Terapeutické využitie luspaterceptu so zameraním na liečbu myelodysplastického syndrómu

Odborná redakcia HEMA News

Abstrakt

Myelodysplastický syndróm (MDS) a beta-talasémia sú ochorenia charakterizované poruchou erytropoézy, ktoré často vedú k závislosti od transfúzií a významne ovplyvňujú kvalitu života pacientov. Luspatercept, inovatívny liek viažuci vybrané ligandy superrodiny TGF-beta podporuje terminálnu diferenciáciu erytroidných prekurzorov a obnovuje efektívnu erytropoézu. Je indikovaný u dospelých pacientov s transfúzne závislou anémiou pri MDS s prstencovými sideroblastmi a pri beta-talasémii. Klinické štúdie vrátane fázy 3 COMMANDS preukázali významne vyššiu účinnosť luspaterceptu oproti epoetínu alfa v dosiahnutí transfúznej nezávislosti a zlepšení hemoglobínu, pričom liečba bola dobre tolerovaná. Nedávne údaje z reálnej praxe i uskutočňujúce sa štúdie naznačujú ďalší potenciál tejto terapie v hematológii.

Úvod

Myelodysplastický syndróm (MDS) patrí medzi klonálne myeloidné neoplázie, ktoré sa vyznačujú poruchou tvorby krvotvorných buniek, prítomnosťou cytopénií v periférnej krvi a zvýšeným rizikom prechodu do akútnej myeloidnej leukémie (AML). Jeho patogenéza je zložitá – zahŕňa genetické aj epigenetické zmeny, ktoré vedú k narušeniu regulácie kmeňových a progenitorových buniek, poruche diferenciácie a zvýšenej apoptóze. V roku 2022 došlo k zásadnej revízii klasifikácie WHO, ktorá zaviedla termín myelodysplastická neoplázia (MDN). Tento krok odráža rastúci význam molekulárnych charakteristík pri stratifikácii chorých.

Stanovenie rizika je kľúčovým predpokladom pre voľbu liečebného postupu. Dlhodobo sa používa revidovaný medzinárodný prognostický skórovací systém (IPSS–R), ktorý kombinuje cytogenetické nálezy, počet cytopénií a podiel blastov v kostnej dreni. Rozvoj molekulárnej genetiky, najmä technológie sekvenovania novej generácie (NGS) umožnil identifikovať mutácie s prognostickým dopadom (napr. TP53, ASXL1, SF3B1). Tieto poznatky viedli k vytvoreniu moderného skórovacieho systému IPSS–M, ktorý integruje genetické informácie do hodnotenia rizika.¹

Väčšina pacientov (asi 70 %) spadá do skupiny s nižším rizikom. U týchto chorých sa liečba zameriava na zmiernenie cytopénií, zlepšenie kvality života a predĺženie celkového prežívania. Najčastejšou komplikáciou je anémia, ktorá postihuje až 90 % pacientov; približne 60 % z nich sa stáva závislými od transfúzií erytrocytov. Transfúzna závislosť nielen ďalej zhoršuje kvalitu života, ale zvyšuje morbiditu a mortalitu, okrem iného v dôsledku preťaženia železom a následného poškodenia orgánov. Preto sú súčasné terapeutické ciele u pacientov s nízkym rizikom orientované na dosiahnutie nezávislosti od transfúzií, zvýšenie hladiny hemoglobínu a obnovenie účinnej erytropoézy.

Beta-talasémia je dedičné ochorenie krvotvorby charakterizované poruchou syntézy beta-reťazcov hemoglobínu, čo vedie k neefektívnej erytropoéze, mikrocytárnej anémii a zvýšenej hemolýze. Patogenéza spočíva v mutáciách génu HBB, ktoré spôsobujú zníženú alebo úplnú absenciu tvorby beta-globínových reťazcov. Výsledkom je nerovnováha medzi alfa- a beta-reťazcami, akumulácia voľných alfa-reťazcov a poškodenie erytroidných prekurzorov. Klinické prejavy sa pohybujú od miernej anémie až po ťažké formy vyžadujúce si celoživotnú transfúznu liečbu.

V celosvetovom meradle ide o najčastejšie monogénne ochorenie s vysokou prevalenciou najmä v oblasti Stredomoria, Blízkeho východu, Južnej Ázie a subsaharskej Afriky. Závažnosť ochorenia závisí od typu mutácie a fenotypu – od minor formy (heterozygotné nosičstvo) až po major formu známu ako Cooleyho anémia, ktorá je spojená s ťažkou transfúznou závislosťou. Chronická potreba transfúzií vedie k sekundárnemu preťaženiu železom, čo spôsobuje poškodenie srdca, pečene a endokrinných orgánov a významne ovplyvňuje morbiditu aj mortalitu.²

Obom uvedeným ochoreniam je spoločná absencia spoľahlivo účinnej a ľahko dostupnej liečby a súčasne potreba transfúzií. V posledných rokoch sa preto pozornosť sústreďuje na nové terapeutické prístupy, ktoré cielia na reguláciu erytropoézy na úrovni kostnej drene.

Stručne k luspaterceptu a jeho farmakológii

Jedným z najvýznamnejších inovatívnych liečiv v tomto smere je luspatercept.^3,4 Ide o rekombinantný fúzny proteín schopný viazať vybrané ligandy superrodiny transformujúceho rastového faktora beta (TGF-beta), čím moduluje signálne dráhy inhibujúce terminálnu diferenciáciu erytroidných prekurzorov. Väzbou na špecifické endogénne ligandy (napr. GDF-11, aktivín B) luspatercept inhibuje signalizáciu Smad2/3, čo vedie k maturácii erytroidných buniek prostredníctvom diferenciácie erytroidných prekurzorov v neskorom štádiu (normoblastov) v kostnej dreni. Tento mechanizmus umožňuje obnoviť efektívnu erytropoézu u pacientov s MDS, najmä u tých s mutáciou SF3B1 a prstencovými sideroblastmi, kde je anémia obzvlášť výrazná.

Indikácie a dávkovanie

Luspatercept je aktuálne schválený v indikácii liečby dospelých pacientov s anémiou závislou od transfúzií v dôsledku MDS veľmi nízkeho, nízkeho a stredného rizika s prstencovými sideroblastmi, ktorí vykázali nedostatočnú liečebnú odpoveď na liečbu na báze erytropoetínu alebo na ňu nie sú spôsobilí. Súčasne je možné túto liečbu využiť u dospelých pacientov s anémiou závislou od transfúzií súvisiacou s beta-talasémiou. V oboch prípadoch sa zvyčajne odporúča dávka 1 mg/kg podávaná subkutánne 1 × za tri týždne, s možnosťou titrácie až na 1,25 mg/kg pri beta-talasémii a na 1,75 mg/kg pri MDS. Pri senioroch a osobách s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek či miernym zhoršením činnosti pečene nie je potrebné akokoľvek upravovať dávku.

Nedávne klinické skúsenosti

Z nedávno publikovaných štúdií hodnotiacich prínos luspaterceptu v liečbe MDS uveďme predovšetkým medzinárodnú štúdiu fázy 3, COMMANDS.⁵ Táto štúdia sa uskutočňovala na 142 pracoviskách v 26 krajinách a hodnotila účinnosť a bezpečnosť luspaterceptu v porovnaní s epoetínom alfa u pacientov s MDS s veľmi nízkym, nízkym alebo stredným rizikom podľa IPSS–R. Do štúdie boli zaradení dospelí pacienti (≥ 18 rokov), ktorí doteraz neboli liečení stimulátormi erytropoézy (ESA) a vyžadovali si pravidelné transfúzie erytrocytov (2 – 6 jednotiek každých 8 týždňov počas minimálne 8 týždňov pred randomizáciou).

Randomizácia sa uskutočňovala v pomere 1:1 do skupiny s luspaterceptom alebo epoetínom alfa, pričom stratifikácia zohľadňovala transfúznu záťaž, hladinu endogénneho erytropoetínu a prítomnosť prstencových sideroblastov. Luspatercept sa podával subkutánne každé 3 týždne v počiatočnej dávke 1,0 mg/kg s možnosťou titrácie až na 1,75 mg/kg. Epoetín alfa sa aplikoval raz týždenne v dávke 450 IU/kg s možnosťou zvýšenia až na 1 050 IU/kg (maximálne 80 000 IU týždenne). Primárnym cieľom bolo dosiahnutie nezávislosti od transfúzií počas aspoň 12 týždňov spolu s priemerným zvýšením hemoglobínu o ≥ 1,5 g/dl počas prvých 24 týždňov liečby.

Medzi januárom 2019 a augustom 2022 bolo randomizovaných 356 pacientov (178 v skupine luspaterceptu, 178 v skupine epoetínu alfa), medián veku predstavoval 74 rokov. Interim analýza účinnosti zahŕňala 301 pacientov, ktorí dokončili 24 týždňov liečby alebo ju predčasne ukončili. Primárny cieľ dosiahlo 59 % pacientov liečených luspaterceptom oproti 31 % v skupine epoetínu alfa (rozdiel 26,6 %, 95 % CI 15,8 – 37,4; p < 0,0001) (Obr. 1). Medián dĺžky liečby bol dlhší u luspaterceptu (42 týždňov) ako u epoetínu alfa (27 týždňov). Najčastejšie nežiaduce účinky stupňa 3 – 4 u luspaterceptu zahŕňali hypertenziu, anémiu, dýchavičnosť, neutropéniu, trombocytopéniu a pneumóniu. Medzi najčastejšie podozrivé nežiaduce účinky súvisiace s liečbou patrila únava, asténia, nauzea, dýchavičnosť, hypertenzia a bolesť hlavy (≥ 3 % pacientov). V skupine epoetínu alfa nebol zaznamenaný žiadny nežiaduci účinok s incidenciou ≥ 3 %. Jeden prípad úmrtia po rozvoji akútnej myeloidnej leukémie bol hodnotený ako súvisiaci s liečbou luspaterceptom.⁵

Obr. 1: Účinnosť luspaterceptu vs. epoetínu alfa v 1. línii liečby (štúdia COMMANDS). (Upravené podľa Platzbecker U, et al )⁵

Terapeutický prínos bol potvrdený aj vo finálnej analýze tejto štúdie. V skupine liečenej luspaterceptom dosiahlo primárny cieľ výrazne viac pacientov ako v skupine s epoetínom alfa – 60 % (110 pacientov) oproti 35 % (63 pacientov). Rozdiel v miere odpovede predstavoval 25,4 % (95 % CI 15,8 – 35,0; p < 0,0001), čo potvrdzuje štatisticky významnú prevahu luspaterceptu.⁶

Výsledky štúdie COMMANDS ukázali, že luspatercept priniesol výrazne vyšší podiel pacientov s dosiahnutím nezávislosti od transfúzií erytrocytov a zlepšením hematologických parametrov v porovnaní s epoetínom alfa. Tento prínos bol zrejmý naprieč hodnotenými podskupinami pacientov, čo potvrdzuje širokú účinnosť luspaterceptu u chorých s nízkorizikovým MDS.^5,6

Významné sú aj rovnako závery z analýzy RWE v prostredí Českej republiky. Do januára 2024 bolo na dvoch hematologických pracoviskách Univerzity Karlovej liečených 54 pacientov s MDS (medián veku 74 rokov) luspaterceptom s alebo bez ESA. Všetci boli transfúzne závislí, pričom 65 % malo vysokú transfúznu záťaž (≥ 4 jednotky/8 týždňov). Väčšina pacientov (45) bola predtým liečená ESA, u 9 bol luspatercept nasadený ako prvá línia; 61 % pacientov dostávalo luspatercept súčasne s ESA. Medián sledovania bol 17 mesiacov.⁷

Do analýzy boli zaradení iba pacienti liečení luspaterceptom počas aspoň 8 týždňov (51 osôb). Transfúznu nezávislosť (TI) dosiahlo 62,7 % pacientov po 8 týždňoch, 60,7 % po 12 týždňoch, 56,8 % po 16 týždňoch a takmer polovica (49 %) po 24 týždňoch. (Obr. 2) Hematologické zlepšenie bez TI bolo zaznamenané u šiestich pacientov, celkovo teda kombinovaný efekt (TI + hematologické zlepšenie) dosiahlo 74,5 % chorých. Súčasné podávanie epoetínu alfa sa uskutočňovalo u 31 pacientov, pričom u viac ako polovice z nich viedlo k zlepšeniu odpovede.

Obr. 2: Trvanie transfúznej nezávislosti v reálnej klinickej praxi (RWE analýza, Česká republika, n = 51). (Upravené podľa Jonasova A, et al.)⁷

Optimálny efekt si vyžadoval postupné zvýšenie dávky luspaterceptu až na 1,75 mg/kg, čo sa týkalo 35 pacientov, z ktorých 23 reagovalo. Výsledky sa odlišovali podľa transfúznej záťaže – TI dosiahlo 79 % pacientov s nízkou záťažou a 50 % s vysokou. U RS+ pacientov bola úspešnosť 70 %, zatiaľ čo u RS– iba 20 %. Z pacientov s mutáciou SF3B1 dosiahlo TI 61,6 %. Najvyššia odpoveď bola zaznamenaná v skupinách s veľmi nízkym a nízkym rizikom podľa IPSS–M (86 %) oproti 62 % u skupiny stredne nízkeho rizika. Luspatercept bol dobre tolerovaný, bez nežiaducich účinkov vyšších ako stupeň II.⁷

Kam ďalej?

V júli 2025 výrobca luspaterceptu (farmaceutická spoločnosť Bristol Myers Squibb) oznámil výsledky ďalšej štúdie fázy 3 s luspaterceptom, a to u chorých postihnutých anémiou spôsobenou myelofibrózou. Luspatercept tu bol podávaný v kombinácii s inhibítorom Janusových kináz (JAKi) u dospelých pacientov závislých od transfúznej liečby. Primárny cieľ, t. j. dosiahnuť nezávislosť od transfúzií počas 12 po sebe idúcich týždňov v prvých 24 týždňoch liečby sa tu v porovnaní s placebom, žiaľ, nepodarilo dosiahnuť (p = 0,0674). Napriek tomu však bol zaznamenaný numerický a klinicky významný trend v prospech luspaterceptu, ktorý zodpovedá výsledkom predchádzajúcej štúdie fázy 2 (NCT03194542). Dôležité sekundárne ukazovatele rovnako potvrdili klinický prínos luspaterceptu – viac pacientov dosiahlo zníženie transfúznej záťaže aspoň o 50 % (minimálne o 4 jednotky erytrocytov) a vyšší počet chorých vykázal zvýšenie hladiny hemoglobínu o ≥ 1 g/dl pri súčasnej transfúznej nezávislosti počas aspoň 12 týždňov. Nežiaduce účinky boli v súlade s doteraz známym bezpečnostným profilom luspaterceptu naprieč indikáciami. Spoločnosť hodnotí výsledky ako klinicky významné a plánuje konzultácie s FDA a EMA ohľadom podania žiadosti o registráciu aj v tejto indikácii.⁸

Literatúra

1. Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL et al. Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evid. 2022 Jul;1(7):EVIDoa2200008.
2. Needs T, Gonzalez-Mosquera LF, Lynch DT. Beta Thalassemia. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. PMID: 30285376.
3. Darvishi-Khezri H, Karami H. Luspatercept: A Gigantic Step in the Treatment of Transfusion-Dependent β-Thalassemia Patients-a Quick Review. Adv Ther. 2021 Apr;38(4):1732-1745.
4. Kubasch AS, Fenaux P, Platzbecker U. Development of luspatercept to treat ineffective erythropoiesis. Blood Adv. 2021 Mar 9;5(5):1565-1575.
5. Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jul 29;402(10399):373-385.
6. Della Porta MG, Garcia-Manero G, Santini V et al. Luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): primary analysis of a phase 3, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol. 2024 Sep;11(9):e646-e658.
7. Jonasova A, Sotakova S, Belohlavkova P et al. Experience with luspatercept therapy in patients with transfusion-dependent low-risk myelodysplastic syndromes in real-world clinical practice: exploring the positive effect of combination with erythropoietin alfa. Front Oncol. 2024 Oct 2;14:1398331.
8. Bristol Myers Squibb Announces Topline Results from Phase 3 INDEPENDENCE Trial for Reblozyl® (luspatercept-aamt) in Adult Patients with Myelofibrosis-Associated Anemia. Dostupné na: https://news.bms.com/news/details/2025/Bristol-Myers-Squibb-Announces-Topline-Results-from-Phase-3-INDEPENDENCE-Trial-for-Reblozyl-luspatercept-aamt-in-Adult-Patients-with-Myelofibrosis-Associated-Anemia/default.aspx. Posledný prístup: 18/12/2025.