienta s podezřením na RCC

RCC bývá dlouho asymptomatický. Klasická triáda (hematurie, bolest v bedrech, hmatná rezistence) se vyskytuje jen v menšině případů a často až v pokročilém stadiu onemocnění. Mezi nespecifické příznaky patří únava, neúmyslný úbytek hmotnosti, subfebrilie až febrilie nebo arteriální hypertenze.

Důležitou součástí úvodního vyšetření je detailní osobní a rodinná anamnéza, včetně výskytu hereditárních syndromů spojených s vyšším rizikem renálního karcinomu, jako je např. von Hippel-Lindauova choroba.

Laboratorní vyšetření zahrnuje krevní obraz, biochemii (včetně kreatininu, urey, jaterních testů a kalcia) a zánětlivé parametry. Hyperkalcémie může být paraneoplastickým projevem onemocnění. V moči se často objevuje hematurie, mikroskopická či makroskopická, a je vhodné provést také cytologii moči k vyloučení uroteliálního karcinomu.

Zobrazovací metody hrají klíčovou roli v diagnostice. Ultrazvuk je často prvním vyšetřením, které může detekovat suspektní ložisko v ledvině. Pro potvrzení diagnózy a zhodnocení rozsahu onemocnění je však zásadní kontrastní CT vyšetření břicha a pánve, ideálně ve vícefázovém protokolu (nativní, arteriální a venózní fáze). CT umožňuje přesně charakterizovat ložisko, určit jeho velikost, vztah k okolním strukturám a přítomnost lymfadenopatie či vzdálených metastáz. Při kontraindikaci kontrastního CT nebo nejasném nálezu může být indikováno MRI. K vyloučení metastatického postižení plic je standardem provedení CT hrudníku. Scintigrafie skeletu nebo PET-CT je indikována pouze při klinickém či laboratorním podezření na kostní nebo jiné vzdálené metastázy.

Biopsie ledvinného ložiska se provádí selektivně, zejména v případech, kdy je nutné histologické ověření před zahájením systémové léčby, nebo u pacientů s komorbiditami, kteří nejsou vhodní k chirurgickému řešení. U lokalizovaných nádorů typického vzhledu indikovaných k operačnímu odstranění není biopsie obvykle nutná.

S ohledem na vzácnost jednotlivých podtypů a vysoký stupeň genetické variability nccRCC je u těchto pacientů doporučeno časně zvážit molekulárně-genetické profilování nádoru metodou sekvenace nové generace (next-generation sequencing, NGS).

Po dokončení základního vyšetřovacího algoritmu by o terapeutickém postupu měl rozhodnout multidisciplinární tým.

3. Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého RCC

3.1 Chirurgická léčba

Chirurgická resekce představuje základní terapeutickou modalitu u většiny nemocných bez známek metastatického postižení a je preferovanou léčebnou metodou ve stadiích I – III. V těchto stadiích je chirurgický přístup zpravidla kurativní.

Volba operační techniky — otevřený, laparoskopický či roboticky asistovaný přístup — je individuální a z hlediska onkologických výsledků se tyto metody vzájemně neliší. Miniinvazivní techniky však přinášejí výhodu v podobě kratší hospitalizace, rychlejší rekonvalescence a nižší peroperační morbidity. Kdykoli je to technicky možné a onkologicky bezpečné, měla by být upřednostněna nefrony šetřící operace, tedy parciální nefrektomie, která umožňuje zachování funkčního renálního parenchymu a tím snižuje riziko chronického onemocnění ledvin.

U vybraných pacientů s menšími renálními nádory, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro chirurgickou léčbu (např. z důvodu vysoké komorbidity či anatomických poměrů), mohou být využity lokálně destruktivní metody. Patří mezi ně zejména kryoablace, radiofrekvenční ablace (RFA) a stereotaktická radioterapie (SBRT). Tyto ablační techniky mohou nabídnout uspokojivou lokální kontrolu onemocnění při minimálním dopadu na funkci ledvin a jsou indikované zejména u starších či polymorbidních pacientů.

Prognóza nemocných po nefrektomii závisí především na klinickém stadiu nádoru v době diagnózy, histopatologickém gradingu a přítomnosti klinických symptomů. U pacientů se středním a vysokým rizikem recidivy a u nemocných, kteří podstoupili radikální nefrektomii pro pokročilejší onemocnění, by mělo být zváženo nasazení adjuvantní léčby.

3.2 Adjuvantní systémová léčba

Proběhlo několik velkých studií s cílenými léky typu tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), které však nepřinesly jednoznačné výsledky. V největší studii S-TRAK došlo k oddálení rekurence, ale celkové přežití bylo stejné v rameni s adjuvantně podávaným sunitinibem i bez něj – lék tedy zřejmě nebyl schopen likvidovat mikrometastázy a přispět k vyléčení.

Průlom v adjuvantní léčbě ccRCC přinesla až mezinárodní studie fáze III KEYNOTE-564. Na základě jejích výsledků byla v roce 2023 schválena úhrada adjuvantního podávání pembrolizumabu také v České republice. Léčba je indikována u pacientů s operabilním ccRCC se středním nebo vysokým rizikem recidivy, stejně jako u nemocných po radikální resekci metastáz, pokud byla provedena do jednoho roku od nefrektomie (Tabulka 1). Stanovení exprese PD-L1 není pro indikaci léčby nutné.

KEYNOTE-564 byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, randomizovaná studie fáze III, která zahrnovala dospělé pacienty (≥18 let) s histologicky potvrzeným ccRCC. Nádor mohl obsahovat i sarkomatoidní komponentu. Všichni zařazení účastníci vykazovali zvýšené riziko recidivy dle předem stanovených kritérií (tabulka 1), s výkonnostním stavem ECOG 0–1. Pacienti museli podstoupit radikální nefrektomii a/nebo metastazektomii nejpozději 12 týdnů před randomizací a nesměli být dříve léčeni systémovou protinádorovou terapií pro RCC.

Tabulka 1. Indikace adjuvantní léčby pembrolizumabem

Pacienti byli randomizováni k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg i. v. každé tři týdny nebo placeba. Léčba byla plánována na minimálně 17 cyklů (přibližně 1 rok) nebo do progrese onemocnění, výskytu netolerovatelné toxicity, či odvolání souhlasu.

Po 24 měsících sledování dosáhla DFS u pacientů léčených pembrolizumabem 77,3 %, oproti 68,1 % ve skupině s placebem (HR 0,68; 95 % CI 0,53 – 0,87; p = 0,002), což představuje 32 % snížení rizika recidivy nebo úmrtí. Přínos byl patrný napříč všemi podskupinami, nejvýrazněji u pacientů po radikální metastazektomii (až 72 % redukce rizika) a u jedinců se sarkomatoidními rysy (46 % snížení rizika). Výsledky sekundárního cílového ukazatele – celkového přežití (OS) – prokázaly při mediánu sledování 57 měsíců statisticky i klinicky významné zlepšení: 48-měsíční míra přežití činila 91,2 % ve skupině s pembrolizumabem vs. 86,0 % u placeba (HR 0,62; 95 % CI 0,44 – 0,87; p = 0,0024).

Kromě efektu pembrolizumabu je pozoruhodné vynikající celkové přežití v obou ramenech studie, tedy i v rameni kontrolním. Svědčí to o zlepšujících se možnostech operační i systémové léčby RCC.

Úspěšná studie a následně registrace pembrolizumabu otevřela nové otázky, týkající se následné léčby, pokud je potřebná. Modrá kniha ČOS⁴ uvádí tři možné scénáře a doporučené postupy v těchto situacích (tabulka 2).

U pacientů s nccRCC nicméně žádná adjuvantní léčba validovaná nebyla a v současnosti není indikovaná.

Tabulka 2. Doporučený postup při progresi RCC po adjuvantní léčbě pembrolizumabem

4. Léčba metastatického renálního karcinomu (mRCC)

4.1 Typy léků pro systémovou léčbu mRCC

Cílené léky u mRCC inhibují dráhu vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (vascular endothelial growth factor, VEGF) nebo regulační komplex serin-threoninové kinázy zodpovídající za metabolickou a proliferační aktivitu buňky (mammalian target of rapamycin, mTOR). Z inhibitorů dráhy VEGF jsou v současnosti registrovány tyrozinkinázové inhibitory receptoru VEGF (VEGFR) sunitinib, pazopanib, sorafenib a axitinib, monoklonální protilátka proti VEGF bevacizumab, kabozantinib, multifunkční blokátor VEGFR a dalších receptorů MET a AXL. Registrované inhibitory molekuly mTOR zahrnují everolimus a již nepoužívaný temsirolimus. Novým přírůstkem k cílené léčbě je belzutifan, což je inhibitor HIF-2α (hypoxia-inducible factor-2α). Tento lék zasahuje do signalizace související s hypoxií, čímž potlačuje růst a metabolismus nádorů závislých na této dráze.

Základem imunoonkologické léčby mRCC jsou léky ze skupiny inhibitorů kontrolních bodů imunity (checkpoint inhibitors, CPI) zaměřené na blokování receptorů PD-1 a CTLA-4. Mezi inhibitory dráhy PD-1 registrované u mRCC patří nivolumab, pembrolizumab a avelumab. Podávají se samostatně, v kombinaci s dalším CPI ipilimumabem (inhibitor receptoru CTLA-4) nebo v kombinaci s inhibitory dráhy VEGF. U mRCC není stanovení exprese PD-L1 pro indikaci léčby nutné, nejedná se o validovaný prediktivní faktor.

4.2 Algoritmus léčby světlobuněčného mRCC

4.2.1 Nefrektomie, metastazektomie a sledování pacientů s mRCC

Cytoredukční nefrektomie může zlepšit přežití u pacientů s omezenou diseminací a velkým primárním nádorem. Její zařazení do algoritmu je kontroverzní, ale data naznačují benefit zejména při následné léčbě imunoterapií. Metastazektomie je vhodná při omezené diseminaci, např. solitární metastáze v plicích, a adjuvantní imunoterapie (např. pembrolizumab) je po resekci zvažována. V individuálních případech lze indikovat i sledování bez systémové terapie, např. u pacientů s indolentním průběhem nebo nevhodných pro léčbu.

4.2.2. Systémová léčba – první linie

Pro odhad prognózy a výběr léčby se v současnosti používá prognostický systém podle International mRCC Database Consortium (IMDC, tabulka 3). Imunoterapie je standardem v první linii u většiny pacientů s metastatickým ccRCC, a to i díky potenciálu dlouhodobých remisí a „funkčního vyléčení“ u 30 % nemocných. Monoterapie TKI zůstává vhodnou alternativou u pacientů v dobré prognostické skupině nebo s kontraindikací k imunoterapii.

Tabulka 3. Prognostický systém IMDC používaný pro klasifikaci nemocných a výběr léčby

V tabulce 4 je schematicky znázorněno současné doporučení první linie léčby metastatického světlebuněčného karcinomu ledviny. V současnosti v ČR hrazené kombinace zahrnují:

• Dobrá prognóza: axitinib + avelumab, ale monoterapie TKI sunitinibem nebo pazopanibem může být jednodušší a levnější variantou.

• Střední a špatná prognóza: kombinace obsahující CPI nivolumab + ipilimumab a pembrolizumab + lenvatinib, v nejbližší době očekáváme i úhradu kombinace nivolumab + kabozantinib. Monoterapie tyrozinkinázovým inhibitorem je akceptovatelná jen u pacienta s kontraindikací imunoterapie. U pacientů se střední prognózou je hrazen kabozantinib, sunitinib nebo pazopanib, u pacientů se špatnou prognózou kabozantinib.

Tabulka 4. Doporučená léčba první linie u pacientů se světlobuněčným mRCC a střední nebo špatnou prognózou dle IMDC. U pacientů s příznivou prognózou dosud není přínos imunoterapeutických kombinací jasný a monoterapie je akceptovatelnou volbou.

4.2.3. Systémová léčba světlobuněčných karcinomů – vyšší linie

Léčba metastatického renálního karcinomu (mRCC) ve vyšších liniích (tedy po selhání první linie) závisí na předchozí terapii, histologickém typu, výkonnostním statusu pacienta a dostupnosti cílené terapie nebo imunoterapie. Níže je přehled současných doporučených přístupů (stav k 2025, zaměřeno primárně na ccRCC, kde jsou data nejrobustnější (tabulka 5). Kromě uvedených možností, pokud pacient již není po dobu 1 a více let léčen imunoterapií, přichází v úvahu rechallenge CPI (případně i v kombinaci s TKI).

Tabulka 5. Druhá a další linie léčby mRCC

4.3 Nesvětlobuněčný mRCC

Klinické studie fáze III cílené na pacienty s metastatickým nccRCC zatím chybí. Z výsledků klinických studií, zejména fáze II vyplývá, že mezi TKI má v léčbě nccRCC nejvyšší účinnost kabozantinib, a to jak v kontextu kontroly onemocnění, tak v prodloužení přežití.

V roce 2025 se však i u nccRCC začíná prosazovat imunoterapie. Dosud byly publikovány výsledky dvou klinických studií fáze II – SUNNIFORECAST a KEYNOTE-B61 – které hodnotily účinnost kombinovaných imunoterapeutických režimů v první linii léčby pokročilého nccRCC.

Studie SUNNIFORECAST byla prospektivní randomizovanou multicentrickou studií fáze II, která porovnávala kombinaci nivolumabu a ipilimumabu s léčbou dle uvážení lékaře u dosud neléčených pacientů s pokročilým nebo metastatickým nccRCC. Do studie bylo zařazeno 309 pacientů. Primárním cílem bylo zhodnocení 12-měsíční celkové míry přežití (overall survival, OS). Tento cíl byl splněn – ve větvi s kombinací ipilimumabu a nivolumabu dosáhl 12-měsíční OS hodnoty 78 %, zatímco ve standardní větvi činil 68 %, rozdíl byl statisticky významný (p = 0,026). Kromě toho byla ve skupině s imunoterapií zaznamenána vyšší objektivní míra odpovědi (ORR), přičemž léčebný efekt byl pozorován napříč histologickými podtypy.

Druhou důležitou studií byla jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze II KEYNOTE-B61, která hodnotila kombinaci pembrolizumabu a lenvatinibu u 158 dospělých pacientů s dosud neléčeným metastatickým nccRCC. Léčebný režim tvořil pembrolizumab v dávce 400 mg intravenózně každých 6 týdnů (až 2 roky) a lenvatinib 20 mg perorálně denně. Primárním cílem byla objektivní míra odpovědi (ORR). Studie dosáhla svého cíle – ORR činila 49 %, přičemž kompletní remise bylo dosaženo u 6 % pacientů a parciální odpovědi u 43 %. Medián přežití bez progrese (PFS) byl 18 měsíců a 12-měsíční OS dosáhlo 82 %.

Obě tyto studie přinášejí důležitý důkaz o účinnosti imunoterapie u pacientů s nccRCC. Ačkoli tyto výsledky naznačují, že imunoterapie může hrát zásadní roli v první linii léčby nccRCC, definitivní zařazení těchto režimů do klinických doporučení bude vyžadovat další randomizované kontrolované studie, které potvrdí jejich přínos v jednotlivých histologických a molekulárních podskupinách.

Molekulární analýza může odhalit terapeuticky relevantní molekulární cíle a umožnit individualizovanou léčbu včetně zařazení do klinických studií nebo podání cílené terapie mimo běžná doporučení. Nejlépe charakterizovanou molekulární aberací u nccRCC je aktivační mutace nebo amplifikace protoonkogenu MET, která se vyskytuje zejména u části papilárních renálních karcinomů. Tato aberace může představovat terapeutický cíl a slouží jako základ pro personalizovaný přístup (léky savolitinib, krizotinib nebo kabozantinib).

Hlavní zásady postupu u pacientů s nccRCC přináší tabulka 6.

Tabulka 6. Hlavní zásady postupu u metastatického nccRCC

Závěr

Adjuvantní systémovou léčbu je nutné zvažovat u pacientů s RCC a vysokým rizikem recidivy po operaci. Standardní léčbou první linie mRCC je dnes u většiny pacientů s ccRCC kombinovaná léčba, jejímž minimálně jedním komponentem má být inhibitor imunitního kontrolního bodu. Snahou je začít léčbu s maximální možnou intenzitou, protože imunoterapií se může vyléčit asi 30 % pacientů s metastatickým ccRCC. I u nemocných s nccRCC se začíná uplatňovat imunoterapie, i když zde optimální postupy nejsou zcela etablovány pro nedostatek klinických studií.

Literatura

1. Albiges L, Gurney H, Atduev V, Suarez C, Climent MA, Pook D, et al. Pembrolizumab plus lenvatinib as first line therapy for advanced non clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE B61): a single arm, multicentre, phase II trial. Lancet Oncol. 2023;24(8):881-91. doi:10.1016/S1470-2045(23)00276-0
2. Bedke J, Ghanem YA, Albiges L, et al. Updated European Association of Urology Guidelines on the Use of Adjuvant Immune Checkpoint Inhibitors and Subsequent Therapy for Renal Cell Carcinoma. Eur Urol. 2025 Apr;87(4):491-496. doi: 10.1016/j.eururo.2025.01.014.
3. Bergmann L, Albiges L, Ahrens M, et al. Prospective randomized phase-II trial of ipilimumab/nivolumab versus standard of care in non-clear cell renal cell cancer – results of the SUNNIFORECAST trial. Ann Oncol. 2025 Apr 1:S0923-7534(25)00124-3.
4. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Modrá kniha: Principy cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. 31. vydání. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2025. ISBN 978-80-86793-47-2. Dostupné z: https://www.linkos.cz/lekar-a-odbornik/modra-kniha/
5. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, Koptíková J, Žaloudík J, Vyzula R. Epidemiologie zhoubných nádorů v České republice. Masaryk univerzita, (cit 2023-02-03) Dostupný z WWW http//www.svod.cz. Published online 2005.
6. Escudier B, Porta C, Schmidinger M, Algaba F, Patard JJ, Khoo V, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(5):706–20. (Aktualizace dostupná na: https://www.esmo.org/guidelines)
7. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021;385(8):683-694. doi:10.1056/NEJMoa2106391
8. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Overall Survival with Adjuvant Pembrolizumab in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2024 Apr 18;390(15):1359-1371. doi: 10.1056/NEJMoa2312695.
9. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Kidney Cancer. Version 1.2025. [Internet]. Plymouth Meeting (PA): NCCN; 2025 [cited 2025 Jun 8]. Available from: https://www.nccn.org
10. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1511-1519. doi: 10.1016/j.annonc.2021.09.014.
11. Tran J, Ornstein MC. Clinical Review on the Management of Metastatic Renal Cell Carcinoma. JCO Oncol Pract. 2022;18(3):187-196. doi:10.1200/OP.21.00419