Bazálny inzulínový analóg druhej generácie glargín 300 U/ml –

vhodná voľba pre pacientov, ktorí majú obavu z hypoglykémie,

ako potvrdzujú klinické štúdie a reálna klinická prax

 Odborná redakcia DIA News

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) predstavuje progresívne ochorenie v dôsledku rôznych patofyziologických mechanizmov. Preto je možné dosiahnuť požadované ciele kontroly glykémie u väčšiny pacientov s monoterapiou založenou na rôznych perorálnych antidiabetikách (PAD) len v relatívne obmedzenom období. Postupne sa pridávajú ďalšie antidiabetiká s rôznym (komplementárnym) mechanizmom účinku (DeFronzo et al., 2013).

Najnovšie odporúčania American Diabetes Association (ADA) pre liečbu diabetu z roku 2022 navrhujú zvážiť začatie liečby s inzulínom u diabetikov 2. typu, ak platí aspoň jedna z uvedených podmienok (American Diabetes Association, 2022):

1. preukázateľne sa uskutočňujú katabolické procesy v organizme (pokles hmotnosti),
2. prítomnosť symptómov hyperglykémie,
3. hodnoty HbA_1c > 10 %,
4. hodnoty glykémie ≥ 16,7 mmol/l.

Súčasné poznatky ukazujú, že včasné použitie inzulínu u osôb s DM2 môže pomôcť v zachovaní funkcie B-buniek pankreasu (Wysham & Shubrook, 2020). Štúdie ukazujú, že čím dlhšie jedinec s DM2 zotrváva mimo požadovaných cieľových hodnôt glykémie (vyjadrené pomocou napr. hodnôt HbA_1c), tým je nižšia pravdepodobnosť, že ich dosiahne v budúcnosti (Ji et al., 2021). Navyše ak pacient vidí pozitívne účinky liečby (napr. zlepšenie kontroly glykémie, menej hypoglykémií), zvyšuje sa pravdepodobnosť adherencie k liečbe (Grant et al., 2003).

Jednou z bariér nastavenia na liečbu s inzulínom zo strany pacienta s diabetom je obava z hypoglykémie (Polonsky et al., 2015). Podľa iných autorov je hypoglykémia hlavnou prekážkou pre začatie liečby s inzulínom u osôb s diabetom (Mathieu, 2021). Osoby s DM2 majú rovnako ako v prípade DM1 strach z hypoglykémie, čo má za následok zhoršenie kontroly glykémie a kvality života. Z toho pochádza tendencia zotrvávať na danej liečbe napriek neuspokojivej kontrole glykémie (terapeutická inercia) (Polonsky et al., 2015). Za zvlášť rizikovú skupinu ohrozenú hypoglykémiami v prípade DM2 sa pokladajú seniori a osoby s chronickým ochorením obličiek (Harris et al., 2022).

Pri prestavovaní na nový typ liečby je dôležité, aby pacient už od začiatku získaval pozitívne skúsenosti s liečbou. Uvedené tvrdenie platí v medicíne všeobecne, nielen v diabetológii. Z tohto pohľadu sú zaujímavé výsledky štúdie BRIGHT, ktorá trvala 24 týždňov a porovnávala inzulín glargín 300 U/ml (Gla-300) s inzulínom degludek 100 U/ml (IDeg-100) u osôb s DM2 s nedostatočnou kontrolou glykémie doteraz neliečených inzulínom. Výsledky ukázali podobný účinok na kontrolu glykémie a výskyt hypoglykémie u obidvoch inzulínových analógov. V titračnej fáze štúdie v 0 – 12. týždni bol však nižší výskyt zdokumentovanej hypoglykémie (glykémia £ 3,9 mmol/l a £ 3,0 mmol/l) u pacientov liečených Gla-300 v každom čase počas dňa (Rosenstock et al., 2018). Autori štúdie zdôraznili v publikovanej komentovanej analýze skutočnosť, že skúsenosti s hypoglykémiou môžu negatívne ovplyvniť adherenciu pacientov k ďalšej liečbe. Táto negatívna skúsenosť s výskytom hypoglykémií počas titračnej fázy, keď pacienti získavajú prvé skúsenosti s inzulínovou liečbou, môže pretrvávať dlhšiu dobu a prejaviť sa horšou kontrolou glykémie a tiež výskytom hypoglykémií v dlhšom časovom intervale aj za titračnou fázou (Cheng et al., 2020).

Negatívny vplyv hypoglykémie na život pacientov s diabetom je dobre známy a môže mať za následok napr. kognitívne poruchy, zvýšené riziko pádov a úrazov všeobecne. Rozvoj poznatkov stále viac potvrdzuje vzťah medzi výskytom hypoglykémií a rizikom Alzheimerovej demencie. Samostatným problémom sú opakované hypoglykémie vedúce k zníženej schopnosti uvedomiť si túto skutočnosť u osoby s diabetom, čím sa na druhej strane zvyšuje riziko pre opakované hypoglykémie. Podľa medzinárodnej pracovnej skupiny The International Hypoglycaemia Study Group (IHSG) výsledky z rôznych štúdií potvrdzujú vplyv závažnej hypoglykémie na incidenciu veľkých kardiovaskulárnych a mikrovaskulárnych príhod, úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia a tiež úmrtí na iné ako kardiovaskulárne ochorenia. Uvedené skutočnosti platia pravdepodobne vo všetkých vekových skupinách diabetikov, nielen u seniorov (The International Hypoglycaemia Study Group, 2019). Preto dnes niektorí autori zaraďujú závažnú hypoglykémiu medzi modifikovateľné rizikové faktory vzniku kardiovaskulárnych ochorení u osôb s DM2 (Choi & Ko, 2021).

V odbornej literatúre je moderným trendom ukázať využitie danej farmakologickej intervencie na modelovom príklade fiktívneho pacienta. Ide v podstate o typ „zjednodušenej“ kazuistiky nejakého charakteristického, zvyčajne problematického pacienta. Nedávno publikovaný prehľad o použití bazálneho inzulínového analógu 2. generácie glargín 300 U/ml (Gla-300) použil uvedenú metódu. Výhody analógu Gla-300 sú v porovnaní s „klasickým“ NPH inzulínom a bazálnymi inzulínovými analógmi 1. generácie vo všeobecnej populácii pacientov s DM2 dostatočne popísané v literatúre (napr. Meneghini et al., 2020 & 2020a). Preto je zaujímavé bližšie sa pozrieť na vysoko rizikové skupiny osôb s DM2 (Harris et al., 2022):

Podklady pre klinické rozhodnutie (vybrané štúdie) (Harris et al., 2022):

Množstvo štúdií potvrdilo účinnosť a bezpečnosť inzulínového analógu Gla-300 u pacientov s DM2 a ochorením obličiek. Podľa post hoc analýzy výsledkov klinických štúdií EDITION 1 – 3 preukázali, že inzulínový analóg Gla-300 poskytuje podobnú kontrolu glykémie ako inzulínový analóg Gla-100. Výskyt potvrdenej hypoglykémie (glykémia £ 3,9 mmol/l a £ 3,0 mmol/l) a závažnej hypoglykémie bol však nižší v prípade skupiny liečenej s Gla-300 v obidvoch definovaných skupinách eGFR = 40 ml/min/1,73m² <60 a eGFR = 40 ml/min/1,73m² ≥ 60 ml/min/1,73 m² (Escalada et al., 2018).

Pacient č. 1 – Pani Kristína

Stručná charakteristika pacientky

Podobne sa aj v post hoc analýze klinickej štúdie BRIGHT potvrdil význam použitia analógu Gla-300 v liečbe pacientov s DM2 a ochorením obličiek. V rámci štúdie, ktorá trvala 24 týždňov, boli pacienti s DM2 doteraz neliečení inzulínom a s nedostatočnou kontrolou glykémie rozdelení na rameno s večernou dávkou inzulínového analógu glargín 300 U/ml (Gla-300) a druhé rameno s večernou dávkou inzulínu degludek 100 jednotiek/ml (IDeg-100). V podskupine s hodnotami eGFR < 60 ml/min/1,73 m² bolo zistené štatisticky významné zníženie hodnôt HbA_1c (rozdiel – 0,43 % bodu) v prospech analógu Gla-300 v porovnaní s IDeg-100 na konci sledovaného obdobia, pričom neboli rozdiely vo výskyte hypoglykémií. V ostatných podskupinách pacientov rozdelených podľa hodnôt eGFR boli výsledky podobné u obidvoch inzulínových analógov. V podskupine pacientov s hodnotami eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² sa zistil štatisticky významný nižší výskyt hypoglykémií u pacientov liečených s Gla-300 v porovnaní s IDeg-100 počas celého sledovaného obdobia vyjadrený ako počet prípadov na paciento-roky. Platí to pre výskyt potvrdených hypoglykémií (≤ 3,9 mmol/l) hocikedy v čase počas dňa a nočných hypoglykémií (0:00 – 05,59 hodina) (Haluzík et al., 2020).

V súlade s poznatkami z klinických štúdií sú aj závery štúdie z reálnej klinickej praxe DELIER HIGH RISK. Štúdia hodnotila vplyv prestavenia pacientov s DM2 s vysokým rizikom hypoglykémie z bazálnych inzulínových analógov 1. generácie na Gla-300 alebo na iný bazálny analóg 1. generácie. U osôb s ochorením obličiek prestavených na Gla-300 v porovnaní s osobami prestavenými na analógy 1. generácie bol signifikantne nižší výskyt hypoglykémie a taktiež signifikantne nižšia potreba návštevy zdravotníckeho zariadenia v súvislosti s hypoglykémiou (Sullivan et al., 2019).

Záver: nastavenie pani Kristíny na liečbu s bazálnym inzulínovým analógom Gla-300 má svoje opodstatnenie v rámci komplexnej liečby diabetu. Veľké randomizované prospektívne klinické štúdie potvrdili, že intenzívna kontrola glykémie znižuje riziko klinickej manifestácie a tiež progresu albuminúrie a poklesu eGFR (American Diabetes Association, 2022a). Inzulínový analóg Gla-300 v porovnaní s bazálnymi inzulínovými analógmi 1. generácie poskytuje porovnateľnú kontrolu glykémie pri nižšom výskyte hypoglykémií. Potenciálne väčšie zníženie hodnoty HbA_1c (rozdiel – 0,43 % bodu) v prospech inzulínového analógu Gla-300 v porovnaní s IDeg-100 v skupine pacientov s hodnotami eGFR < 60 ml/min/1,73 m² môže priniesť ďalší úžitok pani Kristíne, ktorá má hodnotu eGFR = 40 ml/min/1,73m² (Harris et al., 2022).

Podklady pre klinické rozhodnutie (vybrané štúdie) (Harris et al., 2022):

V klinickej štúdii SENIOR ukázal Gla-300 dobrú účinnosť a bezpečnosť u pacientov s DM2 vo veku 75 rokov a viac. V tejto vekovej skupine bol výskyt zdokumentovanej hypoglykémie (glykémia £ 3,9 mmol/l) a ťažkej hypoglykémie (glykémia £ 3,0 mmol/l) významne nižší v porovnaní s inzulínovým analógom Gla-100 pri porovnateľnej kontrole glykémie (Ritzel et al., 2018).

Pacient č. 2 – Pán Lorenc

Stručná charakteristika pacienta
Podobne potvrdili výsledky metaanalýzy na úrovni pacientskych údajov z klinických štúdií EDITION 1 – 3, že Gla-300 poskytuje porovnateľnú kontrolu glykémie ako Gla-100, ale s nižším výskytom potvrdených nočných hypoglykémií (glykémia £ 3,9 mmol/l) alebo závažných hypoglykémií, a to bez ohľadu na vek (< 65 rokov vs ³ 65 rokov) (Yale et al., 2020).

V post hoc analýze klinickej štúdie BRIGHT (osoby s DM2 doteraz neliečené inzulínom) vo vekovej skupine ³ 70 rokov je použitie Gla-300 spojené s väčším znížením hodnoty HbA_1c (- 0,34 %, 95 % CI = – 0,589 % až – 0,100 %) v porovnaní s bazálnym inzulínovým analógom degludek 100 U/ml, a to bez zvýšenia rizika hypoglykémie. Rozdiel vo výskyte potvrdených hypoglykémií (glykémia £ 3,9 mmol/l) nebol štatisticky významný, aj keď hodnoty pre Gla-300 boli numericky nižšie (Bolli et al., 2021).

S vyššie uvedenými zisteniami sú v súlade aj poznatky z retrospektívnej observačnej štúdie DELIVER3 zameranej na analýzu vplyvu prestavenia z bazálnych inzulínov na druhogeneračný inzulínový analóg glargín 300 U/ml (Gla-300) v porovnaní s prestavením z bazálnych inzulínov na prvogeneračné inzulínové analógy – glargín 100 U/ml (Gla-100) a detemir 100 U/ml (IDet-100) v podmienkach reálnej klinickej praxe u pacientov s DM2 vo veku ≥ 65 rokov. Z pohľadu kontroly glykémie boli výsledky podobné. U pacientov liečených Gla-300 v porovnaní s Gla-100 a iDeg-100 bol štatisticky významne znížený výskyt hypoglykémií (o 37 %) a návštev ambulantných špecialistov alebo lekárskej pohotovosti v súvislosti s hypoglykémiou o 42 % (Bailey et al., 2019).

Záver

Napriek tomu, že pán Lorenc má už 80 rokov a kognitívnu poruchu, zlepšenie glykemickej kontroly má preňho význam minimálne so zreteľom na prítomnosť nastupujúcej proliferatívnej retinopatie a periférnej neuropatie. Prítomnosť symptómov hypoglykémie môže negatívne ovplyvňovať jeho kvalitu života. Jednou z možností je nastavenie na inzulínový analóg Gla-300. Použitie analógu Gla-300 je nielen u seniorov spojené s nižším výskytom hypoglykémií v porovnaní s inzulínom NPH alebo bazálnymi inzulínovými analógmi 1. generácie. Aj podľa odporúčaní American Diabetes Association z roku 2022 predstavuje pridanie dlho účinkujúceho inzulínového analógu v dávke 1 x denne vhodnú alternatívu vzhľadom na jednoduchosť režimu a minimálneho výskytu nežiaducich účinkov. Inzulínové režimy založené na viacerých aplikáciách počas dňa by mohli byť príliš komplexné pre seniorov s pokročilými diabetickými komplikáciami a/alebo chronickými ochoreniami obmedzujúcimi fungovanie v bežnom živote (American Diabetes Association, 2022b). Potenciálnym prínosom môže byť väčšie zníženie hodnoty HbA_1c (- 0,34 %, 95 % CI = – 0,589 % až – 0,100 %) u analógu Gla-300 v porovnaní s analógom IDeg-100 u seniorov ³ 70 rokov, a to bez zvýšenia rizika hypoglykémie. Pán Lorenc je vo veku 80 rokov, čiže spĺňa uvedené kritérium z hľadiska veku (Harris et al., 2022).

Kontrola glykémie predstavuje jeden z kľúčových bodov liečby DM2 (nielen). Veľká skupina osôb s nedostatočnou kontrolou glykémie na liečbe perorálnymi antidiabetikami vyžaduje prechod na liečbu inzulínom v rámci komplexného programu manažmentu glykémie. Výsledky klinických štúdií a údaje z reálnej klinickej praxe nám dávajú dosť dôkazov, že bazálny inzulínový analóg 2. generácie glargín 300 U/ml môže predstavovať vhodnú voľbu pre tieto osoby (Harris et al., 2022).

Literatúra

1. American Diabetes Association (2022): Diabetes Care, 45(Suppl. 1), S125–S143
2. American Diabetes Association (2022a): Diabetes Care, 45(Suppl. 1), S175–S185
3. American Diabetes Association (2022b): Diabetes Care, 45(Suppl. 1), S195–S207
4. Bailey, T.S. et al. (2019): Diabetes Obes. Metab., 21, 2384–2393
5. Bolli, G. et al. (2021): Diabetes Obes. Metab., 23, 1588–1593
6. DeFronzo, R.A. et al. (2013): Diabetes Care, 36(Suppl. 2), S127-S138
7. Escalada, F.J. et al. (2018): Diabetes Obes. Metab., 20, 2860–2868
8. Grant, R.W. et al. (2003): Diabetes Care, 26, 1408–1412
9. Haluzík, M. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 1369–1377
10. Cheng, A. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 346–354
11. Choi, S.-Y., Ko, S.-H. (2021): Kor. J. Intern. Med., 36, 263-270
12. Ji, L. et al. (2021): Diabetes Res. Clin. Pract., 178, 108947
13. Mathieu, C. (2021): Diabetologia, 64, 978–984
14. Meneghini, L. et al. (2020): Diabetes Obes. Metab., 22, 1995–2003
15. Meneghini, L. et al. (2020a): Diabetes Obes. Metab., 22, 2004–2012
16. Polonsky, W.H. et al. (2015): J. Diab. Complicat., 29, 1171-1176
17. Ritzel, R. et al. (2018): Diabetes Care, 41, 1672-1680
18. Rosenstock, J. et al. (2018): Diabetes Care, 41, 2147–2154
19. Sullivan, S.D. et al. (2019): Diabetes, 68(Suppl. 1), 133-LB
20. The International Hypoglycaemia Study Group (IHSG) (2019): Lancet Diabetol. Endocrinol., 7, 385-396
21. Wysham, C., Shubrook, J. (2020): Postgrad. Med., 8, 676-686
22. Yale, J.-F. et al. (2020): Diab. Metab., 46, 110–118
23. Harris, S.B. et al. (2022): Diabetes Ther., 13, 913-930