Familiárne dyslipidémie predstavujú množinu dedičných ochorení, ktorých klinický fenotyp je následkom génových a environmentálnych interakcií jedinca. Jednou z najčastejších geneticky podmienených porúch metabolizmu lipidov je familiárna heterozygotná forma hypercholesterolémie (FheH). Prevalencia ochorenia je 1:500, je spôsobená mutáciami v troch génoch: LDL-receptora (73,4 % prípadu), APO-B (6,6 %) a PCSK9 (0,7 %). Diagnóza FheH je založená na klinickej pravdepodobnosti ochorenia použitím Dutch kritérií a genetickým testovaním (tab. 1). Napriek dominujúcej monogénnej dedičnosti (najmä defekt LDL-receptora) nemá cca 20 % pacientov s klinickým FheH potvrdenú genetickú mutáciu. U týchto pacientov sa predpokladá vplyv polygénneho pozadia (mutácie a interakcie iných génov). V rodine takého jedinca môže byť výskyt kardiovaskulárnych ochorení rôzny a závisí aj od prítomnosti ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov. 

Napriek odporúčaným štandardizovaným odberom lipidogramu v ambulanciách praktických lekárov môže asymptomatický mladý pacient s FheH a dobrou fyzickou konštitúciou uniknúť pozornosti lekára. Odporúčaná nefarmakologická liečba nie je dostatočná. Inokedy sa farmakologická liečba statínmi stretáva s nevôľou pacienta, resp. nesie so sebou riziko nežiaducich účinkov liečby. Nezriedka je odhalené pacientovo vysoké riziko kardiovaskulárnych ochorení až po manifestácii akútnych, život ohrozujúcich príhod. Pacienti s FheH na základe neprítomnosti/prítomnosti ďalších rizikových faktorov spadajú do skupiny pacientov s vysokým, resp. veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom (KVR). Je známe, že redukcia LDL-cholesterolu (LDL-C) v rizikových skupinách je spojená s lepšou prognózou. Každý pokles LDL-C o 1 mmol/l redukuje výskyt KV ochorení o 20 %.

V skupine pacientov s vysokým KVR sa odporúča dosiahnuť redukciu LDL-C o ˃ 50 % východiskových hodnôt a zároveň dosiahnuť hodnotu LDL-C ˂ 1,8 mmol/l.

V skupine pacientov s veľmi vysokým KVR sa odporúča dosiahnuť redukciu LDL-C o ˃ 50 % východiskových hodnôt a zároveň dosiahnuť hodnotu LDL-C ˂ 1,4 mmol/l.

Na dosiahnutie požadovaných hodnôt LDL-C sa využíva statín v maximálne tolerovanej dávke. Pri nedosiahnutí cieľových hladín sa pridáva ezetimib, resp. do trojkombinácie inhibítor enzýmu PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9). Inhibíciou enzýmu PCSK9 dochádza k zvýšeniu počtu LDL-receptorov, zvýšeniu metabolizmu LDL-cholesterolu (deštrukciou LDL-C hepatocytmi) a zníženiu hladiny LDL-cholesterolu v sére. Podľa použitia typu hypolipidemickej liečby dosahujeme redukcie pôvodných hodnôt LDL-C o 30 – 85 % (tab. 2).

Popis prípadu

Aktuálne 59-ročná pacientka s anamnézou náhleho úmrtia otca (ako 46-ročného) bola vedená od roku 2005 v internistickej ambulancii pre susp. familiárnu dyslipidémiu. Internista ju liečil atorvastatínom 40 mg + ezetimib 10 mg. Z dokumentácie sa dozvedáme že pred začatím  hypolipididemickej liečby mala stanovenú hladinu LDL-C až 9,2 mmol/l. Za účelom posúdenia štrukturálneho postihnutia srdca v rokoch 2005 až 2019 štyrikrát absolvovala echokardiografické vyšetrenie s normálnym nálezom.

V roku 2019 bola ako 55-ročná odoslaná do kardiologickej ambulancie za účelom pokračovania dispenzára. Hodnota LDL-C pri uvedenej liečbe bola 4,9 mmol/l, TAG 1,04 mmol/l, HDL 1,7 mmol/l. Klinicky nemala pacientka žiadne iné pridružené ochorenia, bola nefajčiarka, mala priemernú fyzickú výkonnosť. Vo fyzikálnom náleze bez prítomnosti ukladania lipidov do cieľových orgánov (xantómy, xantolazmy, arcus lipoides corneae), BMI 23,5.  V DUTCH kritériách dosiahla skóre 9 bodov, čim bola diagnóza familiárnej hypercholesterolémie vyhodnotená ako vysoko pravdepodobná, resp. istá. Pacientka podstúpila genetickú DNA analýzu s potvrdením heterozygotnej delécie časti chromozómu 19 génu pre LDL-receptor (19.p13.2).

Pacientke bolo odporúčané navýšenie dávky atorvastatínu na 80 mg, ktoré z dôvodu atralgií netolerovala. Vzhľadom na nedosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C bola v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení (po potvrdení FheH) schválená liečba alirokumabom. Alirokumab predstavuje biologickú liečbu monoklonálnou protilátkou na inhibíciu enzýmu PCSK9. V priebehu dvoch mesiacov došlo k poklesu LDL-C na hodnotu 3,1 mmol/l, čo predstavuje redukciu o 38 % nad rámec užívanej kombinácie statín + ezetimib. Redukcia LDL-C pri trojkombinovanej hypolipidemickej liečbe dosiahla celkovo 67 % (Graf 1). V roku 2020 pacientka absolvovala USG karotíd bez nálezu aterosklerotických zmien. Subjektívne sa cíti bez ťažkostí, v súčasnosti si udržiava zdravý životný štýl vrátane mediteránskej diéty a fyzickej aktivity.

Diskusia

Dvaja synovia v roku 2019 absolvovali genetické testovanie na prítomnosť FheH, u mladšieho bola v jeho 26 rokoch potvrdená heterozygotná mutácia LDL-receptora identická ako u matky. Bol liečený atorvastatínom 20 mg s hladinou LDL -cholesterolu 7,37 mmol/l. Mal doplnenú CT koronarografiu s kalciovým skóre 0, bez nálezu aterosklerotických zmien. Echokardiografické vyšetrenie je v norme.

Má zdravý životný štýl, nefajčiar, venuje sa posilňovaniu. Pre opakované myalgie pri vyšších dávkach atorvastatínu bol atorvastatín zamenený za rosuvastatín. Napriek zámene sa objavovali dlhotrvajúce myalgie najmä po statickom cvičení s ťažšími váhami, kreatínkináza bola zvýšená na dvojnásobné hodnoty. Od roku 2020 mu bola schválená injekčná liečba alirokumabom, došlo k poklesu LDL na hodnoty 4,4 mmol/l. Pre lepšiu compliance pacienta k hypolipidemickej liečbe má od roku 2021 odporúčaný kombinovaný preparát atorvastatín/ezetimib 20/10 mg.

Záver

Aktívne pátranie po pacientoch s FheH je kľúčové na skoré začatie hypolipidemickej liečby. Pacienti s FheH majú vyššie riziko kardiovaskulárnych ochorení už v mladom veku. Primárna prevencia vzniku KV ochorení sa opiera o redukciu LDL-C kombinovanou hypolipidemickou liečbou. Monoterapia statínmi väčšine pacientov nepostačuje na dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C. V závislosti od pridružených ochorení a prítomnosti aterosklerózy sa cieľové hodnoty LDL-C v skupine pacientov s FheH nachádzajú pod hladinou 1,8, resp. 1,4 mmol/l. Podľa odporúčaní ESC a EAS je pridanie biologickej  liečby inhibítormi PCSK9 plne indikované v triede odporúčaní I. V našom prípade nebolo ani u jedného z pacientov možné dosiahnuť liečbu vysokodávkovaným statínom. Pridanie alirokumabu viedlo k významnej redukcii LDL-C nad rámec statínovej liečby. Dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C u našich pacientov s FheH zostáva naďalej náročné, a preto bude kľúčové dodržiavanie zdravého životného štýlu. Pátranie po subklinickom aterosklerotickom postihnutí tepien zobrazovacími metódami podáva dôležité prognostické informácie.

Literatúra 

1. Akioyamen LE, Genest J, Shan SD et al. Estimating the prevalence of heterozygous familial hypercholesterolaemia: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017;7:e016461.
2. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013;34:3478–3490.
3. Norata GD, Tibolla G, Catapano AL.Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2014; 54: 273–293.
4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. . 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.

Páčil sa Vám článok?

Stiahnuť článok