Mapovanie účinnosti a rizík GLP-1 receptorových agonistov – analýza vyše 215-tisíc pacientov
s diabetom 2. typu nastavených na liečbu GLP-1RA v USA

 Odborná redakcia DIA News

Agonisty receptora glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1RA) ako nová trieda antihyperglykemických liekov sa čoraz viac používajú na liečbu diabetu 2. typu (DM2T) a obezity. GLP-1RA si získali značnú popularitu nielen vďaka svojim výrazným účinkom na redukciu hmotnosti, ale aj protektívnym kardiovaskulárnym a renálnym účinkom.^1–20 Hlásenia súvisiace so zvýšeným používaním týchto liekov spolu s výsledkami observačných randomizovaných štúdií však naznačujú zvýšené riziká niekoľkých gastrointestinálnych vedľajších účinkov^21,22 a naopak pravdepodobný pozitívny efekt na Alzheimerovu a Parkinsonovu chorobu.^23–27

Napriek širokým pleiotropným účinkom GLP-1RA^28,29 nebola ich účinnosť a riziká doteraz systematicky preskúmané s vyhodnotením možných zdravotných následkov. V januári 2025 vyšla v časopise Nature Medicine analýza veľkej kohorty jedincov s DM2T z databázy amerického ministerstva veteránov. Do analýzy bolo zahrnutých 215 970 osôb s DM2T, u ktorých bola v období od októbra 2017 do decembra 2023 iniciovaná liečba s GLP-1RA a porovnala sa s jedincami, ktorí boli nastavení na liečbu sulfonylureou (n = 159 465), inhibítormi dipeptidylpeptidázy 4 (DPP4) (n = 117 989) alebo inhibítormi sodnoglukózového kotransportéra-2 (SGLT2) (n = 258 614). Kontrolnú skupinu predstavovali jedinci s DM2T (n = 1 203 097) na bežnej liečbe neobsahujúcej GLP1-RA (obr. č. 1.).³⁰

Obr. č. 1: Vývojový diagram výstavby kohorty. Upravené podľa Xie J. et al. 2025

V tejto štúdii sa systematicky zmapovali údaje od 1 955 135 jedincov s mediánom sledovania 3,68 roka (2,05 – 5,37), čo zodpovedá 7 239 854 osoborokom, s cieľom vyhodnotiť účinnosť a riziká použitia GLP-1RA v kontexte 175 zdravotných účinkov. Na zohľadnenie viacerých porovnaní bola použitá Benjamini-Hochberg korekcia. Základné charakteristiky jedincov na GLP-1RA a každého komparátora boli vyrovnané a štandardizované priemerné odchýlky pre všetky kohorty boli menšie ako 0,1, čo naznačuje že sa dosiahla dobrá rovnováha.³⁰

Porovnanie GLP-1RA so štandardnou liečbou neobsahujúcou GLP-1RA

Tento prístup vyhodnotil účinky pridania GLP-1RA do liečby oproti pokračovaniu existujúcej liečby bez pridania GLP-1RA. V porovnaní s bežnou starostlivosťou bolo pridanie GLP-1RA spojené so zníženým rizikom v 42 zdravotných účinkoch (24,00 %), so zvýšeným rizikom v 19 zdravotných účinkoch (10,86 %), zatiaľ čo štatisticky žiadna signifikantná asociácia nebola zistená pre 114 účinkov (65,14 %).³⁰

Pozitívne účinky GLP-1RA v porovnaní so štandardnou liečbou neobsahujúcou GLP-1RA (obr. č. 2a)

Analýza odhalila dôkazy o pozitívnych účinkoch GLP-1RA na nervový systém. Použitie GLP-1RA bolo spojené so zníženým rizikom poruchy užívania návykových látok vrátane porúch spojených s požívaním alkoholu (pomer rizika (HR) 0,89, 95 % interval spoľahlivosti (CI) (0,86 – poruchy užívania kanabisu (0,88 (0,83 – 0,93)), poruchy užívania stimulantov (0,84 (0,78 – 0,91)) a poruchy užívania opiátov (0,87 (0,82 − 0,92)).³⁰

Použitie GLP-1RA bolo spojené so zníženým rizikom samovražedných myšlienok, pokusov alebo úmyselného sebapoškodzovania (0,90 (0,86 – 0,94)), bulímie (0,81 (0,77 – 0,84)), schizofrénie a iných psychotických porúch (0,82 (0,76 − 0,89)). ³⁰

Pridanie GLP-1RA do liečby bolo spojené so zníženým rizikom záchvatov (0,90 (0,85 – 0,95)), neurokognitívnych porúch (0,95 (0,93 – 0,97)) ďalej so zníženým rizikom demencie (0,92 (0,88 –0,97)) a Alzheimerovej choroby (0,88 (0,78– 0,99)).³⁰

GLP-1RA vykazovali znížené riziko koagulopatie a poruchy zrážanlivosti krvi (0,92 (0,89 − 0,95)), tromboembolickej poruchy (0,86 (0,82 – 0,89)), akútnej pľúcnej embólie (0,88 (0,83– 0,94)), hlbokej žilovej trombózy (0,92 (0,87 – 0,97)), chronickej flebitídy (0,86 (0,81 – 0,92)) a posttrombotických následkov (0,89 (0,87 – 0,92)) vrátane pľúcnej hypertenzie (0,82 (0,78 − 0,85)). ³⁰

Použitie GLP-1RA bolo spojené so zníženým rizikom infarktu myokardu (0,91 (0,87 – 0,94)), zastavenia srdca (0,78 (0,71 – 0,85)), srdcového zlyhania (0,89 (0,87 – 0,91)), ischemickej cievnej mozgovej príhody (0,93 (0,90– 0,96)) a hemoragickej cievnej mozgovej príhody (0,86 (0,78 − 0,95)). Pozorovalo sa aj znížené riziko akútneho poškodenia obličiek (0,88 (0,86 – 0,90)) a chronického ochorenia obličiek (0,97 (0,96 – 0,99)). ³⁰

Použitie GLP-1RA bolo spojené so zníženým rizikom infekcií vrátane bakteriálnych infekcií (0,88 (0,86 – 0,90)) – primárne zapríčinené zníženým rizikom bakteriálnej pneumónie (0,89 (0,85 – 0,93)). Preukázalo sa tiež znížené riziko septikémie (0,83 (0,80 – 0,86)), pneumónie (0,84 (0,82 – 0,86)), pneumonitídy (0,89 (0,86 – 0,92)), aspiračnej pneumonitídy (0,75 (0,69 − 0,81)), postprocedurálnych respiračných komplikácií (0,82 (0,74 – 0,91)), pleurálneho výpotku (0,86 (0,83 – 0,89)), CHOCHP (0,9 (0,87 – 0,92)) a respiračného zlyhania (0,77 (0,75 – 0,79)). ³⁰

Analýza tiež preukázala znížené riziko anémie (0,97 (0,95 – 0,99)) a bolesti svalov (0,92 (0,90 – 0,94)). Pozorovalo sa tiež znížené riziko zlyhania pečene (0,76 (0,69 – 0,84)), zápalového ochorenia čriev (0,88 (0,82 − 0,94)) a rakoviny pečene (0,82 (0,75 − 0,89)).³⁰

Riziká spojené s liečbou GLP-1RA v porovnaní so štandardnou liečbou neobsahujúcou GLP-1RA (obr. č. 2b) ³⁰

Použitie GLP-1RA bolo spojené so zvýšeným rizikom bolesti brucha (1,12 (1,10 – 1,13)), nauzey, vracania (1,30 (1,26 – 1,33)), GERD (1,14 (1,12 – 1,16)) a gastritídy (1,10 (1,06 –1,14)). ³⁰

Použitie GLP-1RA bolo tiež spojené so zvýšeným rizikom neinfekčnej gastroenteritídy (1,12 (1,08 – 1,18)), gastroparézy (1,07 (1,02 – 1,13)), divertikulózy a divertikulitídy (1,08 (1,06 – 1,11)). ³⁰

Bolo tiež pozorované zvýšené riziko hypotenzie (1,06 (1,04 – 1,09)), synkopy (1,06 (1,03 – 1,1)), porúch spánku (1,12 (1,10 – 1,14)), bolesti hlavy (1,10 (1,08 – 1,13)), artritídy (1,11 (1,09 – 1,13)), artralgie (1,11 (1,09 – 1,13)), tendinitídy a synovitídy (1,10 (1,07 – 1,12)), intersticiálneho zápalu obličiek (1,06 (1,03 – 1,09)) a nefrolitiázy (1,15 (1,12 – 1,19)). Cielená analýza ochorení pankreasu odhalila zvýšené riziko akútnej pankreatitídy vyvolanej liekmi (2,46 (2,05 – 2,96)). ³⁰

Porovnanie medzi skupinou na liečbe GLP-1RA (n = 215 970) a štandardnou liečbou neobsahujúcou GLP-1RA (n = 1 203 097). Zobrazené sú výsledky so zníženým rizikom (a) a zvýšeným rizikom (b). Výsledky v rámci každej diagnostickej kategórie sú zoradené na základe hodnoty p od najnižšej po najvyššiu.

Obr. č 2 a, b: Pozitívne účinky a riziká spojené s liečbou GLP-1RA v porovnaní so štandardnou liečbou neobsahujúcou GLP-1RA. Upravené podľa Xie J. et al. 2025

Táto štúdia má viacero silných stránok. Boli použité údaje z amerického ministerstva veteránov, ktorý integruje informácie z viacerých dátových zdrojov vrátane zdravotnej starostlivosti, a to ústavnej aj ambulantnej, diagnostické kódy, výsledky laboratórnych testov, vitálne funkcie, predpísané lieky, sociodemografické údaje a údaje o podporných a rehabilitačných službách. Ministerstvo pre záležitosti veteránov USA ponúka všetkým veteránom USA komplexné lekárske pokrytie vrátane liekov na predpis, takže tento prístup znížil pravdepodobnosť, že výber antihyperglykemickej medikácie by bol ovplyvnený finančnými možnosťami pacienta.³⁰

Uskutočnilo sa systematické hodnotenie účinnosti a rizík používania GLP-1RA so zameraním na 175 zdravotných účinkov, ktoré by mohli byť spojené s použitím GLP-1RA u dospelých s DM2T. Uskutočnilo sa porovnanie GLP-1RA s tromi bežne používanými aktívnymi komparátormi – sulfonylureou, DPP4 a SGLT2 inhibítormi a kontrolou, ktorá predstavovala bežnú starostlivosť neobsahujúcu GLP-1RA. Testovali sa pozitívne aj negatívne kontroly výsledkov na posúdenie prítomnosti potenciálnych falošných skreslení.³⁰

Obmedzenia tejto štúdie spočívajú v tom, že sa vykonala na veteránoch z USA, čo sú prevažne starší, väčšinou bieli muži, ktorí nemusia reprezentovať bežnú populáciu a mohli by obmedziť zovšeobecnenie výsledkov, a to najmä preto, že zdravotné účinky podmienené GLP-1RA sa môžu odlišovať vzhľadom na vek, rasu, etnický pôvod a pohlavie. Na druhej strane bola kohorta dostatočne veľká, štúdia zahŕňala 103 219 (5,28 %) žien; 30 846 (1,58 %), 135 090 (6,91 %) a 419 728 (21,47 %) ľudí vo veku do 40, 50 a 60 rokov; a 357 228 (18,46 %) a 201 123 (10,40 %) jednotlivcov, ktorí boli identifikovaní ako čierni alebo iní ako čierna alebo biela rasa. ³⁰

Dôležité je tiež podotknúť, že sa skúmal účinok v rámci terapeutickej skupiny liekov ako takej, neskúmalo sa, či rôzne GLP-1RA majú rôzne účinky. ³⁰

Použil sa prístup systematického mapovania atlasu asociácií použitia GLP-1RA v 175 zdravotných účinkov. Použitie GLP-1RA v porovnaní s bežnou starostlivosťou bez GLP-1RA bolo spojené so zníženým rizikom užívania návykových látok, psychotických porúch, záchvatov, neurokognitívnych porúch vrátane Alzheimerovej choroby a demencie, porúch koagulácie, kardiometabolických porúch, infekčných chorôb a viacerých ochorení dýchacích ciest. Na druhej strane sa pri použití GLP-1RA v porovnaní s bežnou starostlivosťou bez GLP-1RA zaznamenalo zvýšené riziko gastrointestinálnych porúch, hypotenzie, synkopy, artritických porúch, nefrolitiázy, intersticiálnej nefritídy a liekmi vyvolanej pankreatitídy.³⁰

Výsledky predloženej analýzy poskytujú prehľad o benefitoch a rizikách GLP-1RA a môžu byť užitočné pri výbere klinickej starostlivosti a usmernení výskumných programov.³⁰

Literatúra

1. Pfeffer, M. A. et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N. Engl. J. Med. 373, 2247–2257 (2015).
2. Marso, S. P. et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 311–322 (2016).
3. Marso, S. P. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 1834–1844 (2016).
4. Husain, M. et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 381, 841–851 (2019).
5. Holman, R. R. et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 1228–1239 (2017).
6. Hernandez, A. F. et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 392, 1519–1529 (2018).
7. Gerstein, H. C. et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 394, 121–130 (2019).
8. Gerstein, H. C. et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 385, 896–907 (2021).
9. Perkovic, V. et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 391, 109–121 (2024).
10. Kosiborod, M. N. et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N. Engl. J. Med. 389, 1069–1084 (2023).
11. Gerstein, H. C. et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet 394, 131–138 (2019).
12. Mann, J. F. E. et al. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 377, 839–848 (2017).
13. Muskiet, M. H. A. et al. Lixisenatide and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome: an exploratory analysis of the ELIXA randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 859–869 (2018).
14. Tuttle, K. R. et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 605–617 (2018).
15. Wilding, J. P. H. et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021).
16. Jastreboff, A. M. et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022).
17. Kelly, A. S. et al. A randomized, controlled trial of liraglutide for adolescents with obesity. N. Engl. J. Med. 382, 2117–2128 (2020).
18. Wharton, S. et al. Daily oral GLP-1 receptor agonist orforglipron for adults with obesity. N. Engl. J. Med. 389, 877–888 (2023).
19. Watanabe, J. H., Kwon, J., Nan, B. & Reikes, A. Trends in glucagon-like peptide 1 receptor agonist use, 2014 to 2022. J. Am. Pharm. Assoc. 64, 133–138 (2024).
20. Hegland, T.A., Fang, Z. & Bucher, K. GLP-1 medication use for type 2 diabetes has soared.JAMA 332, 952–953 (2024).
21. Sodhi, M., Rezaeianzadeh, R., Kezouh, A. & Etminan, M. Risk of gastrointestinal adverse events associated with glucagon-like peptide-1 receptor agonists for weight loss. JAMA 330, 1795–1797 (2023).
22. Vidal, J., Flores, L., Jimenez, A., Pane, A. & de Hollanda, A. What is the evidence regarding the safety of new obesity pharmacotherapies. Int. J. Obes. https://doi.org/10.1038/ s41366-024-01488-5 (2024).
23. Wang, W. et al. Association of semaglutide with risk of suicidal ideation in a real-world cohort. Nat. Med. 30, 168–176 (2024).
24. Laurindo, L. F. et al. GLP-1a: going beyond traditional use. Int. J. Mol. Sci. 23, 739 (2022).
25. Rubin, R. Could GLP-1 receptor agonists like semaglutide treat addiction, Alzheimer disease, and other conditions? JAMA 331,1519–1521 (2024).
26. Wang, W. et al. Associations of semaglutide with incidence and recurrence of alcohol use disorder in real-world population. Nat. Commun. 15, 4548 (2024).
27. Wang, W. et al. Association of semaglutide with tobacco use disorder in patients with type 2 diabetes: target trial emulation using real-world data. Ann. Intern. Med. 177, 1016–1027 (2024).
28. Drucker, D. J. The benefits of GLP-1 drugs beyond obesity. Science 385, 258–260 (2024).
29. Lenharo, M. Why do obesity drugs seem to treat so many other ailments? Nature 633, 758–760 (2024).
30. Xie, J. et al. Mapping the effectiveness and risks of GLP-1 receptor agonists. Nature Medicine 31, 951-962 (2025).