Postavenie adjuvantnej imunoterapie v liečbe vysokorizikového svalovinu infiltrujúceho karcinómu močového mechúra

MUDr. Alexander Savka
Onkologická klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica

Abstrakt

Karcinóm močového mechúra v štádiu svalovinu infiltrujúceho ochorenia (muscle-invasive bladder cancer, MIBC) je spojený s vysokým rizikom rekurencie a mortality aj po optimálnom chirurgickom manažmente. Radikálna cystektómia s lymfadenektómiou predstavuje základ kuratívnej liečby, avšak významná časť pacientov relabuje či už z dôvodu biologického potenciálu samotného ochorenia alebo v dôsledku prítomnosti mikrometastatického ochorenia. Adjuvantná systémová liečba, najmä imunoterapia inhibítormi PD-1/PD-L1 sa v posledných rokoch etablovala ako perspektívny prístup zameraný na zlepšenie dlhodobých onkologických výsledkov.

Kľúčové slová: svalovinu infiltrujúci karcinóm močového mechúra, adjuvantná imunoterapia, inhibítory PD-1/PD-L1, radikálna cystektómia, cirkulujúca nádorová DNA (ctDNA)

Abstract

Muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is associated with a high risk of recurrence and mortality even after optimal surgical management. Radical cystectomy with lymphadenectomy represents the cornerstone of curative treatment; however, a substantial proportion of patients experience relapse, either due to the intrinsic biological aggressiveness of the disease or as a consequence of occult micrometastatic disease. In recent years, adjuvant systemic therapy — particularly immunotherapy with PD-1/PD-L1 inhibitors — has emerged as a promising strategy aimed at improving long-term oncological outcomes.

Keywords: muscle-invasive bladder cancer, adjuvant immunotherapy, PD-1/PD-L1 inhibitors, radical cystectomy, circulating tumor DNA (ctDNA)

Úvod

Karcinóm močového mechúra predstavuje závažnú problematiku, ktorá je spojená s vysokým rizikom rekurencie a mortality, najmä v štádiách svalovinu infiltrujúceho ochorenia (muscle-invasive bladder cancer, MIBC). Radikálna cystektómia s lymfadenektómiou zostáva základom kuratívnej liečby, avšak napriek optimálnemu lokálnemu manažmentu dochádza u významnej časti pacientov k systémovému relapsu. Adjuvantná systémová liečba má za cieľ eradikovať mikrometastatické ochorenie a zlepšiť dlhodobé prežívanie. V posledných rokoch sa imunoterapia založená na inhibícii kontrolných bodov imunitnej odpovede etablovala ako nová terapeutická paradigma aj v adjuvantnej intencii.

Riziko relapsu po radikálnej cystektómii

Aj pri technicky adekvátnej radikálnej cystektómii je svalovinu infiltrujúci uroteliálny karcinóm vzhľadom na svoj biologický potenciál už v úvode často systémovým diseminovaným ochorením. Mikrometastatické ložiská môžu existovať už v čase operácie, a preto sa časť relapsov manifestuje ako vzdialené metastázy alebo kombinované zlyhanie (lokálne + systémové). To vysvetľuje, prečo sa klinická pozornosť po radikálnej operácii sústreďuje na presnú pooperačnú stratifikáciu rizika a zodpovedajúcu adjuvantnú stratégiu a surveillance.

V publikovaných sériách sa udáva široké rozpätie rizika relapsu po radikálnej cystektómii (dané rozdielmi v populáciách, štádiách, rozsahu lymfadenektómie a v použití perioperačnej systémovej liečby). Pre klinickú orientáciu je však konzistentné, že najviac relapsov sa objaví v prvých 24 mesiacoch po operácii. Prehľadové práce uvádzajú, že relaps sa môže vyskytovať v širokom intervale (5 – 70 %) a majorita nastáva do 2 rokov^1,2.

Medzi najdôležitejšie patologické prediktory relapsu ochorenia patrí pN (uzlinový) status a chirurgické okraje, kde pozitívne okraje (soft tissue surgical margins) významne zvyšujú riziko lokoregionálneho relapsu a sú spojené so zlou prognózou. Podstatné zastúpenie má lymfovaskulárna invázia (LVI) a grade ochorenia. Aj keď nejde o jediný rozhodovací parameter, pri hraničných situáciách môže LVI významne posunúť stratifikáciu smerom k „vyššiemu“ riziku. Svoje opodstatnenie tu nachádza aj samotný histologický podtyp, keď variantná histológia (napr. mikropapilárna, plazmocytoidná, sarkomatoidná zložka a ďalšie) často koreluje s agresívnejším priebehom a vyššou pravdepodobnosťou relapsu^3-6.

Adjuvantná imunoterapia pri karcinóme močového mechúra

Vysoké riziko relapsu vytvára biologický aj klinický priestor pre adjuvantné systémové intervencie. Imunoterapia inhibítormi PD-1/PD-L1 je racionálna najmä v kontexte mikrometastatickej reziduálnej choroby, kde môže byť imunogénnosť nádoru a prítomnosť neoantigénov využiteľná pri relatívne nízkej nádorovej mase. Kľúčovou otázkou je výber populácie (najmä high-risk po chirurgii), načasovanie oproti liečbe chemoterapiou založenej na báze cisplatiny a prediktívne biomarkery.

Aj tieto myšlienky vytvorili nosný podklad pre otvorenie viacerých aktuálnych štúdií.

CheckMate 274: nivolumab ako základ adjuvantného štandardu po cystektómii

CheckMate 274 (CA209-274; NCT02632409) je randomizovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia fázy III hodnotiaca adjuvantné podávanie molekuly nivolumab po radikálnej resekcii u pacientov s vysokým rizikom relapsu svalovinu infiltrujúceho uroteliálneho karcinómu (muscle-invasive urothelial carcinoma). Do štúdie bolo randomizovaných 709 pacientov zaradených do dvoch ramien (nivolumab n = 353; placebo n = 356). Primárnym cieľom (endpointom) štúdie bolo prežívanie bez ochorenia (DFS, disease-free survival) v celej populácii (ITT, intention-to-treat population) a u pacientov s PD-L1 expresiou 1 % a viac. Je podstatné povedať, že už v prvej analýze štúdia splnila svoj primárny cieľ. DFS v ramene skúmanej molekuly v ITT bol 20,8 mesiaca (95 % CI 16,5 – 27,6) oproti 10,8 mesiaca (95 % CI, 8,3 – 13,9) v ramene s placebom. Podiel pacientov, ktorí boli nažive bez známok ochorenia po 6 mesiacoch, dosiahol 74,9 % v ramene s nivolumabom v porovnaní so 60,3 % v ramene s placebom, čo predstavovalo štatisticky signifikantné zníženie rizika rekurencie ochorenia alebo úmrtia (hazard ratio [HR] 0,70; 98,22 % CI 0,55 – 0,90; P < 0,001). V podskupine pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 1 % bol benefit liečby ešte výraznejší: miera prežívania bez ochorenia po 6 mesiacoch dosiahla 74,5 % pri nivolumabe oproti 55,7 % pri placebe, čo korešpondovalo s 45 % relatívnou redukciou rizika rekurencie alebo úmrtia (HR 0,55; 98,72 % CI 0,35 – 0,85; P < 0,001) ^{7, 8}.

Nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou akéhokoľvek stupňa sa vyskytli u 77,5 % pacientov v ramene s nivolumabom a u 55,5 % pacientov v ramene s placebom, pričom udalosti stupňa ≥ 3 boli hlásené u 17,9 %, resp. 7,2 % pacientov^{7, 8}.

Primárna analýza etablovala adjuvantný nivolumab ako prvý imunoterapeutický prístup s jasným prínosom v disease-free survival po radikálnej resekcii u vysokorizikovej populácie^{7, 8}.

Podstatný pohľad prináša aj 5-ročná analýza zverejnená v roku 2025 vrátane explorácie ctDNA. Analýza podporuje dáta primárnej štúdie. Medián prežívania bez známok ochorenia bol 21,9 mesiaca (95 % CI 18,8 – 36,9 mesiaca) u pacientov liečených nivolumabom v porovnaní s 11,0 mesiaca (95 % CI 8,3 – 16,6 mesiaca) v skupine s placebom u všetkých randomizovaných pacientov (hazard ratio [HR] 0,74; 95 % CI 0,61 – 0,90). U pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 1 % bol medián DFS 55,5 mesiaca (95 % CI 25,8 – 66,5 mesiaca) v ramene s nivolumabom oproti 8,4 mesiaca (95 % CI 5,6 – 20,0 mesiaca) v ramene s placebom (HR 0,58; 95 % CI 0,42 – 0,79) ^{7, 8}.

Táto analýza okrem iného priniesla zaujímavý pohľad aj na cirkulujúcu nádorovú DNA ako jeden z možných biomarkerov ochorenia. Cirkulujúca nádorová DNA (ctDNA) bola po radikálnom chirurgickom výkone detegovaná u 54 (40,6 %) zo 133 hodnotiteľných pacientov. Práve prítomnosť ctDNA po radikálnej operácii odzrkadľuje aj samotný medián DFS ktorý bol 52,1 mesiaca (95 % CI 19,4 mesiaca – neodhadnuteľné) u pacientov s nedetekovateľnou ctDNA v porovnaní s 5,0 mesiaca (95 % CI 2,8 – 6,5 mesiaca) u pacientov s detekovateľnou ctDNA pri východiskovom vyšetrení (HR 0,30; 95 % IS 0,18 – 0,48)^{7, 8}.

AMBASSADOR (Alliance A031501): pembrolizumab ako ďalšia adjuvantná možnosť

Štúdia AMBASSADOR (fáza III) otvorila ďalšie možnosti podávania imunoterapie v adjuvantnej intencii. Štúdia randomizovala 720 vysokorizikových pacientov po radikálnej operácii do dvoch ramien – rameno s liečbou pembrolizumabom (352 pacientov, štandardné dávkovanie 200 mg každé 3 týždne, podávanie do 1 roka) vs. observácia (348 pacientov). Primárnym endpointom štúdie bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) a celkové prežívanie (OS) v celej populácii. Pri mediáne sledovania 44,8 mesiaca bol medián prežívania bez ochorenia 29,6 mesiaca (95 % CI 20,0 – 40,7) v ramene s pembrolizumabom v porovnaní s 14,2 mesiaca (95 % CI 11,0 – 20,2) v observačnom ramene. Nežiaduce udalosti stupňa 3 alebo vyššieho sa vyskytli u 50,6 % pacientov liečených pembrolizumabom, zatiaľ čo v observačnej skupine boli zaznamenané u 31,6 % pacientov.

Najčastejšie s liečbou súvisiace nežiaduce účinky (akéhokoľvek stupňa) zahŕňali únavu, pruritus a hnačku⁹.

Pri interim analýze OS benefit nebol preukázaný. Je však dôležité podotknúť, že v tejto fáze sú dáta štúdie nezrelé. Významná časť pacientov v kontrolnom ramene dostala neskôr checkpoint inhibítor, čo môže „zmazať“ OS rozdiel (OS dilution effect).

IMvigor010: negatívna adjuvantná štúdia a poučenie pre selekciu pacientov

Ďalšia štúdia, ktorá sa snažila potvrdiť efektívnosť checkpoint inhibítorov v adjuvantnom podávaní liečby bola štúdia IMvigor010. Štúdia fázy III hodnotila adjuvantne podávaný atezolizumab vs. observáciu po resekcii high-risk MIBC. Aj v tomto prípade bolo primárnym cieľom štúdie DFS. Medzi sekundárne ciele štúdie patrí celkové prežívanie (overall survival, OS), bezpečnosť, kvalita života. Je podstatné spomenúť, že ide o negatívnu štúdiu a IMvigor010 nepreukázala štatisticky významné zlepšenie DFS pri liečbe atezolizumabom v celkovej randomizovanej populácii. Medián DFS v ramene s liečbou atezolizumab bol 19,4 mesiaca (95 % CI 15,9 –24,8) oproti 16,6 mesiaca v ramene pacientov v observácii (95 % CI 11,2– 24,8)¹⁰.

Aj keď samotná štúdia nepriniesla štatistickú signifikanciu v celej populácii pacientov bez ďalšej selekcie, retrospektívne a následné analýzy však naznačili, že ctDNA-pozitívni pacienti môžu mať od adjuvantnej imunoterapie väčší benefit, čo sa stalo jedným z kľúčových konceptov biomarker-guided adjuvancie v uroteliálnom karcinóme. Dynamika ctDNA počas liečby mala významnú prognostickú hodnotu. Väčší pokles hladín ctDNA po začatí liečby atezolizumabom (hodnotený v čase C3D1) bol asociovaný s dlhším celkovým prežívaním: medián OS dosiahol 60,0 mesiaca (95 % CI 35,5 – nedosiahnuteľný) pri kompletnom poklese ctDNA, 34,3 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti 15,2 – nedosiahnuteľný) pri redukcii o 50 – 99 % a 19,9 mesiaca (95 % interval spoľahlivosti 16,4 – 32,2) pri poklese menšom ako 50 %¹¹.

IMvigor011: duchovný nástupca IMvigor010

V roku 2025 boli publikované údaje zo štúdie IMvigor011, ktorá prospektívne testovala stratégiu adjuvantnej liečby na základe ctDNA monitoringu po cystektómii pri MIBC (adjuvantný atezolizumab vs. placebo v definovanej ctDNA-pozitívnej populácii). Bez ohľadu na detailnú interpretáciu jednotlivých podskupín táto práca posúva pole smerom k personalizovanej adjuvancii. Pri mediáne sledovania 16,1 mesiaca u ctDNA + pacientov bol medián DFS v ramene s liečbou atezolizumabom 9,9 mesiaca (95 % CI 7,2 – 12,7) vs 4,8 mesiaca v ramene s placebom (95 % CI 4,1 – 8,3). Podobné dáta v prospech liečby atezolizumabom sú sledované aj pri mediáne OS, a to 32,8 mesiaca (95 % CI 27,7 – nedosiahnuté) vs 21,1 mesiaca (95 % CI 14,7 – nedosiahnuté)¹².

Diskusia

Predložené údaje jednoznačne potvrdzujú, že svalovinu infiltrujúci karcinóm močového mechúra (MIBC) zostáva ochorením s vysokým rizikom systémového relapsu aj po optimálne vykonanej radikálnej cystektómii. Napriek kuratívnej intencii chirurgickej liečby je biologická povaha MIBC často systémová už v čase diagnózy, čo sa klinicky manifestuje vysokým podielom skorých relapsov, najmä v priebehu prvých dvoch rokov po operácii. Táto skutočnosť vytvára silný biologický aj klinický dôkaz pre potrebu adjuvantnej systémovej liečby zameranú na eradikáciu minimálnej reziduálnej choroby.

Adjuvantná imunoterapia inhibítormi PD-1/PD-L1 predstavuje v tomto kontexte zásadný posun v terapeutickej paradigme. Najrobustnejšie dôkazy v prospech tohto prístupu priniesla štúdia CheckMate 274, ktorá ako prvá preukázala štatisticky aj klinicky významné zlepšenie prežívania bez ochorenia u vysokorizikových pacientov po radikálnej resekcii. Konzistentný benefit naprieč primárnou aj päťročnou aktualizovanou analýzou potvrdzuje stabilitu efektu nivolumabu, pričom osobitne výrazný prínos bol pozorovaný u pacientov s expresiou PD-L1 ≥ 1 %. Tieto výsledky viedli k etablovaniu adjuvantného nivolumabu ako štandardnej liečebnej možnosti v medzinárodných odporúčaniach.

Dôležitým rozšírením pohľadu na adjuvantnú liečbu je zapojenie cirkulujúcej nádorovej DNA ako biomarkera minimálnej reziduálnej choroby. Dáta z exploratívnych analýz CheckMate 274 ukazujú, že prítomnosť ctDNA po operácii je spojená s dramaticky horšou prognózou, čo podporuje koncept, že ctDNA reflektuje skutočnú biologickú perzistenciu ochorenia. Zároveň sa naznačuje, že práve ctDNA-pozitívni pacienti môžu profitovať z adjuvantnej imunoterapie najviac, čím sa otvára priestor pre presnejšiu, biologicky riadenú selekciu pacientov.

Štúdia AMBASSADOR potvrdila, že adjuvantný prístup s checkpoint inhibítorom nie je limitovaný len na nivolumab. Signifikantné predĺženie DFS pri pembrolizumabe v porovnaní s observáciou posilňuje dôkazy v prospech adjuvantnej imunoterapie ako takej. Je dôležité poukázať aj na nezrelosť dát celkového prežívania a absenciu OS benefitu v interim analýze. Vysoký podiel pacientov z observačného ramena, ktorí neskôr dostali imunoterapiu, pravdepodobne prispieva k tzv. OS dilution effect, ktorý komplikuje interpretáciu dlhodobého prežívania.

Negatívny výsledok štúdie IMvigor010 predstavuje dôležité poučenie pre klinickú prax aj budúci výskum. Absencia benefitu atezolizumabu v neselektovanej populácii poukazuje na to, že adjuvantná imunoterapia nemusí byť univerzálne účinná u všetkých pacientov s MIBC. Retrospektívne analýzy však ukázali, že biologická heterogenita ochorenia je zásadná a že práve ctDNA-pozitívna podskupina môže predstavovať populáciu s výrazným terapeutickým prínosom. Dynamika poklesu ctDNA počas liečby ako silný prognostický faktor zároveň naznačuje potenciál tohto biomarkera nielen pre selekciu pacientov, ale aj pre monitorovanie účinnosti liečby.

Tieto poznatky boli prospektívne testované v štúdii IMvigor011, ktorá predstavuje konceptuálny posun smerom k personalizovanej adjuvantnej liečbe. Selektívne zaradenie ctDNA-pozitívnych pacientov umožnilo identifikovať populáciu s vysokým rizikom relapsu, u ktorej adjuvantný atezolizumab viedol k zlepšeniu DFS aj OS v porovnaní s placebom. Hoci medián sledovania zostáva relatívne krátky a údaje si vyžadujú ďalšie potvrdenie, ide o jeden z najpresvedčivejších dôkazov, že biomarker-guided stratégia môže zásadne optimalizovať pomer prínosu a toxicity adjuvantnej liečby.

Záver

Štúdie dokazujú, že adjuvantná imunoterapia sa stala integrálnou súčasťou manažmentu vysokorizikového MIBC, avšak jej budúcnosť smeruje k čoraz presnejšej individualizácii. Kombinácia tradičných patologických rizikových faktorov s molekulárnymi biomarkermi, najmä ctDNA, má potenciál redefinovať výber pacientov, minimalizovať nadliečbu (overtreatment) a maximalizovať klinický prínos. V nasledujúcich rokoch bude kľúčové potvrdiť tieto stratégie v dlhodobejších analýzach a integrovať ich do rutinných klinických algoritmov, čím sa adjuvantná liečba MIBC posunie od populačného k skutočne personalizovanému prístupu.

Literatúra

1. Koh, D. M., & Husband, J. E. (2003). Patterns of recurrence of bladder carcinoma following radical cystectomy. Cancer Imaging, 3(2), 96–100. https://doi.org/10.1102/1470-7330.2003.0009
2. Kaufmann, E., Black, P. C., Catto, J. W. F., et al. (2023). Oncological surveillance after radical cystectomy: A narrative review of the Enhanced Recovery After Surgery Cystectomy Committee. JU Open Plus, 1(10), Article e00051. https://doi.org/10.1097/JU9.0000000000000046
3. van der Heijden, A. G., Bruins, H. M., Carrion, A., et al. (2025). European Association of Urology Guidelines on Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer: Summary of the 2025 Guidelines. European Urology, 87(5), 582–600. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2025.02.019
4. Mari, A., Campi, R., Tellini, R., et al. (2018). Patterns and predictors of recurrence after open radical cystectomy for bladder cancer: A comprehensive review of the literature. World Journal of Urology, 36(2), 157–170. https://doi.org/10.1007/s00345-017-2115-4
5. Necchi, A., Pond, G. R., Moschini, M., et al. (2019). Development of a prediction tool for exclusive locoregional recurrence after radical cystectomy in patients with muscle-invasive bladder cancer. Clinical Genitourinary Cancer, 17(1), 7–14.e3. https://doi.org/10.1016/j.clgc.2018.09.008
6. Bochner, B. H., Kattan, M. W., Vora, K. C., et al. (2006). Postoperative nomogram predicting risk of recurrence after radical cystectomy for bladder cancer. Journal of Clinical Oncology, 24(24), 3967–3972. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.05.3884
7. Bajorin, D. F., Witjes, J. A., Gschwend, J. E., et al. (2021). Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, 384(22), 2102–2114. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034442
8. Galsky, M. D., Gschwend, J. E., Milowsky, M. I., et al. (2025). Adjuvant nivolumab versus placebo for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: 5-year efficacy and ctDNA results from CheckMate 274. Annals of Oncology. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2025.09.139
9. Apolo, A. B., et al. (2025). Adjuvant pembrolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma. New England Journal of Medicine, 392(1), 45–55. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401726
10. Bellmunt, J., de Wit, R., Vaughn, D. J., et al. (2021). Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 22(6), 525–537. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00004-8
11. Powles, T., Assaf, Z. J., Degaonkar, V., et al. (2024). Updated overall survival by circulating tumor DNA status from the phase 3 IMvigor010 trial: Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma. European Urology, 85(2), 114–122. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2023.06.007
12. Powles, T., Kann, A. G., Castellano, D., et al. (2025). ctDNA-guided adjuvant atezolizumab in muscle-invasive bladder cancer. The New England Journal of Medicine, 393(24), 10.1056/NEJMoa2511885. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2511885