Luspatercept v léčbě myelodysplastického syndromu

MUDr. Petra Bělohlávková, Ph.D.,
IV. interní hematologická klinika FN a LF Hradec Králové

Úvod

Myelodysplastický syndrom (MDS) je klonální onemocnění hematopoetických progenitorů kostní dřeně vedoucí k neefektivní erytropoéze, která je charakterizována periferní cytopenií a rizikem transformace do akutní myeloidní leukémie (AML). Pro určení rizika pacienta a rozhodnutí o následné léčbě používáme revidovanou verzi mezinárodního skórovacího systému (IPSS-R), ve kterém skórovací prvky tvoří závažnost cytopenie, počet blastů a zjištěný cytogenetický nález. Především u mladších pacientů bychom měli doplnit mutační nález a stanovit tzv. mezinárodní molekulární prognostické skóre (IPSS-M), které nám pacienty rozdělí do šesti kategorií rizika (velmi nízké, nízké, středně nízké, středně vysoké, vysoké, velmi vysoké riziko). Do skupiny MDS nízkého rizika řadíme pacienty s hodnotou ≤ 3,5 bodu podle IPSS-R (riziko velmi nízké, nízké a některé ze středního rizika) a podle IPSS-M jsou to kategorie velmi nízkého, nízkého a nižšího středního rizika.

Dvě třetiny pacientů s nově diagnostikovaným MDS spadají do skupiny nízkého rizika a hlavním léčebným cílem je ovlivnění anémie, prevence komplikací (infekce, krvácení) a ovlivnění přetížení železem při transfuzní závislosti. Léčebné možnosti zahrnují léčbu preparáty stimulujícími erytropoézu (ESA), kdy účinnost ESA dosahuje 40–60 % u pečlivě vybraných pacientů (zejména při nízké hladině endogenního erytropoetinu 200–500 IU/l a nízkém transfuzním zatížení). Odpověď však bývá dočasná s mediánem 6–24 měsíců a ztráta účinku často znamená přechod k transfuzní závislosti, která zhoršuje prognózu i kvalitu života.

U pacientů s MDS s delecí dlouhého raménka 5. chromozomu (del(5q)) je volbou léčby lenalidomid. Zvážení imunosupresivní léčby je indikováno u nemocných s významnou cytopenií, kteří vyžadují substituční léčbu. U některých z těchto pacientů může být zvažována i transplantace hematopoetických buněk.

U pacientů vysokého rizika je hlavním léčebným cílem oddálení progrese onemocnění do AML a zlepšení přežití. Starší pacienty s komorbiditami léčíme hypometylačními látkami (azacitidinem). U pacientů do 65 (resp. 70) let bez komorbidit bychom měli zvážit možnost provedení transplantace hematopoetických buněk.

Luspatercept

Luspatercept je nový preparát, který funguje jako tzv. past na ligandy aktivinového receptoru typu IIB (ActRIIB). Molekula se skládá z extracelulární domény receptoru ActRIIB spojené s lidskou imunoglobulinovou Fc doménou. Luspatercept neutralizuje ligandy před navázáním na receptor, a tím inhibuje signalizaci prostřednictvím receptorů typu II, čímž v kostní dřeni dojde k ovlivnění buněčné aktivity, apoptózy, proliferace a diferenciace. Luspatercept má vliv na obnovení erytroidního zrání prostřednictvím pozdního stadia diferenciace erytroblastů, což vede ke zlepšení anémie u pacientů s MDS.

Studie MEDALIST

Do této studie bylo zařazeno 229 pacientů s MDS-RS a MDS/MPN-RS-T, kteří byli refrakterní k léčbě ESA a vyžadovali minimálně 2 transfuzní jednotky (TU) erytrocytárního koncentrátu (ERM) každých 8 týdnů. Nemocní byli náhodně rozděleni v poměru 2:1 do větve s luspaterceptem vs. větve s placebem. Léčba byla podávána podkožně (s. c.) každé 3 týdny po dobu 24 týdnů. V úvodu byl luspatercept podáván v dávce 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, s možností titrace až do maximální dávky 1,75 mg/kg v závislosti na počtu transfuzí či výskytu nežádoucích příhod.

Ve větvi s luspaterceptem dosáhl během celého období sledování významný podíl léčených pacientů transfuzní nezávislosti (TI) po dobu nejméně 8 týdnů (48,4 % vs. placebo 15,8 %; p < 0,0001). TI po dobu alespoň 16 týdnů bylo dosaženo u 31,4 % pacientůve skupině s luspaterceptem, zatímco pouze u 7,9 % pacientů ve skupině s placebem. U pacientů užívajících luspatercept, kteří dosáhli TI po dobu alespoň 16 týdnů, nebylo dosaženo mediánu celkového přežití (OS).

Nejběžnější nežádoucí účinky jakéhokoli stupně v rameni s luspaterceptem zahrnovaly únavu, průjem, astenii, nevolnost, závratě a bolesti zad.

Studie COMMANDS

Do studie COMMANDS byli zařazeni pacienti, kteří měli MDS nízkého rizika (≤ 3,5 bodu podle IPSS-R) a hladinu sérového EPO < 500 U/l, kteří byli transfuzně závislí (dostávali 2–6 TU ERM / 8 týdnů po dobu ≥ 8 týdnů) a neměli dosud žádnou léčbu. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k luspaterceptu (1,0–1,75 mg/kg s.c. jednou za 3 týdny) nebo k léčbě epoetinem alfa (450–1050 IU/kg s.c. jednou týdně). Pacienti s podtypem MDS s del(5q) nebyli zařazováni. Primárním cílem bylo dosažení TI ≥ 12 týdnů se současným průměrným zvýšením hemoglobinu (Hb) ≥ 15 g/l. Bylo randomizováno 182 pacientů do větve s luspaterceptem a 181 pacientů do větve s epoetinem alfa. „Studie prokázala statisticky významnou superioritu luspaterceptu oproti epoetinu alfa. Primárního cíle (dosažení TI ≥ 12 týdnů a současně zvýšení Hb o ≥ 15 g/l) dosáhlo významně více pacientů ve větvi s luspaterceptem než s epoetinem alfa (59 % vs. 31 %). V sekundární analýze byla TI trvající 24 týdnů rovněž vyšší u luspaterceptu, přičemž v podskupině pacientů se vstupním sérovým epoetinem ≤ 200 U/l to bylo 71 % vs. 51 % a u pacientů s mutací SF3B1 73 % vs. 42 %. Velmi podobné byly rovněž odpovědi u pacientů s přítomností či nepřítomností prstenčitých sideroblastů: odpověď u RS+ 53 % vs. RS− 50 %. Medián celkového přežití ve větvi s luspaterceptem nebyl dosažen, ve větvi s epoetinem alfa byl 46,7 měsíce.

Velmi důležitým zjištěním studie bylo, že odpověď na luspatercept byla pozorována jak u pacientů s přítomností prstenčitých sideroblastů, tak při jejich nepřítomnosti. Účinnost navíc nebyla významně ovlivněna výchozí hladinou endogenního erytropoetinu ani vstupní transfuzní potřebou. To představuje zásadní rozdíl oproti léčbě preparáty ESA, jejichž účinnost je na těchto parametrech výrazně závislá. Nástup účinku luspaterceptu byl relativně rychlý, u řady pacientů k němu došlo během prvních 8 až 12 týdnů léčby. Zároveň bylo pozorováno delší trvání odpovědi ve srovnání s epoetinem alfa.

Bezpečnostní profil luspaterceptu byl příznivý a nebyly pozorovány nové bezpečnostní signály oproti předchozím studiím. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly únava, průjem, nauzea, závratě, bolest hlavy a hypertenze, proto je vhodné sledování krevního tlaku během léčby. Progrese do AML byla zaznamenána u 3,8 % a u 4,4 % pacientů v rameni s luspaterceptem a epoetinem alfa, avšak tato progrese jistě souvisí s biologickým chováním samotné choroby.

Závěr

Luspatercept rozšířil naše terapeutické možnosti u anemických pacientů s MDS nízkého rizika. Výsledky studie MEDALIST vedly ke schválení přípravku pro léčbu pacientů s MDS-RS+ nebo MDS/MPN-RS-T a v této indikaci již běžně preparát v České republice s velmi dobrými výsledky používáme. Výsledky studie COMMANDS mají zásadní dopad na rozšíření indikace luspaterceptu pro všechny anemické pacienty s MDS nízkého rizika bez ohledu na přítomnost RS či mutace SF3B1. Dříve byly ESA považovány za standardní léčbu první linie anémie u pacientů nižšího rizika MDS a luspatercept byl používán převážně po jejich selhání. Studie COMMANDS prokázala, že luspatercept je v první linii účinnější než ESA a měl by být do léčby zařazen dříve. Zatím otevřenou otázkou v této indikaci však zůstává úhrada preparátu.

Literatura

1. Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al. Luspatercept in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med. 2020 Jan 9;382(2):140-151.
2. Platzbecker U, Della Porta MG, Santini V, et al. Efficacy and safety of luspatercept versus epoetin alfa in erythropoiesis-stimulating agent-naive, transfusion-dependent, lower-risk myelodysplastic syndromes (COMMANDS): interim analysis of a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023 Jul 29;402(10399):373-385.
3. Santini V, Consagra A. How to use luspatercept and erythropoiesis-stimulating agents in low-risk myelodysplastic syndrome. Br J Haematol. 2025 Jul;207(1):15-26.