Nivolumab v liečbe metastatického svetlobunkového karcinómu z renálnych buniek

Doc. JUDr. MUDr. Patrik Palacka, PhD., MPH, MBA, LL. M.^1,2
1 II. Onkologická klinika LF UK a NOÚ Bratislava
 ² Ústav experimentálnej onkológie, BMC SAV Bratislava

Abstrakt

Prehľadový článok je venovaný postaveniu nivolumabu v liečbe karcinómu z renálnych buniek (RCC). Úvodná časť je zameraná na jeho liečebné výsledky po progresii aspoň na jednej línii systémovej terapie s inhibítorom tyrozínkináz (TKI). Prostredné kapitoly sú venované údajom kombinovanej imunoterapie s ipilimumabom a kombinácie nivolumabu s kabozantinibom v prvej línii pokročilých svetlobunkových RCC. Záverečná časť sumarizuje výsledky štúdie s prvolíniovým tripletom (nivolumab s ipilimumabom a kabozantinibom).

Kľúčové slová: karcinóm z renálnych buniek, pokročilá nádorová choroba, nivolumab, ipilimumab, kabozantinib.

Nivolumab po progresii na TKI

Nivolumab je monoklonálna protilátka¹, ktorá funguje prostredníctvom väzby na receptor programovanej smrti 1 (PD‑1, z angl. programmed cell death protein), a ktorá si ako prvý inhibítor kontrolných imunitných bodov našla pevné miesto v liečbe pokročilých, predovšetkým svetlobunkových karcinómov z renálnych buniek (RCC). Prvou klinickú prax meniacou štúdiou fázy 3 s nivolumabom bola CheckMate 025², v ktorej randomizovali jedincov predliečených aspoň jednou líniou vrátane TKI do ramena s nivolumabom alebo everolimom. Pacienti boli liečení do progresie nádorovej choroby alebo neakceptovateľnej toxicity, nivolumab sa aplikoval bez premedikácie v dávke 3 mg/kg telesnej hmotnosti v 60-minútovej infúzii intravenózne každé dva týždne. Podľa súčasného Súhrnu charakteristických vlastností (SPC) sa nivolumab podáva v dávke 240 mg intravenózne počas 30 minút každé dva týždne alebo 480 mg intravenózne počas 60 minút každé štyri týždne¹.

Pri minimálnom čase sledovania 64 mesiacov imunoterapia v porovnaní s everolimom významne zlepšila medián celkového prežívanie (OS, z angl. overall survival) o vyše 6 mesiacov (25,8 mesiacov oproti 19,7 mesiacom). Z imunoterapie pritom profitovali pacienti v takmer všetkých podskupinách (stratifikácia podľa Memorial Sloan Kettering Cancer Center, počet predchádzajúcich línií, pohlavie a vek s výnimkou jedincov starších ako 75 rokov), a to bez ohľadu na expresiu PD-L1 na nádorových bunkách (≥ 1% oproti < 1%). Nivolumab preukázal významne vyššiu mieru objektívnych odpovedí (ORR, z angl. objective response rate, 23 % oproti 4 %). Pri imunoterapii bol medián času do dosiahnutia odpovede 3,5 mesiaca a medián trvania odpovede 5,5 mesiaca. Prežívanie bez progresie (PFS, z angl. progression-free survival) bol pri nivolumabe a everolime podobný počas prvých 6 mesiacov, po ktorých sa Kaplan-Meierove krivky rozdelili, pričom predĺžené sledovanie favorizovalo nivolumab (HR 0,84, 95 % CI 0,72 – 0,99, p = 0,0331). K najčastejším nežiaducim udalostiam imunoterapie patrila únava, pruritus, nauzea a hnačka. Závažné nežiaduce udalosti boli menej často zaznamenané pri nivolumabe ako everolime (19 % oproti 37 % v čase primárnej analýzy). Liečba nivolumabom bola spojená s rýchlym a trvalým zlepšením kvality života súvisiacej so zdravotným stavom (HRQoL, z angl. health-related quality of life) oproti východiskovej hodnote pri každom hodnotení až do 104. týždňa podľa FKSI-DRS (z angl. Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Symptom Index–Disease-Related Symptoms)³.

Protokol CheckMate 025 umožňoval v prípade klinického benefitu pokračovať v liečbe aj po progresii podľa RECIST (z angl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) kritérií. Imunoterapia sa ukončila až pri potvrdení progresie následným zobrazovacím vyšetrením. Takmer 50 % pacientov bolo liečených ≥ 4 týždne po prvej progresii, pričom v 13 % sa zaznamenala objektívna odpoveď⁴.

Kombinovaná imunoterapia v prvej línii

Kombinácia nivolumabu s ipilimumabom (4 podania v trojtýždňovom intervale nasledované samotným nivolumabom do dvoch rokov) bola u nepredliečených pacientov s metastatickým svetlobunkovým RCC porovnávaná so sunitinibom v štúdii fázy 3 CheckMate 214. Primárnym cieľom štúdie bolo OS, PFS a ORR v intermediárnej a zlej prognostickej skupine podľa IMDC (z angl. International Metastatic RCC Database Consortium) kritérií, sekundárnym cieľom OS, PFS a ORR v ITT (z angl. intention to treat) populácii a exploratórnym cieľom OS, PFS a ORR v dobrej prognostickej skupine podľa IMDC⁵.

Pri mediáne sledovania 111 mesiacov bol u chorých v intermediárnej a zlej prognostickej skupine liečených kombinovanou imunoterapiou v porovnaní so sunitinibom signifikantne väčší medián OS (45,7 mesiaca oproti 26,0 mesiaca, HR 0,69), medián PFS (12,4 mesiaca oproti 8,5 mesiaca, HR 0,73) a medián trvania odpovede (82,8 mesiaca oproti 19,8 mesiaca, HR 0,48), pričom významne väčšia bola aj ORR (42,4 % oproti 21,5 %). V ITT populácii bol pri kombinovanej imunoterapii v porovnaní so sunitinibom významne väčší medián OS (52,7 mesiaca oproti 37,8 mesiaca, HR 0,71) a medián trvania odpovede (76,2 mesiaca oproti 25,1 mesiaca, HR 0,74), väčšia bola aj ORR (39,5 % oproti 25,1 %). Mediány PFS sa odlišovali nesignifikantne (12,4 mesiaca oproti 12,3 mesiaca, HR 0,88). V skupine s dobrou prognózou podľa IMDC bol pri nivolumabe s ipilimumabom v porovnaní so sunitinibom numericky väčší medián OS (77,9 mesiaca oproti 66,07 mesiaca, HR 0,80) a menší medián PFS (12,9 mesiaca oproti 28,59 mesiaca, HR 1,78). Medián trvania odpovede bol dlhší pri imunoterapii (61,5 mesiaca oproti 33,2 mesiaca, HR 0,74). K najčastejším nežiaducim udalostiam súvisiacim s liečbou patrila hnačka, kožná vyrážka a hypotyreóza. K najčastejším závažným nežiaducim udalostiam súvisiacim s liečbou patrila elevácia ALT, hnačka a elevácia AST⁶.

Na základe dlhodobých výsledkov CheckMate 214 možno kombináciu nivolumab + ipilimumab odporučiť pacientom s pokročilým svetlobunkovým RCC, ktorí patria do intermediárnej alebo zlej prognostickej skupiny podľa IMDC a majú asymptomatickú nádorovú chorobu (menšia ORR a dlhší čas do dosiahnutia odpovede pri nepriamom porovnaní s kombináciami imunoterapie a TKI). Odporúčania ESMO (z angl. European Society for Medical Oncology) uvádzajú možnosť nivolumab + ipilimumab aj u chorých s dobrou prognózou podľa IMDC pre viac objektívnych odpovedí a dlhšie trvanie odpovede v porovnaní so sunitinibom⁷.

Kombinácia s TKI v prvej línii

Nivolumab v kombinácii s kabozantinibom je jednou z možností systémovej liečby pokročilých svetlobunkových RCC v prvej línii na základe výsledkov štúdie fázy 3 CheckMate 9ER, ktorá predstavuje komparáciu uvedenej kombinácie so sunitinibom⁸. Posledné výsledky boli publikované pri mediáne sledovania 32,9 mesiacov. Nivolumab v dávke 240 mg každé dva týždne intravenózne najviac do dvoch rokov s perorálnym kabozantinibom v dávke 40 mg denne zlepšili v porovnaní so sunitinibom OS (medián OS 37,7 oproti 34,3 mesiaca, HR 0,70) a PFS (medián PFS 16,6 oproti 8,3 mesiaca, HR 0,56). Z kombinovanej terapie profitovali pacienti bez ohľadu na mieru expresie PD-L1 na nádorových bunkách a stratifikáciu podľa IMDC kritérií. ORR bola vyššia v ramene s nivolumabom a kabozantinibom (56 %) ako sunitinibom (28 %) vrátane kompletných remisií (12 % oproti 5 %). Medián času do dosiahnutia odpovede bol 2,8 mesiaca (nivolumab + kabozantinib) a 4,2 mesiaca (sunitinib). Medián trvania odpovede bol 23,1 mesiaca (nivolumab + kabozantinib) a 15,1 mesiaca (sunitinib). Medián času do kompletnej remisie bol 11,5 mesiaca pri nivolumabe s kabozantinibom oproti 7,1 mesiaca pri sunitinibe. Závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou sa vyskytli u 65 % pacientov s nivolumabom a kabozantinibom oproti 54 % so sunitinibom. Najčastejšie závažné nežiaduce udalosti súvisiace s kombinovanou liečbou boli hypertenzia, palmárno-plantárna erytrodyzestézia a hnačka⁹.

ESMO odporúčania uvádzajú nivolumab s kabozantinibom ako jednu z možností systémovej prvolíniovej liečby pre všetkých pacientov s pokročilým svetlobunkovým RCC bez ohľadu na stratifikáciu podľa IMDC kritérií⁷. Vzhľadom na vyššiu ORR a krátky čas do dosiahnutia odpovede je vhodné uprednostniť kombináciu imunoterapie s TKI u symptomatických pacientov (na rozdiel od kombinovanej imunoterapie). Na základe podskupinovej analýzy⁸ vieme, že nivolumab s kabozantinibom zlepšil prežívanie predovšetkým u jedincov s kostnými metastázami (HR 0,34 pre PFS a HR 0,54 pre OS), pre ktorých táto kombinácia predstavuje pravdepodobne najlepšiu liečebnú alternatívu.

Kombinovaná imunoterapia s TKI v prvej línii

V štúdii fázy 3 COSMIC-313 bol porovnaný triplet kabozantinib 40 mg denne spolu s nivolumabom (3 mg na kilogram telesnej hmotnosti) a ipilimumabom (1 mg na kilogram) raz za 3 týždne počas štyroch cyklov a následnou udržiavaciou liečbou nivolumabom (480 mg raz za 4 týždne) po dobu 2 rokov so samotnou kombinovanou imunoterapiou u nepredliečených pacientov s pokročilým svetlobunkovým RCC, ktorí boli stratifikovaní do intermediárnej (75 %) a nepriaznivej prognostickej skupiny (25 %) podľa IMDC. Pri mediáne sledovania 45,0 mesiaca¹¹ bol medián PFS 16,6 mesiaca s kabozantinibom + nivolumabom a ipilimumabom a 11,2 mesiaca s placebom + nivolumabom a ipilimumabom (HR 0,82). Signifikantný rozdiel v mediánoch OS sa nezistil v ITT populácii ani prognostických skupinách podľa IMDCl. ORR bola vyššia s kabozantinibom + nivolumabom a ipilimumabom, pričom pri tejto terapii dosiahlo menej pacientov progresiu ako najlepšiu odpoveď. Závažné nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou boli zaznamenané u 81 % pacientov liečených kabozantinibom s nivolumabom a ipilimumabom a u 62 % chorých liečených placebom s nivolumabom a ipilimumabom. Najčastejšou závažnou nežiaducou udalosťou bola elevácia transamináz (alanínaminotransferáza 27 % oproti 6 % a aspartátaminotransferáza 20 % oproti 5 %). Nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou 5. stupňa sa vyskytli u 1 % jedincov v oboch ramenách.

Záver

Nivolumab je v súlade s výsledkami uvedených štúdií a SPC indikovaný¹:

• ako monoterapia dospelým pacientom na liečbu pokročilého RCC po predchádzajúcej liečbe

• v kombinácii s ipilimumabom dospelým pacientom so stredne alebo vysoko rizikovým pokročilým RCC v prvej línii terapie

• a v kombinácii s kabozantinibom dospelým pacientom s pokročilým RCC v prvej línii liečby.

Autor neuvádza konflikt záujmov vo vzťahu k prehľadovému článku.

Literatúra

1. Opdivo: Súhrn charakteristických vlastností. Dostupné na: <https://ec.europa.eu/health/documents/ community-register/2021/20211019153408/anx_153408_sk.pdf>
2. Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373(19): 1803–1813. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1510665
3. Motzer RJ, Escudier B, George S, et al. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer 2020; 126(18): 4156–4167. https://doi.org/10.1002/cncr.33033
4. Escudier B, Motzer RJ, Sharma P, et al. Treatment beyond progression in patients with advanced renal cell carcinoma treated with nivolumab in CheckMate 025. Eur Urol 2017; 72(3): 368–376.
5. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2018; 378(14): 1277–1290. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800648
6. Choueiri TK, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab plus ipilimumab vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: Final analysis from the phase 3 CheckMate 214 Trial. J Clin Oncl 2025; 43(16 suppl.): 4505. https://doi.org/10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.4505
7. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2024; 35(8): 692–706. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.05.006
8. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384(9): 829–841. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026982
9. Motzer RJ, Escudier B, Burotto M, et al. Final analysis of nivolumab plus cabozantinib for advanced renal cell carcinoma from the randomized phase III CheckMate 9ER trial. Ann Oncol 2025: S0923-7534(25)04714-3. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.10.003
10. Choueiri TK, Powles T, Albiges L, et al. Cabozantinib plus nivolumab and ipilimumab in renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2023; 388(19): 1767–1778. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2302324
11. Albiges L, Motzer R, Arnoldo Trevino Aguirre S, et al. 22: Final results of the phase 3 COSMIC-313 study comparing first-line cabozantinib plus nivolumab and ipilimumab with nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced renal-cell carcinoma. Oncologist 2025; 30(Suppl 2): oyaf276.023. https://doi.org/10.1093/oncolo/oyaf276.023
    
    Dátum uverejnenia článku 02.12.2025