Alirokumab – bezpečná a účinná hypolipidemická liečba potvrdená na základe sledovania 47 296 pacientorokov
v štúdii ODYSSEY OUTCOMES

Odborná redakcia KARDIO News

Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES, ktorá zahŕňala vyše 47-tisíc pacientorokov placebom kontrolovaného sledovania, preukázala, že liečba s monoklonálnou protilátkou proti proproteínkonvertáze subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i) alirokumabom u pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom (AKS) a zvýšenými hladinami aterogénnych lipoproteínov napriek liečbe statínmi vo vysokej intenzite alebo maximálne tolerovanej dávke vedie k významnému zníženiu rizika rekurentných ischemických kardiovaskulárnych príhod, ako aj k zníženiu úmrtí zo všetkých príčin. Tieto prínosy boli pozorované v kontexte významného a pretrvávajúceho zníženia cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteínov (LDL-C) s alirokumabom v porovnaní so znížením dosiahnutým placebom. Bezpečnostný profil alirokumabu bol bez rozdielov v porovnaní s placebom s výnimkou ~1,7 % absolútneho zvýšenia lokálnych reakcií v mieste podania injekcie. Bezpečnosť alirokumabu v porovnaní s placebom bola evidentná aj u zraniteľných skupín pacientov identifikovaných pred randomizáciou, ako sú staršie osoby, pacienti s diabetes mellitus, pacienti s predchádzajúcou ischemickou mozgovou príhodou alebo s chronickým ochorením obličiek. Frekvencia nežiaducich účinkov a laboratórnych abnormalít bola vo všeobecnosti podobná ako u pacientov liečených placebom. Alirokumab sa teda javí ako bezpečná a účinná hypolipidemická liečba preukázaná sledovaním v trvaní najmenej päť rokov.

Koncom roka 2024 bolo v časopise European Heart Journal – Cardiovascular Pharma-cotherapy publikované zhrnutie celkových bezpečnostných údajov zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES so zameraním na bezpečnosť a znášanlivosť alirokumabu v špecifických podskupinách, ako aj účinok alirokumabu na kľúčové laboratórne testy.¹

Zhrnutie celkových bezpečnostných údajov zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES

Nežiaduce udalosti a laboratórne abnormality

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES s mediánom sledovania 2,8 (2,3 – 3,4) rokov bol bezpečnostný profil alirokumab bez rozdielov v porovnaní s placebom, ak ide o frekvenciu nežiaducich udalostí, závažných nežiaducich udalostí, nežiaducich udalostí vedúcich k smrti, nežiaducich udalostí vedúcich k prerušeniu liečby, všeobecných alergických reakcií, poruchy pečene a kataraktu.² Jedinou výnimkou boli lokálne reakcie v mieste podania injekcie hlásené pacientom, ktoré sa vyskytli častejšie v skupine s alirokumabom (3,8 % vs. 2,1 %; p < 0,001), avšak tieto reakcie v mieste vpichu (napr. svrbenie, erytém alebo opuch) boli zvyčajne mierne, najčastejšie sa vyskytli počas prvých šiestich mesiacov liečby, väčšinou spontánne vymizli a k prerušeniu liečby viedli len u 26 z 9 462 pacientov liečených alirokumabom oproti trom pacientom v skupine s placebom.² 8 242 pacientov (43,5 %) bolo zaradených do následného 3 – 5 ročného sledovania (t. j. randomizovaných ≥ 3 roky pred spoločným dátumom ukončenia štúdie), pričom 8 228 pacientov dostalo jednu alebo viac dávok skúšaného lieku, čo predstavuje 24 610 pacientorokov pozorovania s mediánom sledovania 3,3 roka.

Výskyt laboratórnych abnormalít v skupine s alirokumabom bol podobný ako v skupine s placebom. Alirokumab nebol spojený s vyšším výskytom laboratórnych abnormalít alebo nežiaducich účinkov v porovnaní s placebom v žiadnej podskupine pacientov vrátane starších pacientov a pacientov s diabetom alebo chronickým ochorením obličiek.

Starší pacienti

Priemerný vek pri vstupe do štúdie ODYSSEY OUTCOMES (58 rokov) bol o niečo nižší ako vo väčšine štúdií s kardiovaskulárnymi cieľovými ukazovateľmi, a to z dôvodu selekcie pacientov s AKS a zvýšenou hladinou aterogénnych lipoproteínov, čo koreluje s mladším vekom pri prejave ochorenia. Napriek tomu bolo do ODYSSEY OUTCOMES zaradených 5 084 (26,9 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov, z ktorých 1 007 (5,3 %) bolo vo veku ≥ 75 rokov a 42 (0,2 %) bolo vo veku ≥ 85 rokov.

Vopred špecifikované analýzy podskupín porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť alirokumabu vs. placebo boli stratifikované podľa veku na kategóriu „mladších“ (40 – 64 rokov) a kategóriu „starších“ (≥ 65 rokov).^2,4 Starší pacienti boli častejšie ženy a s väčšou pravdepodobnosťou mali v anamnéze hypertenziu, diabetes, infarkt myokardu, perkutánnu koronárnu intervenciu (PCI) alebo bypass koronárnej artérie (CABG), cievnu mozgovú príhodu, ochorenie periférnych artérií a srdcové zlyhanie (HF) .⁴

Adherencia k liečbe sa časom znižovala v obidvoch vekových kategóriách (po dvoch rokoch liečby ~ 88 % u pacientov vo veku < 65 rokov vs. ~ 86 % u pacientov vo veku ≥ 65 rokov), ale bola podobná ako v skupine s placebom.

Efekt alirokumabu oproti placebu, primárny aj kľúčový sekundárny cieľ bol konzistentný v celom vekovom rozmedzí, pričom odhadovaný absolútny prínos sa zvyšoval s postupujúcim vekom v dôsledku vyššieho absolútneho rizika. Bezpečnostný profil u pacientov vo veku ≥ 65 rokov bol konzistentný s celkovou populáciou.² U pacientov vo veku ≥ 75 rokov boli nežiaduce udalosti pozorované častejšie v porovnaní s mladšou kohortou, avšak medzi alirokumabom a placebom neboli žiadne rozdiely.

Podobne boli závažné nežiaduce udalosti alebo nežiaduce udalosti, ktoré viedli k prerušeniu liečby, častejšie u starších pacientov, ale bez rozdielov medzi alirokumabom a placebom.

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES teda pridanie alirokumabu k maximálne tolerovaným statínom vysokej intenzity významne zlepšilo výsledky u pacientov po AKS bez ohľadu na vek, bez akýchkoľvek bezpečnostných problémov súvisiacich s vekom.⁴

Diabetes mellitus

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES malo na začiatku sledovania 5 444 pacientov (28,8 %) v anamnéze diabetes, 8 246 (43,6 %) prediabetes a 5 234 (27,7 %) normoglykémiu.³

Pacienti s predchádzajúcim diabetom mali najvyššiu incidenciu v dosiahnutí primárneho cieľa v priebehu mediánu 2,8 roka (16,4 % vs. 9,2 % prediabetes vs. 8,5 % normoglykémia). Relatívny prínos alirokumabu bol konzistentný v každej glykemickej kategórii a absolútny prínos bol najvyšší u pacientov s predchádzajúcim diabetom.

Prospektívne bola zriadená zaslepená nezávislá odborná komisia, aby preskúmala a posúdila potenciálne prípady incidentu diabetu medzi pacientmi bez diabetu na začiatku. Toto bol dôležitý cieľ vzhľadom na predchádzajúce pozorovania, že statíny môžu zvyšovať riziko vzniku diabetu.

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES sa preukázalo, že alirokumab nezvyšoval riziko novovzniknutého diabetu (graf 1), a to ani u pacientov bez diabetu, ani u pacientov s prediabetom na začiatku sledovania. Podobne medzi pacientmi zaradenými do sledovania ≥ 3 roky sa novovzniknutý diabetes vyskytol s podobnou frekvenciou medzi skupinami s alirokumabom a placebom: 10,6 % vs 11,3 % s prediabetom a 3,8 % vs 3,0 % s normoglykémiou na začiatku sledovania.

Napriek dosiahnutiu mediánu LDL-C 0,8 mmol/l nemal štyri mesiace po randomizácii alirokumab žiadny vplyv na koncentráciu glukózy v plazme alebo hodnotu glykozylovaného hemoglobínu HbA1c. Okrem toho sa pri alirokumabe nepozorovalo žiadne zhoršenie diabetu alebo komplikácie diabetu v porovnaní s placebom.³

Graf 1: Frekvencia laboratórnych abnormalít a nežiaducich udalostí v celkovej populácii pacientov (A) a v podskupine 8 228 pacientov (43,5 %) vhodných na 3 –5 ročnú liečbu (B) v štúdii ODYSSEY OUTCOMES. Upravené podľa Goodman at al., 2024

Cievna mozgová príhoda

Zatiaľ čo zníženie aterogénnych lipoproteínov statínmi znižuje riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody⁸, objavili sa obavy zo spojenia spontánne veľmi nízkych hladín LDL-C a vyššieho rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody, ako aj potenciálneho zvýšenia intrakraniálneho krvácania u pacientov, ktorí dostávajú intenzívnu statínovú liečbu po ischemickej cievnej mozgovej príhode. ^7,9

V celkovej populácii v štúdii ODYSSEY OUTCOMES so zaslepeným hodnotením všetkých príhod cievnej mozgovej príhody alirokumab významne znížil riziko akejkoľvek cievnej mozgovej príhody a ischemickej cievnej mozgovej príhody bez akéhokoľvek zvýšenia rizika hemoragickej cievnej mozgovej príhody (graf 2).

Graf 2: Riziko akejkoľvek fatálnej alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody, ischemickej cievnej mozgovej príhody a hemoragickej cievnej mozgovej príhody v štúdii ODYSSEY OUTCOMES. Upravené podľa Schwartz, G. G. et al., 2018.2 a Jukema, J. W. et al., 2019.10

Prínos alirokumabu k zníženiu rizika cievnej mozgovej príhody bol podobný medzi 944 pacientmi (5,0 %) s cerebrovaskulárnym ochorením v anamnéze a medzi pacientmi bez cerebrovaskulárneho ochorenia v anamnéze (p interakcia = 0,37).¹⁰ Okrem toho neexistoval žiadny vzťah medzi dosiahnutými nízkymi hladinami LDL-C 4 mesiace po randomizácii a výskytom hemoragickej cievnej mozgovej príhody v skupine s alirokumabom.^2,10

Chronické ochorenie obličiek

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES bola súhrnná východisková odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) 83 ± 18 ml/min/1,73 m² vrátane 2 122 pacientov (11,2 %) s eGFR < 60 ml/min/1,73 m².⁵ Napriek tomu, že eGFR < 30 ml/min/1,73 m² patrila medzi skríningové vylučovacie kritériá, 69 pacientov (0,4 %) malo pri randomizácii eGFR < 30 ml/min/1,73 m².

Alirokumab nemal počas trvania štúdie žiadny vplyv na eGFR.

Počet pacientov s pokročilým chronickým ochorením obličiek v ODYSSEY OUTCOMES bol príliš nízky na to, aby umožnil závery pre pacientov s eGFR < 30 ml/min/1,73 m², rovnako pacienti na dialýze boli zo štúdie vylúčení.

Neurokognitívne udalosti

V roku 2012 vydal americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) varovanie týkajúce sa možných nepriaznivých účinkov statínov na neurokognitívne schopnosti (napríklad strata pamäti, zmätenosť) na základe systému hlásenia nežiaducich udalostí a prehľadu odbornej lekárskej literatúry. Avšak následné mendelovské randomizačné štúdie ukázali, že nízke hladiny LDL-C v dôsledku genetických variantov 3-hydroxy-3-metylglutaryl-CoA reduktázy a PCSK9 nemali žiadne kauzálne účinky na zvýšené riziko Alzheimerovej choroby, vaskulárnej demencie, akejkoľvek demencie alebo Parkinsonovej choroby.¹¹ Okrem toho dôkazy vrátane frekvencie hlásených nežiaducich kognitívnych udalostí alebo meraní pomocou štandardných skóre neuropsychologických kognitívnych testov z placebom kontrolovaných randomizovaných klinických štúdií statínov nepreukázali žiadnu súvislosť medzi kognitívnou poruchou a statínovou liečbou u kognitívne normálnych alebo poškodených jedincov.¹² V kontexte tejto neistoty FDA v roku 2014 nariadila farmaceutickým spoločnostiam, ktoré uskutočňujú klinické sledovania s inhibítormi PCSK9, aby starostlivo monitorovali kognitívne nežiaduce účinky.

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES s mediánom 2,8 roka a maximálnou dĺžkou sledovania päť rokov boli neurokognitívne poruchy hlásené u 1,5 % pacientov liečených alirokumabom a 1,8 % pacientov liečených placebom (graf 1 A).²

V podskupine 8 228 pacientov vhodných na sledovanie ≥ 3 roky boli neurokognitívne poruchy hlásené u 80 (1,9 %) pacientov v skupine s alirokumabom a u 83 (2,0 %) pacientov v skupine s placebom (graf 1 B).

Zatiaľ čo špecifické neurokognitívne testovanie v štúdii ODYSSEY OUTCOMES nebolo použité, uskutočnila sa špecializovaná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná neurokognitívna štúdia s alirokumabom u 2 176 pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou s vysokým/veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, ktorá nepreukázala žiadny účinok alirokumabu na neurokognitívne funkcie hodnotené pomocou Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) počas 96 týždňov liečby.¹³

Protilátky proti alirokumabu

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES malo 5,5 % pacientov liečených alirokumabom v porovnaní s 1,6 % pacientov liečených placebom po začatí liečby protilátky voči alirokumabu, resp. placebu, pričom väčšina z nich sa objavila prechodne. Neutralizačné protilátky sa pozorovali u 0,5 % pacientov liečených alirokumabom a u < 0,1 % pacientov liečených placebom.² Podobne u pacientov zaradených do sledovania ≥ 3 roky boli protilátky proti lieku pozorované častejšie u alirokumabu vs. v skupine s placebom (0,9 % vs. 0,5 %); neutralizačné protilátky boli pozorované len u jedného pacienta v každej skupine. Avšak klinický význam týchto zistení najmä v kontexte liečby plne ľudskými monoklonálnymi protilátkami zostáva nejasný. Najdôležitejšie je, že neboli žiadne rozpoznateľné bezpečnostné obavy spojené s detekciou protilátok proti alirokumabu alebo placebu.

Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu podľa dosiahnutej hladiny LDL-C v štúdii ODYSSEY OUTCOMES

Otázka, aká je optimálna koncentrácia LDL-C, ktorá by mala byť dosiahnutá pomocou hypolipidemickej liečby na zníženie kardiovaskulárnych príhod s prijateľnou bezpečnosťou, bola dlho nezodpovedaná. Analýza výsledkov ODYSSEY OUTCOMES sa pokúsila priniesť odpoveď na túto otázku. Pacienti liečení alirokumabom boli rozdelení do troch kategórií podľa hladiny LDL-C dosiahnutej v 4. mesiaci (< 0,65, 0,65 – 1,29 alebo > 1,29 mmol/l). ¹⁴ Každá z týchto kategórií bola spárovaná v pomere 1:1 s pacientmi zo skupiny s placebom s podobnými základnými charakteristikami. Každá kategória bola následne vyhodnotená z pohľadu absolútneho zníženia rizika závažných nežiaducich kardiovaskulárnych príhod (MACE) alirokumabom.

U pacientov, ktorí dosiahli na liečbe alirokumabom LDL-C > 1,29 mmol/l, bolo zníženie absolútneho rizika MACE nižšie ako u ostatných kategórií, kde bol dosiahnutý nižší LDL-C. Z uvedenej analýzy vyplýva, že optimálna cieľová hladina LDL-C po AKS by mohla byť v rozmedzí 0,65 – 1,29 mmol/l .

Štúdia ODYSSEY OUTCOMES bola navrhnutá s prístupom treat to target, so zaslepenou úpravou dávky alirokumabu, aby sa maximalizoval počet pacientov, ktorí dosiahli hodnoty LDL-C v rozmedzí 0,65 – 1,29 mmol/l a minimalizovali sa predĺžené expozície hladinám < 0,39 mmol /l.^2,6 S týmto relatívne krátkym obdobím expozície LDL-C < 0,39 mmol/l  v priemere 6,8 mesiacov strávených pod touto úrovňou pred zaslepenou substitúciou placeba pri mediáne 8,3 mesiaca od randomizácie u 730 pacientov neboli spojené žiadne bezpečnostné riziká .¹⁴

Celkový bezpečnostný profil alirokumabu v štúdii ODYSSEY OUTCOMES sa javí ako vynikajúci: jediný nežiaduci účinok, ktorý sa vyskytoval častejšie ako v skupine s placebom, boli mierne reakcie v mieste vpichu. Avšak napriek súčasnej analýze, ktorá predstavuje vyše 47-tisíc pacientorokov sledovania, najdlhšie sledovanie bolo päť rokov a priemerný vek účastníkov štúdie v čase randomizácie bol 59 rokov. Preto nie je možné vylúčiť hypotetickú možnosť, že by sa mohli objaviť závažnejšie bezpečnostné signály počas dlhších období liečby a u starších, krehkejších pacientov. Ako pri každom novom lieku je potrebné pokračovať v úsilí o farmakovigilanciu. Dobrou správou je, že odkedy je alirokumab zavedený do klinickej praxe, približne osem rokov sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce udalosti v hláseniach rôznym zdravotníckym orgánom, ako napr. Európskej liekovej agentúre (EMA), ktoré pravidelne monitorujú bezpečnosť liekov.

Štúdia ODYSSEY OUTCOMES zahŕňala vyše 47-tisíc pacientorokov placebom kontrolovaného sledovania vrátane pozorovania u 8 228 pacientov zradených na sledovanie najmenej 3 až 5 rokov, ktorí dostali najmenej jednu dávku skúšaného lieku. Štúdia preukázala významné zníženie rizika rekurentných ischemických kardiovaskulárnych príhod s alirokumabom, ako aj menej úmrtí v porovnaní s placebom. Tieto prínosy boli pozorované v kontexte podstatného a pretrvávajúceho zníženia LDL-C v porovnaní s placebom. Bezpečnostný profil alirokumabu bol bez rozdielov v porovnaní s placebom s výnimkou ~1,7% absolútneho zvýšenia lokálnych reakcií v mieste vpichu ~3 roky. U pacientov vhodných na 3- až 5-ročné sledovanie sa neobjavili žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti alirokumabu. Okrem toho bola bezpečnosť alirokumabu v porovnaní s placebom evidentná aj u zraniteľných skupín pacientov identifikovaných pred randomizáciou, ako sú starší ľudia a jedinci s diabetes mellitus, pacienti s predchádzajúcou ischemickou mozgovou príhodou alebo s chronickým ochorením obličiek. Frekvencia nežiaducich udalostí a laboratórnych abnormalít bola vo všeobecnosti podobná v porovnaní s placebom. Alirokumab sa teda javí ako bezpečná a účinná hypolipidemická liečba preukázaná sledovaním v trvaní najmenej päť rokov.¹

Obr. 1:Prehľad klinickej účinnosti a bezpečnosti alirokumabu pozorovaný v klinickej štúdii ODYSSEY OUTCOMES. Upravené podľa Goodman et al., 2024

Literatúra

1. Goodman SG et al. Safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab: insights from 47 296 patient-years of observation. European Heart Journal – Cardiovascular Pharmacotherapy (2024) 10 , 342–352

2. Schwartz GG et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018; 379 :2097–2107.

3. Ray KK, et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Effects of alirocumab on cardiovascular and metabolic outcomes after acute coronary syndrome in patients with or without diabetes: a prespecified analysis of the ODYSSEY OUTCOMES randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7 :618–628.

4. Sinnaeve PR et al. ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Effect of alirocumab on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes according to age: an ODYSSEY OUTCOMES trial analysis. Eur Heart J 2020; 41 :2248–2258.

5. Tuñón J et al. ODYSSEY OUTCOMES Investigators. Effect of alirocumab on major adverse cardiovascular events according to renal function in patients with a recent acute coronary syndrome: prespecified analysis from the ODYSSEY OUT- COMES randomized clinical trial. Eur Heart J 2020; 41 :4114–4123.

6. Schwartz GG et al. Effect of alirocumab, a monoclonal antibody to PCSK9, on long-term cardiovascular outcomes following acute coronary syndromes: rationale and design of the ODYSSEY outcomes trial. Am Heart J 2014; 168 :682–689.e1.

7. Collins R et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet North Am Ed 2016; 388 :2532–2561.

8. Cholesterol Treatment Trialists’( CTT) Collaboration;Baigent C, Blackwell L, Ember- son J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet North Am Ed 2010; 376 :1670–1681.

9. Szarek M, Amarenco P, Callahan A, Goldstein LB, Sillesen H, Welch KM;SPARCL Committees and Investigators. Reply: hemorrhagic stroke, All-cause death, and in- tensive LDL-C lowering: evidence from SPARCL and beyond. J Am Coll Cardiol 2020; 76 :886–888.

10. Jukema JW et al. ODYSSEY OUTCOMES In- vestigators. Effect of alirocumab on stroke in ODYSSEY OUTCOMES. Circulation 2019; 140 :2054–2062.

11. Benn M et al. Low LDL choles- terol, and HMGCR genetic variation, and risk of Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease: Mendelian randomisation study. BMJ 2017; 357 :j1648.

12. Ott BR et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med 2015; 30 :348–358.

13. Janik MJ et al. Alirocumab treatment and neurocognitive function according to the CANTAB scale in patients at increased cardiovascular risk: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis 2021; 331 :20–27.

14. Schwartz GG et al. ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Clinical efficacy and safety of alirocumab after acute coronary syndrome according to achieved level of low-density lipoprotein cholesterol: a propensity score-matched analysis of the ODYSSEY OUTCOMES trial. Circulation 2021; 143 :1109–1122.