Kombinace nivolumab/ipilimumab v léčbě melanomu

Doc. MUDr. Jiří Slíva, Ph. D., MBA
Ústav farmakologie, 3. LF UK, Praha

Souhrn

Melanom představuje jednu z nejzávažnějších forem nádorových onemocnění kůže, přičemž jeho výskyt vzrůstá úměrně zvyšujícímu se věku. Jelikož míra přežití u nemocných s melanomem úzce souvisí s jeho stadiem v okamžiku stanovení diagnózy, je včasná diagnostika zcela zásadní pro dosažení optimálních výsledků léčby. I tak jsme v posledních letech svědky výrazných pokroků v nabídce možných terapeutických opatření.

Klíčová slova
Melanom – léčba – nivolumab – ipilimumab – checkpoint inhibitory

Summary

Melanoma is one of the most serious forms of skin cancer, and its incidence increases with increasing age. As the survival rate in patients with melanoma is closely related to its stage at the time of diagnosis, early diagnosis is essential to achieve optimal treatment outcomes. Even so, in recent years we have witnessed significant advances in the offer of possible therapeutic measures. The presented text summarizes the basic knowledge about the benefits of the fixed combination of nivolumab plus ipilimumab.

Keywords
Melanoma – treatment – nivolumab – ipilimumab – checkpoint inhibitors

Úvod

Celosvětový výskyt melanomu je bohužel stále na vzestupu a stejně tak mortalita asociovaná s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem zůstává vysoká. Každým rokem je tato diagnóza nově stanovena u cca 330-tisíc osob, přičemž si každým rokem vyžádá téměř 60-tisíc životů.

Velkým přínosem v managementu nemocných s melanomem jsou nepochybně léčivé látky s imunomodulačními účinky. Jde především o inhibitory kontrolního bodu (angl. checkpoint inhibitors), včetně inhibitorů programované smrti 1 (PD-1) a inhibitorů cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 (CTLA-4). Identifikovány byly nicméně i další kontrolní body determinující aktivaci a funkci T-lymfocytů, které se ukazují jako potenciálně vhodné terapeutické cíle.

Nivolumab je lidská monoklonální protilátka blokující imunoglobulin IgG4, která omezuje inhibici imunitní odpovědi zprostředkované dráhou PD-1 (včetně protinádorové imunitní odpovědi) vazbou na receptor PD-1 přítomný na T-lymfocytech; blokuje tím jeho interakci s ligandy programované smrti 1 a 2 (PD-L1 a PD-L2) se zlepšením imunitní surveillance ze strany T-lymfocytů.¹

Ipilimumab je plně humánní IgG1 monoklonální protilátka produkovaná DNA rekombinantní technologií na ovariálních buňkách čínského křečka. Jeho mechanismus účinku spočívá v navození blokády receptoru lymfocytů T označovaného jako CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen-4), což je negativní regulátor aktivace těchto buněk, jejich proliferace a konečně i infiltrace do nádorových buněk. Nově je tato protilátka využívána v léčbě metastazujícího melanomu. Vedle účinnosti prokazované v dosud provedených studiích bylo též poukazováno na vztah mezi dosažením příznivé odpovědi na léčbu a výskytem nežádoucích závažných imunitních příhod (IRAE). Již v roce 2010 byly prezentovány výsledky studie III. fáze (n = 676), ze kterých je patrný příznivý účinek ve srovnání s aplikací gp100 peptidů v monoterapii či vzájemné kombinaci. Recentně byl též prokázán jeho lepší účinek ve srovnání s dakarbazinem při jejich současném užití na medián celkového přežití. Následně byl prokázán přínos jeho podávání nemocným s metastazujícím melanomem v rámci různých léčebných protokolů, a to samostatně nebo v kombinaci s interleukinem 2 či gp100 peptidy.²

V roce 2013 byly odborné veřejnosti prezentovány závěry studie 1. fáze s cílem zhodnocení terapeutické účinnosti a bezpečnosti kombinace nivolumabu a ipilimumabu u nemocných s pokročilou formou melanomu.³ Bylo do ní zapojeno celkem 86 nemocných s pokročilou formou melanomu, přičemž obě látky byly podávány intravenózně každé 3 týdny po 4 dávkách a následně pouze nivolumab v monoterapii každé 3 týdny a opět po 4 dávkách (konkurenční režim). Kombinovaná léčba byla následně podávána každých 12 týdnů do dosažení 8 dávek. V sekvenčním režimu léčby byli nemocní dříve léčení ipilimumabem léčeni nivolumabem každé 2 týdny až do dosažení 48 dávek.³

Konkurenčním režimem bylo léčeno celkem 53 nemocných a 33 užívalo léčbu sekvenčně. Objektivní odpovědi (dle modifikovaných kritérií WHO) u nemocných v prvně uvedeném režimu bylo dosaženo ve 40 % (95 % CI: 27 ‒ 55) případů; 4 nemocní měli imunitní odpověď a 2 částečnou nepotvrzenou odpověď. Ve 12. týdnu došlo u 16 nemocných nejméně k 80 % zmenšení tumoru, přičemž u 5 šlo o kompletní odpověď. Při užití maximálních dávek (nivolumab: 1 mg/kg t. hm. a ipilimumab: 3 mg/kg t. hm.), které byly provázeny ještě snesitelnými nežádoucími účinky, bylo objektivní odpovědi dosaženo u 53 % osob, přičemž zmenšení velikosti tumoru u všech bylo výraznější než 80 %. Klinická aktivita léčby včetně stabilizace onemocnění po dobu delší 24 týdnů byla pozorována u 65 % osob.³

Nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně závažnosti byly zaznamenány u 98 % osob v režimu konkurenčním a 88 % v režimu sekvenčním. Obecně nejčastějším nežádoucím účinkem v konkurenčním režimu byla vyrážka (55 %), pruritus (47 %) a únava (34 %), u režimu sekvenčního pak pruritus (18 %) a zvýšení lipáz (12 %). Nežádoucí příhody stupně 3 nebo 4 ve vztahu k terapii se objevily u 53 % nemocných v konkurenčním režimu a kvalitativně se nelišily od již dříve zaznamenaných nežádoucích účinků při léčbě monoterapií a všechny byly reverzibilní. Při léčbě sekvenčním režimem se nežádoucí účinky stejné intenzity objevily pouze u 18 % osob, ovšem objektivní odpovědi bylo dosaženo pouze u 20 % nemocných.³

Recentně byly s touto kombinací publikovány závěry plynoucí z 10-letého sledování nemocných.⁴ Za účelem dlouhodobého zhodnocení přínosu této léčby byly v randomizovaném uspořádání porovnávány tři možné režimy: 1) nivolumab (1 mg/kg) plus ipilimumab (3 mg/kg) každé 3 týdny ve čtyřech dávkách, následovaný nivolumabem (3 mg/kg) každé 2 týdny; 2) nivolumab (3 mg/kg) každé 2 týdny plus placebo; 3) ipilimumab (3 mg/kg) každé 3 týdny pro čtyři dávky plus placebo. Léčba pokračovala až do výskytu progrese onemocnění, nepřijatelných toxických účinků nebo odvolání souhlasu. Při minimální době sledování po dobu 10 let byl medián celkového přežití 71,9 měsíce u nivolumabu a ipilimumabu, 36,9 měsíce u nivolumabu a 19,9 měsíce u ipilimu-mabu. Poměr rizik pro úmrtí byl 0,53 (95 % CI: 0,44 až 0,65) pro nivolumab a ipilimumab ve srovnání s ipilimumabem a 0,63 (95 % CI: 0,52 až 0,76) pro nivolumab ve srovnání s ipilimumabem. Medián přežití specifického pro melanom byl více než 120 měsíců u nivo-lumabu a ipilimumabu (nebylo dosaženo, na konci studie žilo 37 % pacientů), 49,4 měsíce u nivolumabu a 21,9 měsíce u ipilimumabu. U pacientů, kteří byli naživu a bez progrese po 3 letech, bylo 10-leté přežití specifické pro melanom 96 % u nivolumabu a ipilimumabu, 97 % u nivolumabu a 88 % u ipilimumabu.⁴

Obr. 1: Mechanizmus účinku inhibítora imunitného kontrolného bodu (upravené podľa 4)

Závěr

Závěrem spíše pro zajímavost připomeňme z letošního roku závěry klinické studie CheckMate 8HW poukazující na zajímavý přínos dané kombinace i u nemocných s metastazujícím karcinomem kolorekta. Šlo o randomizovanou, otevřenou mezinárodní studii fáze 3 probíhající ve 128 nemocnicích a onkologických centrech ve 23 zemích. Mezi 16. srpnem 2019 a 10. dubnem 2023 bylo 707 pacientů randomizováno do skupin nivolumab plus ipilimumab (n = 354) nebo samotný nivolumab (n = 353). U 296 (84 %) z 354 pacientů ve skupině nivolumab plus ipilimumab a u 286 (81 %) z 353 pacientů ve skupině s nivolumabem byl centrálně potvrzen stav nestability mikrosatelitů. Při uzávěrce dat 28. srpna 2024 byl medián sledování (od randomizace po uzávěrku dat) 47 měsíců. Léčba nivolumabem a ipilimumabem ukázala významné a klinicky významné zlepšení přežití bez progrese oproti nivolumabu – HR: 0,62 (95 % CI: 0,48-0,81; p = 0,0003); medián přežití bez progrese nebyl dosažen u nivolumabu a ipilimumabu a byl 39,3 měsíce u nivolumabu. Nežádoucí účinky jakéhokoli stupně související s léčbou se vyskytly u 285 (81 %) z 352 pacientů užívajících nivolumab plus ipilimumab a u 249 (71 %) z 351 pacientů užívajících nivolumab. Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem tedy vykazoval lepší přežití bez progrese oproti nivolumabu ve všech léčebných liniích, se zvládnutelným bezpečnostním profilem, u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s vysokou nestabilitou mikrosatelitů. Terapeutický přínos kombinace nivolumab + ipilimumab tedy zjevně přesahuje indikaci melanomu.

Literatura

1. Guo L, Zhang H, Chen B. Nivolumab as Programmed Death-1 (PD-1) Inhibitor for Targeted Immunotherapy in Tumor. J Cancer. 2017 Feb 10;8(3):410-416.
2. Prieto PA, Yang JC, Sherry RM et al. CTLA-4 blockade with ipilimumab: long-term follow-up of 177 patients with metastatic melanoma. Clin.Cancer Res. 2012; 18: 2039‒
3. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al. Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):122-33.
4. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Rutkowski P et al. Final, 10-Year Outcomes with Nivolumab plus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):11-22.
5. André T, Elez E, Lenz HJ et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Feb 1;405(10476):383-395.