Liečba diabetu 2. typu pomocou kombinácie inzulínu glargín a GLP1 agonistu lixisenatidu

MUDr. Radoslav Dobránsky
Diabetologická ambulancia Prešov

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu je chronické komplexné ochorenie, manažment ktorého si vyžaduje viaceré behaviorálne a farmakologické zásahy za účelom prevencie a oddialenia komplikácií a zachovania kvality života. To zahŕňa manažment hladín glukózy, hmotnosti, kardiovaskulárnych rizikových faktorov, komorbidít a komplikácií. Tieto ciele sú univerzálne, avšak každý pacient je unikátny, so svojimi somatickými charakteristikami, ale aj s vlastnou psychikou, očakávaniami, sociálnym pozadím. Navyše s vývojom zdravotného stavu, starnutím a meniacimi sa externalitami sa často menia priority pacienta. To všetko je potrebné zahrnúť do úvah a výberu pre daný moment optimálnej liečby a nevynechať z rozhodovacieho procesu samotného pacienta, pretože je to on, kto bude naše snahy a liečbu implementovať do každodenného života.

Dá sa predpokladať a dáta z reálnej klinickej praxe,¹ klinické štúdie,^2,3 ako aj osobné skúsenosti nám to potvrdzujú, že čím je liečba jednoduchšia, čím menej času je jej potrebné venovať, čím menej potenciálnych chýb pri jej aplikácii je pravdepodobných, tým je lepšia adherencia k liečbe. Tento koncept sa prejavuje v používaní fixných kombinácií alebo polypill – 2 – 4 účinné látky v jednej tablete. Rovnaký princíp sa pri liečbe diabetes mellitus 2. typu využíva pri kombinácii fixného pomeru inzulínu a GLP-1 RA (agonistu receptorov glucagon-like-peptidu 1, inkretínu prirodzene sa vyskytujúceho v tele človeka). Okrem výhodnosti podania dvoch účinných látok v jednej injekcii je tu fakt, že touto kombináciou ovplyvňujeme celý komplex dejov relevantných pri patofyziológii DM 2T. Samotným inzulínom riešime poruchu sekrécie inzulínu – absolútnu alebo relatívnu inzulinopéniu. GLP-1 agonistom na úrovni pankreasu zvyšujeme glukózo-dependentnú sekréciu inzulínu, zvyšujeme syntézu inzulínu a znižujeme glukózo-dependentnú sekréciu glukagónu. Na úrovni pečene dochádza k zníženiu glukoneogenézy, ku zvýšeniu inzulínovej senzitivity a zníženiu lipogenézy. Na úrovni žalúdka sa spomaľuje evakuácia obsahu, v obličkách sa zvyšuje natriuréza, vo svaloch sa zvyšuje inzulínová senzitivita. V hypotalame znižujú pocit hladu a navodzujú pocit sýtosti. Celá táto komplexnosť účinku by mala v porovnaní s alternatívnymi liečebnými stratégiami viesť k lepšiemu hypoglykemizujúcemu účinku s nižším rizikom hypoglykémií, bez nežiaduceho nárastu hmotnosti a k lepšej spolupráci pacienta.

Popis kazuistiky

Jednou z u nás dostupných možností kombinácie inzulínu a GLP-1 RA je kombinácia inzulínu glargín a GLP-1 agonistu lixisenatidu – iGlarLixi, ktorá bola použitá u pacienta popísaného v nasledujúcej kazuistike.

Ide o 67-ročného pacienta s anamnézou poruchy glykoregulácie od roku 2005 (diabetes, prediabetes?), ktorý bol do roku 2019 liečený len diétou, bez farmakoterapie. V uvedenom roku 2019 bol hospitalizovaný na internej klinike pre dekompenzovaný diabetes mellitus 2. typu. V klinickom obraze pri prijatí polyúria, polydipsia, vertigo, dehydratácia, laboratórne hyperglykémia 22,25 mmol/l, ketonúria, HbA1c 12,04 % DCCT. Pacient bol nastavený na intenzifikovaný inzulínový režim ľudskými inzulínmi v dávke: prandiálny inzulín 8 – 8 – 6 jednotiek sc. a bazálny inzulín v dávke 0 – 0 – 0 – 20 jednotiek s. c., okrem toho bol pacient liečený na komorbidity – artériovú hypertenziu a hypercholesterolémiu. Ďalej prítomná hypertonická angioskleróza na očnom pozadí, pri MRI vyšetrení hlavy nález ložiskových lézií nešpecifickej demyelinizácie na podklade angiopatie + známky cerebrálnej atrofie centrálneho aj kortikálneho typu. V liečbe mal okrem inzulínu perindopril/indapamid/amlodipin 5/1, 25/5 mg 1 x denne, atorvastatín 40 mg 1 x denne, aspirín 100 mg 1 x denne a betahistín 2 x 24 mg.

Pacient bol po prvýkrát u nás vyšetrený v októbri 2019, keď sme ho vzhľadom na výrazné hyperglykémie pred hospitalizáciou ponechali na intenzívnej inzulínovej liečbe – aj napriek zachovanej inzulínovej sekrécii (C-peptid 2,00 µg/l). Pri ďalších kontrolách od roku 2020 do roku 2021 pretrvávala dobrá kompenzácia diabetu –  HbA1c 6,8 – 7,3 % DCCT, glykémie pri selfmonitoringu boli 6 – 8 mmol/l bez záchytu hypoglykémií. Klinicky dominovali závraty, akroparestézie horných aj dolných končatín, diagnostikovaná diabetická polyneuropatia –  liečený kyselinou tioktovou 600 mg denne. V snahe zjednodušiť liečbu sme iniciovali jej deintenzifikáciu – najprv na iDegLira v dávkach 16 – 20 jednotiek 1 x denne, ďalej sme dávku nezvyšovali, limitovali nás ranné glykémie okolo 5 mmol/l. Vtedy platné preskripčné a indikačné obmedzenia vyžadovali pokles HbA1c DCCT o viac ako 0,5 % po 6 mesiacoch liečby, čo sa nepodarilo –  HbA1c DCCT bolo 6,95 % na začiatku a 7,05 % po 6 mesiacoch liečby, preto sme boli nútení liečbu iDegLirou ukončiť. V máji 2022 sme začali liečbu kombináciou inzulínu glargin a GLP-1 agonistu lixisenatidu vo fixnom pomere –  iGlarLixi. Pri nasledujúcich kontrolách boli glykemické profily uspokojivé –  glykémie oscilovali medzi 6,4 – 7,7 mmol/l, HbA1c DCCT bol 6,75 → 6,18 → 6,23 % pri dávke iGlarLixi 22 jednotiek 1 x denne ráno. V septembri 2023 pacient referoval výraznú slabosť dolných končatín, zakopávanie, neschopnosť dlhšieho státia, tras dolných končatín v stoji, neistotu, ťažko sa orientoval v tme. Kardiopulmonálne bol kompenzovaný, normotenzný. Urobené kontrolné EMG a MRI mozgu s neurologickým záverom: Posturálna instabilita s incipientnym extrapyramídovým syndrómom dif. dg. neurodegeneratívne ochorenie typu MSA, chronická vaskulárna encefalopatia.

V decembri 2023 pri rutinnej vizite pacient uvádzal kolapsový stav počas nákupu, volaná RLP namerala glykémiu 7 mmol/l. Pri tejto kontrole u nás mal glykémiu 5,71 mmol/l, HbA1c DCCT 5,62 %, s glykémiami pri selfmonitoringu 6,2 – 6,7 mmol/l, žiadne iné symptómy hypoglykémie neudával. Zjavný bol tras horných končatín, ktorý mal pacient dlhodobejšie. Vzhľadom na tesnú glykemickú kompenzáciu sme nevedeli s úplnou istotou vylúčiť možnosť hypoglykémie, preto sme znížili dávku iGlarLixi na 19 jednotiek 1 x denne a použili CGM-kontinuálny glukózový monitoring Freestyle Libre na 14 dní (pozn. verejné zdravotné poistenie neuhrádza CGM diabetikom 2. typu, preto len dva týždne). Ako vidieť na obrázku č. 1, jednotlivé komponenty hodnotenia záznamu svedčia pre výbornú kompenzáciu diabetu: TIR –  Time in range (čas strávený v glykemickom rozsahu 3,9 – 10 mmol/l) bol 100 %, variabilita glukózy 20,6 %, GMI – indikátor riadenia glukózy 5,8 %, priemerná glykémia 5,8 mmol/l, TBR – Time below range – čas strávený v hypoglykémii – 0 % a všetky hodnoty sú v zhode s laboratórne nameranými hodnotami, ako aj so selfmonitoringom glykémií pomocou glukometra. Boli zachytené tri hraničné hodnoty glykémií, resp. ľahké hypoglykémie 3,7 – 3,8 mmol/l v nočnom a včasnom rannom období (obrázok č. 2), avšak bez klinického korelátu, odporúčali sme riešiť pridaním cca 10 – 20 g sacharidov pred spánkom. Napriek určitej limitácii (z technických príčin nebolo zachytené obdobie približne od 21. hodiny do polnoci) predstavuje CGM významný prínos v liečbe a monitorovaní DM 2T, ako aj v prístupe k pacientovi, keď sme mohli závažnú hypoglykémiu vylúčiť ako dôvod pádu, a tým využiť potenciál dosahovania tesnej metabolickej kompenzácie pomocou injekcie iGlarLixi 1 x denne s relatívne nízkym rizikom závažných hypoglykémií a pri zachovaní jednoduchosti liečby. V ďalšom priebehu pretrváva optimálna kompenzácia diabetu – HbA1c DCCT 6,75 % s postupným poklesom k norme – 5,39 % (graf č. 1) bez symptomatických hypoglykémií. Ďalšie laboratórne výsledky sú na obrázku č. 3.

Obr. č. 1: Vyhodnotenie výsledkov CGM u pacienta

Obr. č. 2: Vyhodnotenie výsledkov CGM u pacienta

Graf č. 1: Grafické znázornenie priebehu liečby

Obr. č. 3: Prehľad laboratórnych výsledkov pacienta

Diskusia

Čitateľ si možno položí otázku: Nemohol byť pacient prestavený (vzhľadom na pomerne nízku dávku inzulínu, C-peptid v norme) na orálne antidiabetiká? Iste, mohol. V tomto prípade sme však už deintenzifikovali pôvodne intenzifikovaný inzulínový režim, anamnéza poruchy glykoregulácie bola dlhá, pacient bol na uvedenej liečbe „dobrý“, zvažovali sme aj kardiovaskulárnu ochranu GLP-1 agonistov a v jeho konkrétnom prípade s neurologickou komorbiditou ešte jeden aspekt, a to  potenciálnu úlohu GLP-1 receptora a GLP-1 agonistov v zlepšení prognózy neurodegeneratívnych ochorení (Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, ALS, Huntingtonova choroba); bližšie mechanizmy účinkov v tomto prípade presahujú rámec tohto textu. Údaje sú zatiaľ hlavne v rovine testov na zvieracích modeloch⁴ a aj keď sú k dispozícii sľubné výsledky klinických štúdií 3. fázy, GLP-1 RA zatiaľ nemajú schválenú indikáciu na liečbu včasného štádia Parkinsonovej choroby,⁵ no motívom k úvahám možného vedľajšieho benefitu pri primárnej indikácii liečby DM 2T môžu tieto údaje byť.

Záver

Liečba kombináciou inzulínu glargínu a GLP-1 agonistu lixisenatidu vo fixnom pomere – iGlarLixi sa ukázala v tomto prípade ako účinná, bezpečná, dobre tolerovaná, jednoduchá pre pacienta, s dobrou adherenciou k nej a s potenciálom ďalších protektívnych účinkov „beyond“ diabetes.

Literatúra

1. Szépkúti, S., Bandur, S., Kovács, G. et al. Real-world effectiveness of IDegLira compared with intensified conventional insulin therapy in adults with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. BMC Endocr Disord. 2022 Sep 14;22:229. doi:1186/s12902-022-01139-8
2. Novodvorský, P., Thieme, L., Lankova, I. et al. 782-P: Insulin Therapy Deintensification with iGlarLixi—The IDEAL Randomized Controlled Trial. Diabetes 2024;73(Supplement_1):782-P, https://doi.org/10.2337/db24-782-P
3. Castellano, J.M., Pocock, S.J., Bhatt, D.L. et al. Polypill Strategy in Secondary Cardiovascular Prevention. N Engl J Med 2022;387:967-977, DOI: 10.1056/NEJMoa2208275
4. Grieco, M., Giorgi, A., Gentile M.,C. et al. Glucagon-Like Peptide-1: A Focus on Neurodegenerative Diseases. Front Neurosci. 2019 Oct 18;13:1112. doi: 10.3389/fnins.2019.01112
5. Meissner, W.,G., Remy, P., Giordana, C. et al. Trial of Lixisenatide in Early Parkinson’s Disease. N Engl J Med 2024;390:1176-1185. DOI: 10.1056/NEJMoa2312323

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.