Checkpoint inhibitory v liečbe
svetlobunkového karcinómu obličiek

Odborná redakcia ONKO News

Karcinóm obličiek patrí medzi časté malignity s významnou mortalitou. Liečba pokročilého svetlobunkového karcinómu obličiek (aRCC) prešla zásadným vývojom – od cytokínov cez cielené terapie až po imunoterapiu. Kombinácia nivolumabu (anti-PD-1) a ipilimumabu (anti-CTLA-4) sa ukázala ako vysoko účinná najmä u pacientov so strednou a zlou prognózou. Štúdia CheckMate 214 preukázala výrazné zlepšenie celkového prežívania, miery odpovede aj trvania odpovede v porovnaní so sunitinibom, a to pri nižšom výskyte závažných nežiaducich účinkov. Táto kombinácia sa stala štandardom prvej línie liečby aRCC.

Úvod

Karcinóm obličiek v celosvetovom meradle predstavuje jeden z najčastejšie diagnostikovaných druhov rakoviny. Len v roku 2020 bolo hlásených vyše 431 000 nových prípadov a 179 000 úmrtí¹.

Možnosti liečby pokročilej formy svetlobunkového karcinómu obličiek (aRCC) sa za posledné tri desaťročia dramaticky zmenili; prešla od éry cytokínov v 90. rokoch k cieleným terapiám v roku 2000 a napokon k zavedeniu inhibítorov imunitných kontrolných bodov (checkpoint inhibítory) v roku 2010².

Nivolumab a ipilimumab sú monoklonálne protilátky využívané v imunoterapii nádorových ochorení, ktoré pôsobia ako inhibítory imunitných kontrolných bodov. Nivolumab je protilátka proti receptoru PD-1 (programmed death-1) na povrchu nádorových buniek, ktorý bráni T-lymfocytom v rozpoznávaní a ničení nádorových buniek; jeho blokádou sa teda obnovuje protinádorová imunita. Ipilimumab cieli na CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), ďalší inhibičný receptor na T-bunkách, ktorého blokáda podporuje ich aktiváciu a proliferáciu. Kombinácia týchto dvoch liečiv (NIVO+IPI) bola klinicky overená ako vysoko účinná pri rôznych typoch pokročilých nádorov vrátane renálneho, hepatocelulárneho karcinómu a pokročilého melanómu.

Evolúcia využitia nivolumabu s ipilimumabom v liečbe svetlobunkového RCC

Kombinovaná liečba NIVO+IPI vykazuje sľubnú protinádorovú aktivitu pri viacerých typoch nádorov, pričom má vyššiu účinnosť, než ak sa každá látka podáva samostatne. V štúdii CheckMate 016 preukázala protinádorovú aktivitu u predtým neliečených aj liečených pacientov s aRCC s mierou objektívnej odpovede 40,4 % a dvojročnou mierou celkového prežívania 67,3 % až 69,6 % v závislosti od dávky³.

Kľúčovou pre potvrdenie terapeutickej účinnosti tejto kombinácie sa však bezpochyby stala klinická štúdia CheckMate 214. Táto štúdia fázy 3 porovnávala kombináciu nivolumab + ipilimumab so sunitinibom u pacientov s predtým neliečeným pokročilým svetlobunkovým renálnym karcinómom (RCC)⁴.

Nivolumab a ipilimumab boli podávané intravenózne v dávke 3 mg/kg nivolumab počas 60 minút a 1 mg/kg ipilimumab počas 30 minút, každé 3 týždne v štyroch dávkach (indukčná fáza), po ktorých nasledovala udržiavacia fáza v podobe monoterapie nivolumabom v dávke 3 mg/kg každé 2 týždne. Sunitinib sa podával perorálne v dávke 50 mg raz denne počas 4 týždňov každého 6-týždňového cyklu. Pri nivolumabe ani ipilimumabe nebolo povolené žiadne zníženie dávky. Medzi koprimárne cieľové ukazovatele patrilo celkové prežívanie, miera objektívnej odpovede a prežívania bez progresie u pacientov so strednou a zlou prognózou⁴.

Od októbra 2014 do februára 2016 bolo do štúdie náhodne zaradených celkovo 1 096 pacientov v 175 centrách v 28 krajinách; liečbu podstúpilo 1 082 pacientov (547 v ramene s kombináciou nivolumab + ipilimumab a 535 v ramene so sunitinibom; z nich 423 a 416 strednú alebo zlú prognózu). Medián sledovania bol 25,2 mesiaca a minimálna doba sledovania bola 17,5 mesiaca⁴.

Ukázalo sa, že kombinácia nivolumab + ipilimumab priniesla významný benefit v celkovom prežívaní v porovnaní so sunitinibom. Dvanásťmesačná miera celkového prežívania (OS) bola 80 % (95 % interval spoľahlivosti [CI], 76 až 84) v skupine s nivolumabom a ipilimumabom v porovnaní so 72 % (95 % CI: 67 až 76) v skupine so sunitinibom. Osemnásťmesačná miera celkového prežívania (OS) bola 75 % (95 % CI: 70 až 78) verzus 60 % (95 % CI: 55 až 65), s pomerom rizík (hazard ratio) pre úmrtie 0,63 (99,8 % CI: 0,44 až 0,89; p < 0,001). Medián celkového prežívania nebol v skupine s nivolumabom a ipilimumabom dosiahnutý, zatiaľ čo v skupine so sunitinibom to bolo 26,0 mesiaca (obrázok 1)⁴.

Obrázok 1: Porovnanie celkového prežívania (OS) pri liečbe kombináciou nivolumab + ipilimumab a sunitinibom u pacientov s pokročilým karcinómom obličky so strednou a zlou prognózou. (Upravené podľa [4])

Miera objektívnej odpovede (ORR) ako koprimárny cieľový ukazovateľ bola 42 % (95 % CI: 37 až 47) v skupine s nivolumabom a ipilimumabom v porovnaní s 27 % (95 % CI: 22 až 31) v skupine so sunitinibom (p < 0,001), pričom kompletnú odpoveď (CR) dosiahlo 40 pacientov (9 %) v porovnaní s 5 pacientmi (1 %). Zo všetkých pacientov so strednou a zlou prognózou malo trvanie odpovede najmenej 1 rok 81 % pacientov liečených nivolumabom a ipilimumabom a 70 % pacientov liečených sunitinibom⁴.

Pri koprimárnom cieľovom ukazovateli prežívania bez progresie (PFS) bol medián 11,6 mesiaca (95 % CI: 8,7 až 15,5) s kombináciou nivolumab a ipilimumab a 8,4 mesiaca (95 % CI: 7,0 až 10,8) so sunitinibom (obrázok 2). Parameter celkového prežívania (OS) jednoznačne favorizoval kombináciu nivolumab + ipilimumab pred sunitinibom vo všetkých predefinovaných podskupinách pacientov (obrázok 3)⁴.

Obrázok 2: Porovnanie prežívania bez progresie (PFS) pri liečbe kombináciou nivolumab + ipilimumab a sunitinibom u pacientov so strednou a zlou prognózou. (Upravené podľa [4])

Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou sa vyskytli u 509 z 547 pacientov (93 %) v skupine s kombináciou nivolumab + ipilimumab a u 521 z 535 pacientov (97 %) v skupine so sunitinibom. Príhody stupňa 3 alebo 4 sa vyskytli u 250 pacientov (46 %), respektíve u 335 pacientov (63 %). Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou, ktoré viedli k jej ukončeniu, sa vyskytli u 22 % pacientov v kombinačnej skupine a u 12 % v skupine so sunitinibom⁴.

Obrázok 3: Analýza benefitu v celkovom prežívaní (OS) v rámci kľúčových podskupín pacientov so strednou a zlou prognózou. (Upravené podľa [4])

Výsledky tejto klinickej štúdie boli podkladom pre prvé schválenie danej kombinácie (v roku 2018) pre pacientov so strednou/zlou prognózou, čo predstavovalo vôbec prvú imunoterapiu založenú na inhibítoroch imunitných kontrolných bodov schválenú na liečbu pacientov s aRCC v prvej línii. Úspešná registrácia sa stala novým štandardom starostlivosti, ktorý pacientom ponúka lepšiu prognózu a vyššiu mieru prežívania spolu s nižším počtom nežiaducich účinkov stupňa 3 a 4 súvisiacich s liečbou v porovnaní s dovtedy favorizovaným sunitinibom⁵. Tieto závery dokladá aj predĺžené sledovanie pôvodnej štúdie s mediánom 32,4 mesiaca⁶.

V ňom zostala kombinácia nivolumab a ipilimumab superiorná voči sunitinibu v celkovom prežívaní (OS) (medián nedosiahnutý vs. 26,6 mesiaca; HR: 0,66 [95 % CI: 0,54 – 0,80; p < 0,0001]), v prežívaní bez progresie (PFS) (medián 8,2 mesiaca vs. 8,3 mesiaca; HR: 0,77 [95 % CI: 0,65 – 0,90; p = 0,0014]) a v miere objektívnej odpovede (ORR) (178 [42 %] zo 425 vs. 124 [29 %] zo 422; p = 0,0001). U všetkých liečených pacientov boli najčastejšími nežiaducimi účinkami stupňa 3 – 4 súvisiacimi s liečbou v skupine s nivolumabom a ipilimumabom zvýšenie lipázy (57 [10 %] z 547), zvýšenie amylázy (31 [6 %]) a zvýšenie alanínaminotransferázy (28 [5 %]). V skupine so sunitinibom to bola hypertenzia (90 [17 %] z 535), únava (51 [10 %]) a palmoplantárna erytrodyzestézia (49 [9 %])⁶.

V minulom roku boli odbornej verejnosti prezentované dokonca výsledky z osemročného sledovania⁷. V ITT (intention-to-treat) populácii pacientov bola zistená hodnota HR pre celkové prežívanie pri voľbe kombinácie v porovnaní so sunitinibom 0,72 (95 % CI: 0,62 – 0,83), pravdepodobnosť prežívania bez progresie po 90 mesiacoch bola 22,8 % verzus 10,8 % a objektívna odpoveď bola dosiahnutá u 39,5 % verzus 33,0 % (obrázok 4).

Obrázok 4: Porovnanie účinnosti kombinácie nivolumab + ipilimumab a sunitinibu v ITT populácii po minimálne 96 mesiacoch sledovania (celkové prežívanie, prežívanie bez progresie a miera objektívnej odpovede). (Upravené podľa [7])

Miera kompletnej odpovede bola vyššia pri kombinačnej liečbe vo všetkých prognostických skupinách (12,0 % verzus 3,5 %). Medián trvania odpovede pritom dosiahol 76,2 verzus 25,1 mesiaca. Výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s liečbou bol konzistentný s predchádzajúcimi hláseniami⁷.

Začiatkom tohtoročného júna boli na kongrese ASCO prezentované konečné dáta z minimálne 111-mesačného sledovania⁸. Aj v tomto prípade bola kombinovaná liečba výrazne lepšia ako monoterapia sunitinibom – celkové prežívanie (46,7 vs. 26 mesiacov; HR: 0,69), prežívanie bez progresie (12,4 vs. 8,5 mesiaca) a trvanie odpovede (82,8 vs. 19,8 mesiaca). Benefit liečby bol však zjavný nielen u pacientov so strednou a zlou prognózou, ale aj u pacientov s priaznivejšou prognózou⁸.

Pre zaujímavosť možno uviesť, že na tom istom kongrese boli prezentované aj závery 12-mesačnej štúdie porovnávajúcej danú kombináciu so štandardnou liečbou u pacientov s nesvetlobunkovým RCC. Pacienti v ramene s nivolumabom + ipilimumabom častejšie dosiahli 12-mesačné celkové prežívanie (OS) (78,3 % vs. 68,3 %; p = 0,026), a to s mediánom OS 33,2 vs. 25,2 mesiaca. Hodnota OS pritom závisela od predtým vykonanej nefrektómie, a to takto: 38,9 vs. 34 mesiacov po nefrektómii a 26,3 vs. 16,5 mesiaca bez predchádzajúcej nefrektómie⁹.

Záver

Schválenie kombinácie nivolumab + ipilimumab úplne zmenilo paradigmu liečby prvej línie pre aRCC a predĺžilo život mnohým pacientom, ktorí žijú s týmto historicky ťažko liečiteľným ochorením. Opísané výsledky poukazujú na dlhodobéprežívanie a bezprecedentné prínosy v odpovedi u pacientov s aRCC a naďalej poskytujú presvedčivé dôkazy pre podporu tejto liečby ako štandardu prvej línie starostlivosti o týchto pacientov.

Literatúra

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2. Dutcher JP, Flippot R, Fallah J, Escudier B. On the Shoulders of Giants: The Evolution of Renal Cell Carcinoma Treatment-Cytokines, Targeted Therapy, and Immunotherapy. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2020 Mar;40:1-18.
3. Hammers HJ, Plimack ER, Infante JR et al. Safety and Efficacy of Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Metastatic Renal Cell Carcinoma: The CheckMate 016 Study. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3851-3858.
4. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2018 Apr 5;378(14):1277-1290.
5. Rini BI, Battle D, Figlin RA et al. The society for immunotherapy of cancer consensus statement on immunotherapy for the treatment of advanced renal cell carcinoma (RCC). J Immunother Cancer. 2019 Dec 20;7(1):354.
6. Motzer RJ, Rini BI, McDermott DF et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):1370-1385.
7. Tannir NM, Albigès L, McDermott DF et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 8-year follow-up results of efficacy and safety from the phase III CheckMate 214 trial. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):1026-1038.
8. ASCO 2025: Nivolumab plus Ipilimumab vs Sunitinib for First-Line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma: Final Analysis from the Phase 3 CheckMate 214 Trial. Dostupné na: https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2025/asco-2025-kidney-cancer/160902-asco-2025-nivolumab-plus-ipilimumab-vs-sunitinib-for-first-line-treatment-of-advanced-renal-cell-carcinoma-final-analysis-from-the-phase-3-checkmate-214-trial.html. Dátum posledného prístupu: 23/06/2025.
9. ASCO 2025: Ipilimumab/nivolumab Versus Standard of Care in Non-Clear Cell Renal Cancer: Results of the SUNNIFORECAST Trial and Potential Role of the CPS Score and Tumor Nephrectomy. Dostupné na: https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2025/asco-2025-kidney-cancer/160834-asco-2025-ipilimumab-nivolumab-versus-standard-of-care-in-non-clear-cell-renal-cancer-results-of-the-sunniforecast-trial-and-potential-role-of-the-cps-score-and-tumor-nephrectomy.html. Dátum posledného prístupu: 23/06/2025.