Diabetes mellitus a chronické onemocnění ledvin

Doc. MUDr. Peter Girman, Ph.D.
Centrum diabetologie, Klinika diabetologie, Institut klinické a experimentální medicíny, Praha

Souhrn

Poškození ledvin představuje jednu z hlavních příčin mortality u pacientů s diabetem. Klasifikace diabetické nefropatie je založena na hodnotě glomerulární filtrace a stupni albuminurie a rozděluje pacienty do tříd podle výše mortalitního rizika. Léčba pacientů je založena na datech z velkých multicentrických studií, které prokázaly kardiovaskulární benefit zejména při používaní gliflozinů. Komplexní péče o tyto nemocné by současně měla zahrnovat pravidelné dietologické konzultace, fyzickou aktivitu a psychologickou podporu. V pokročilých stadiích je důležité odesílat pacienty včas k specialistům k posouzení transplantační léčby.
Klíčová slova: diabetes, nefropatie, glifloziny, klasifikace

Epidemiologie a terminologie

Diabetes je chronické onemocnění, které celosvětově vede ke zvýšené mortalitě a nemocnosti a postihuje pacienty bez ohledu na věk, pohlaví, rasu či zemi. Počet nemocných každoročně stoupá, a v roce 2021 byl diabetes diagnostikován přibližně 537 milionům lidí.¹ Se zvyšujícím se počtem diabetiků stoupá i výskyt mikro a makrovaskulárních komplikací. Z pohledu mortality se obecně za nejdůležitější považuje postižení kardiovaskulárního systému a diabetická nefropatie. V roce 2020 zavedla KDIGO termín diabetes u chronického onemocnění ledvin, který určuje jakékoliv pacienty s jakýmkoliv typem diabetu a chronickou renální insuficiencí. Označuje skupinu pacientů, kteří mají významně vyšší úmrtnost v porovnání s ostatními skupinami pacientů. Podle studie NHANES dosahuje prevalence chronického onemocnění ledvin u pacientů s diabetem 40 %, celková 10-letá mortalita v této skupině je 30 % a stoupá se stupněm poškození ledvin. Diabetici s albuminurií a sníženou glomerulární filtrací mají úmrtnost až 41 % v desetiletém sledování.²

Diagnóza, klasifikace a klinický průběh

Diagnóza diabetické nefropatie je klinická a opírá se o přítomnost albuminurie, hodnotu glomerulární filtrace, přítomnost dalších mikrovaskulárních komplikací diabetu. Typický průběh lze sledovat u pacientů s diabetem mellitem 1. typu, kde lze většinou přesně stanovit datum diagnózy. U pacientů s neuspokojivou kompenzací dochází nejdříve ke zvýšení albuminurie nad fyziologické hodnoty, která postupně přechází do proteinurie. S významnou proteinurií dochází také k poklesu glomerulární filtrace a ke zvýšení krevního tlaku. Pokročilé poškození ledvin se může manifestovat také nefrotickým syndromem. Pacienti se zvýšenou albuminurií mají již známky mikrovaskulárního postižení na dalších orgánech a nejlépe se diagnostikuje oční poškození. Počáteční změny na očním pozadí nezhoršují vízus pacienta a dají se poznat pouze při pravidelné kontrole očního pozadí. Odlišně může probíhat poškození ledvin u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. U těchto nemocných často neumíme určit datum vzniku diabetu, nelze se tedy vyjádřit k jeho trvání, současně mají často dobře vyrovnaný glukozový metabolismus. Diabetická retinopatie nemusí být přítomná a k poklesu filtrace dochází i bez prokazatelného zvýšení sekrece albuminu.³ Až ve 20 % může být příčinou selhání jiná nemoc než diabetes.

Americká diabetologická asociace a KDIGO pak rozdělují pacienty podle tíže albuminurie a hodnoty glomerulární filtrace do 18 podskupin.⁴ Tato klasifikace vznikla na základě shody expertů a odráží stupně rizika kardiovaskulárních komplikací a mortalitu pacientů.⁵ Současně určuje frekvenci ambulantních kontrol, skupiny pacientů, které je nutno léčit a které je nutné referovat k nefrologům či transplantačním specialistům.

Screening

Za nejjednodušší screening se považuje poměr koncentrace albuminu z moči a sérového kreatininu. Jde o rychlé a nenákladné vyšetření s dobrou výpovědní hodnotou. U zdravých lidí je hodnota nižší než 3 mg/mmol, hodnoty v rozpětí 3 – 30 se považují za střední stupeň a hodnoty vyšší než 30 označují pacienty s těžkým stupněm albuminurie.⁶ Frekvenci kontrol pak určuje stupeň poškození ledvin, u nekomplikovaných pacientů stačí provádět vyšetření jednou za rok.

Je diabetická nefropatie reversibilní?

Reversibilita diabetických změn je dlouho předmětem diskuzí. Odpovědi získáváme z bioptických studií provedených u transplantovaných pacientů. Fioretto a spol. provedli biopsie vlastních ledvin u pacientů s diabetem mellitem 1. typu před transplantací a následně 5 a 10 let po transplantaci pankreatu. Transplantace slinivky navodila u všech příjemců normoglykémii. Z toho pohledu se jedná o unikátní soubor příjemců vyléčených z diabetu. Všichni pacienti měli histologicky potvrzenou diabetickou nefropatii a tento nález byl stejný i po 5 letech od transplantace. Kontrolní bioptická vyšetření provedená po 10 letech normoglykémie však ukázala zcela normální nálezy, a to i u pacientů, kteří měli před transplantací typickou Kimmelstiel-Wilsonovou glomerulosklerozu. Jeví se tedy pravděpodobné, že k vymizení diabetických změn je nutná dlouhá doba normoglykémie.⁷

Prevence

Kontrola kompenzace diabetu s cílovou hodnotou Hba1c do 53 mmol/mol a léčba hypertenze s cílovou hodnotou krevního tlaku pod 130/80 se považují za jediné způsoby léčby v primární prevenci renálního onemocnění ledvin u diabetiků.

Principy terapie

Principy terapie jsou detailně zpracované v doporučených postupech odborné společnosti KDIGO a Americké společnosti pro léčbu diabetu. Základem léčby jsou režimová opatření zahrnující racionální stravu, dostatek pohybu, omezení kouření a snížení nadváhy.⁴

Dietní doporučení vycházejí z dat klinických studií a většinou berou víc v potaz riziko kardiovaskulárních komplikací a méně se ohlížejí na kvalitu života při dodržování jednotlivých dietních pravidel. Strava by měla být obecně bohatá na zeleninu, ovoce, vlákninu a luštěniny. Za rozumný se považuje příjem proteinů 0,8 g/kg denně. Větší redukce denního příjmu bílkovin nevede k lepším výsledkům a zejména ve spojení s redukcí denního příjmu sacharidů u diabetiků může způsobit podvýživu. Situace je odlišná v případě potřeby dialyzační léčby, kdy se doporučuje zvýšit příjem bílkovin na 1 – 1,2 g/kg hmotnosti. Důležitým dietním opatřením se zdá omezení příjmu sodíku na 2 g denně.

Cílové hodnoty kompenzace diabetu a vedení léčby je vhodné stanovit individuálně po zvážení rizika progrese komplikací, osobních preferencí pacientů, zhodnocení výskytu hypoglykémií, přítomnosti kardiovaskulárního onemocnění a odhadnuté délky života. K zhodnocení kompenzace se doporučuje používat glykovaný hemoglobin. Hodnota glykovaného hemoglobinu by se měla pohybovat v rozmezí 48 – 64 mmol/mol. Příliš nízké hodnoty jsou spojené s vyšším výskytem hypoglykémií, ale mají pozitivní vliv na zpomalení mikrovaskulárních či makrovaskulárních komplikací. Naopak příliš vysoké hodnoty zvyšují výskyt kardiovaskulárních komplikací, ale snižují výskyt hypoglykémií. Pro pacienty s diabetem mellitem 2. typu volíme jako první lék metformin. V případě, že se rozhodneme dosahovat přísnější kompenzaci, za nejvhodnější volbu do kombinace se považuje gliflozin. U starších lidí s kardiálním postižením a nutností aplikace inzulínu volíme spíš vyšší cílové hodnoty glykovaného hemoglobinu. Pacienti s diabetem mellitem 1. typu mohou dlouhodobě dosahovat pomocí nových technologií téměř normálních hodnot glykémií. Pokud nemají těžké hypoglykémie, je to žádoucí výsledek, který zpomaluje progresi diabetických komplikací. Zatím chybí data k tomu, jak vést léčbu diabetika ve stadiu pokročilého renálního selhání nebo na dialýze.

Farmakologická léčba

Všichni pacienti s albuminurií, hypertenzí a diabetem by měli být léčení ACEi nebo v případě intolerance ATII blokátory. Dávka léku by měla být maximální, kterou pacient toleruje a je schválená výrobcem. Doporučení se opírá o výsledky studií s irbesartanem a losartanem (IDNT, RENAAL, INNOVATION).^8-10 Pacienti s diabetem mellitem 2. typu a CKD s glomelurální filtrací vyšší než 20 ml/min na 1,73 m² by měli být léčeni také SGLT2 inhibitorem. Důkazy pro toto doporučení vyplývají z výsledků velkých multicentrických randomizovaných studií a jejich metaanalýz. Preferují se léky s prokázanou nefroprotektivitou snižující kardiovaskulární mortalitu (dapagliflozin, empagliflozin, canaglifozin).^11-14 Léčba SGLT2i přináší malé riziko vzniku euglykemické ketoacidózy. V případě hypotenzí a současné léčby diuretiky se preferuje nejdřív snížit dávku diuretik a ponechat léčbu glifloziny. Zatím není dostupný dostatek dat o použití těchto léků u pacientů s diabetem mellitem 1. typu a u pacientů po orgánových transplantacích. Pokud u pacientů léčených SGLT2 inhibitory dochází k poklesu filtrace pod 20 ml/min, doporučuje se v léčbě pokračovat.

Další skupinou účinných léků jsou nesteroidní inhibitory mineralokortikoidních receptorů. Tyto léky se dělí na steroidní (spironolakton) a nesteroidní (finerenone a esaxerenone).¹⁵

Jsou indikované pro pacienty s filtrací vyšší než 25 ml/min a přítomnou albuminurií. Lze je přidávat také do kombinace s ARB a SGLT2 inhibitory. Výsledky velkých klinických studií naznačují možný aditivní efekt SGLT2i a finerenonu.

Transplantace ledviny, transplantace pankreatu a ledviny

Transplantační léčba je nedílnou součástí managementu pacienta s diabetem a onemocněním ledvin. Prakticky všem pacientům v terminálním stadiu renálního selhání by měla být nabídnuta transplantace ledviny a v prvním kroku zejména transplantace ledviny od žijícího dárce.

U pacientů s diabetem mellitem 1. typu se jako nejvhodnější z pohledu přežívání jeví provést kombinovanou transplantaci pankreatu a ledviny od kadaverózního dárce. Starším pacientům lze nabídnout kombinovanou transplantaci ostrůvků a ledviny jako méně zatěžující operaci.^16,17

Závěr

Poškození ledvin představuje u pacientů s diabetem mellitem závažnou komplikaci s významným dopadem na mortalitu. Moderní klasifikace diabetické nefropatie, založená na hodnotách glomerulární filtrace a albuminurie, umožňuje přesnější stratifikaci rizika a individualizaci terapeutických postupů. Klinické studie jednoznačně prokázaly kardiovaskulární benefit léčby glifloziny, které se tak stávají klíčovým prvkem farmakoterapie. Komplexní péče o tyto pacienty však musí zahrnovat také pravidelné dietologické poradenství, podporu fyzické aktivity a psychologickou podporu. V neposlední řadě je při progresi onemocnění do pokročilých stadií nezbytné včasné odeslání pacienta ke specialistům k posouzení možností transplantační léčby, která může zásadně zlepšit prognózu a kvalitu života.

Zkratky

ARB – blokátory angiotensin – reninového systému
ACEi – inhibitory angiotenzinogen konvertujícího enzymu
KDIGO – Kidney disease improving global outcomes
MRA – antagonisté mineralokortikoidních receptorů
SGLT2i – sodium glucose cotransporter inhibitor

Literatura

1. Sun H, Saeedi P, Karuranga S, Pinkepank M, Ogurtsova K, Duncan BB, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119.
2. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Kidney disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(2):302-8.
3. Kramer HJ, Nguyen QD, Curhan G, Hsu CY. Renal insufficiency in the absence of albuminuria and retinopathy among adults with type 2 diabetes mellitus. Jama. 2003;289(24):3273-7.
4. Peter Rossing MLC, Juliana C N Chan, Hiddo J L Heerspink, Clint Hurst, Kamlesh Khunti, Adrian Liew, Erin D Michos, Sankar D Navaneethan, Wasiu A Olowu, Tami Sadusky, Nikhil Tandon, Katherine R Tuttle, Christoph Wanner, Katy G Wilkens, Sophia Zoungas, Ian H de Boer. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2022;102(5s):S1-s127.
5. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, Bilo HJ, Chalmers J, Heerspink HJ, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. Lancet. 2012;380(9854):1662-73.
6. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, Tuttle KR, Neumiller JJ, Rhee CM, et al. Diabetes Management in Chronic Kidney Disease: A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care. 2022;45(12):3075-90.
7. Fioretto P, Barzon I, Mauer M. Is diabetic nephropathy reversible? Diabetes Res Clin Pract. 2014;104(3):323-8.
8. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Grunfeld JP, Keane WF, Kurokawa K, et al. The losartan renal protection study-rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2000;1(4):328-35.
9. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345(12):851-60.
10. Makino H, Haneda M, Babazono T, Moriya T, Ito S, Iwamoto Y, et al. Prevention of transition from incipient to overt nephropathy with telmisartan in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007;30(6):1577-8.
11. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-306.
12. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):323-34.
13. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383(15):1436-46.
14. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388(2):117-27.
15. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker SD, Rossing P, Joseph A, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474-84.
16. Boggi U, Vistoli F, Andres A, Arbogast HP, Badet L, Baronti W, et al. First World Consensus Conference on pancreas transplantation: Part II – recommendations. Am J Transplant. 2021;21 Suppl 3(Suppl 3):17-59.
17. Boggi U, Vistoli F, Marchetti P, Kandaswamy R, Berney T. First world consensus conference on pancreas transplantation: Part I-Methods and results of literature search. Am J Transplant. 2021;21 Suppl 3(Suppl 3):1-16.