Skleróza multiplex v detskom veku
Odborná redakcia SM News
Skleróza multiplex (SM) predstavuje závažné ochorenie, ktoré sa zvyčajne klinicky manifestuje v dospelom veku. Globálne sa udáva priemerný vek diagnostikovania sklerózy multiplex 32 rokov (Jakimovski et al., 2024). Podľa epidemiologických údajov sa až u 20 % jedincov SM klinicky manifestuje už pred 18. rokom života (Iaffaldano et al., 2024). Treba však dodať, že vzhľadom na výskyt SM môžeme v pediatrickej populácii nájsť aj rozdielne údaje, zvyčajne napr. 3 až 5 %, resp. až 10 % v nižšom veku ako 18 rokov a menej ako 2 % v mladšom veku ako 10 rokov (Hardy & Banwell, 2019; Fisher et al., 2020; Jakimovski et al., 2022; Saponaro et al., 2023).
V prípade detskej populácie so SM je v porovnaní s dospelou populáciou výskyt relapsov vyšší a progresia ochorenia býva pomalšia. Na druhej strane pacienti s manifestáciou SM v detskom veku môžu dosiahnuť výrazne zdravotne zneschopňujúci stav o 10 rokov skôr ako pri manifestácii ochorenia v dospelom veku a rovnakom trvaní ochorenia. Z klinického hľadiska v prípade SM manifestujúcej sa v detskom veku pozorujeme pomocou zobrazovacích metód viac lézií. Podobne aj demyelinizácia vo vyvíjajúcom sa mozgu vedie k predčasnej cerebrálnej atrofii a narušeniu kognitívnych funkcií (Kuhle et al., 2023; Saponaro et al., 2023).
V prípade diagnostikovania ochorenia v nižšom veku ako 18 rokov sa najčastejšie vyskytuje relaps-remitujúca forma SM, a to až v 95 – 98 % prípadov, na porovnanie s 85 – 90 % prípadov u dospelých. Primárna progresívna SM je v pediatrickej populácii diagnostikovaná u menej ako 3 % detí, čo je podstatne menej ako u dospelých, kde je to 10 – 15 % (Fisher et al., 2020). Sekundárna progresívna forma SM sa zvyčajne nemanifestuje pred 20. rokom života (Hardy & Banwell, 2019).
V prípade SM s manifestáciou v detskom veku do obdobia pred pubertou, je pomer žien a mužov približne rovnaký. V období po puberte sa uvedený pomer žien a mužov mení na 2:1 alebo 3:1, čo by mohlo naznačovať, že nástup menarché môže hrať istú úlohu v patogenéze SM (Fisher et al., 2020).
Medzi rizikové faktory vzniku SM v detskom veku patrí prítomnosť jedného alebo viac alel HLA-DRB*15, séropozitivita proti Epstein-Barr vírusu, nízke sérové koncentrácie vitamínu D a sekundárna expozícia tabakovému dymu (pasívne fajčenie) (Hardy & Banwell, 2019; Bjornevik et al., 2024).
Na základe získaných údajov z klinických a observačných štúdií panuje zhoda, že existujú dva rozdielne mechanizmy postupného zhoršovania zdravotného postihnutia u jedincov s SM: progresia ochorenia spojená s relapsom (angl. Relapse-Associated Worsening (RAW)) a progresia ochorenia nezávislá od relapsov (angl. Progression Independent of Relapse Activity (PIRA)). Druhý spomenutý mechanizmus PIRA sa vyskytuje približne u jednej štvrtiny jedincov s včasnou relapsujúcou formou SM a reprezentuje hlavný mechanizmus vedúci k zhoršovaniu zdravotného stavu, najmä ak sa objavil už počas prvých 5 rokov od manifestácie ochorenia. Skutočnosť, že progresia ochorenia nezávislá od relapsov (PIRA) sa objavuje dominantne u starších jedincov, vedie k názorom o rozdielnych imunologických a patofyziologických mechanizmoch v porovnaní s progresiou ochorenia spojenou s relapsom (RAW). Mechanizmus progresie ochorenia vspojenej s relapsom (RAW) sa vyskytuje naopak dominantne u mladších jedincov s ochorením SM. V súčasnosti máme vzhľadom na krátkosť trvania klinických štúdií veľmi obmedzené poznanie, do akej miery PIRA alebo RAW mechanizmus prispieva k zdravotnému zneschopneniu u jedincov s manifestáciou SM v detskom veku. Medzi odborníkmi sa tiež diskutuje o tom, do akej miery sú jedinci s manifestáciou SM v detskom veku „chránení“ pred postupnou invalidizáciou v dôsledku väčšej reparačnej kapacity (Iaffaldano et al., 2024).
Napriek závažnosti ochorenia SM a jeho negatívnych dopadov na život jedinca v pediatrickej populácií sú naše poznatky v tejto oblasti ešte stále limitované. Nové publikované údaje preto vždy vzbudia veľký záujem u odborníkov. Tohto roku bola publikovaná analýza, ktorá porovnávala priebeh ochorenia SM vo vybraných ukazovateľoch v závislosti od veku jeho klinickej manifestácie. Celkovo sa hodnotilo 16 130 jedincov z registra pacientov Italian MS Register (IMSR). Všetky údaje z registra boli zozbierané v časovom intervale od 1. júna 2000 do 30. septembra 2021. Jedinci boli rozdelení do troch skupín podľa veku manifestovania ochorenia (používa sa rovnaká terminológia, akú použili autori analýzy): jedinci s manifestáciou ochorenia v nižšom veku ako 18 rokov (angl. Pediatric-Onset MS (POMS)), vo veku 19 – 50 rokov (angl. Adult-Onset MS (AOMS)) a vo veku nad 50 rokov (angl. Late-Onset MS (LOMS)). Do analýzy boli zaradení jedinci s klinicky izolovaným syndrómom a relaps-remitujúcim ochorením od prvého neurologického hodnotenia, s minimálne 3 hodnoteniami EDSS (Expanded Disability Status Scale) skóre a dĺžkou sledovania neurológom minimálne 5 rokov (Tab. 1) (Iaffaldano et al., 2024).
Tab. 1: Základná charakteristika jedincov rozdelených podľa veku manifestovania ochorenia (Upravené podľa Iaffaldano et al., 2024)
![](https://www.m-edu.sk/wp-content/uploads/2024/03/Graf.-1-1024x515.png)
Hlavným sledovaným parametrom bol potvrdený nárast zdravotného postihnutia (angl. Confirmed Disability Accrual (CDA)) definovaný ako zvýšenie EDSS skóre v porovnaní s východiskovou hodnotou minimálne po 48 týždňoch, t. j. zvýšenie o ≥ 1,5 bodu v prípade východiskovej hodnoty EDSS skóre 0, zvýšenie o ≥ 1,0 bodu v prípade východiskovej hodnoty EDSS skóre 1,0 – 5,5 a zvýšenie o ≥ 0,5 bodu v prípade východiskovej hodnoty EDSS skóre ≥ 6,0. Časovo sa CDA vzťahuje k prvému zisteniu nárastu EDSS skóre (Iaffaldano et al., 2024).
Zhoršenie spojené s relapsom ochorenia (RAW) bolo definované ako CDA príhoda, pri ktorej došlo k zvýšeniu EDSS skóre oproti východiskovej hodnote v čase ≤ 90 dní po relapse alebo ≤ 30 dní pred relapsom. Progresia ochorenia nezávislá od aktivity relapsov (PIRA) bola definovaná ako CDA príhoda, pri ktorej došlo k zvýšeniu EDSS skóre oproti východiskovej hodnote v čase ≥ 90 dní po relapse alebo ≥ 30 dní pred relapsom (Iaffaldano et al., 2024).
Na základe analýzy sa stanovilo riziko (angl. Hazard Ratio (HR)) dosiahnutia prvej PIRA a/alebo RAW príhody na základe Coxovho proporcionálneho regresívneho modelu (Tab. 2).
Tab. 2: Riziká dosiahnutia prvej PIRA a/alebo RAW príhody na základe Coxovho proporcionálneho regresívneho modelu (Upravené podľa Iaffaldano et al., 2024)
![](https://www.m-edu.sk/wp-content/uploads/2024/03/Obr.-2-1024x789.png)
Z výsledkov analýzy je zrejmé, že faktory spojené s progresiou ochorenia nezávislou od relapsov (PIRA) sú: vyšší vek klinickej manifestácie SM, dlhšie trvanie ochorenia a kratšia doba farmakologickej liečby (Iaffaldano et al., 2024).
Obr. 1: Kaplan-Meierova krivka kumulatívnej incidencie prvej CDA, PIRA a RAW príhody v rôznych dekádach veku (Upravené podľa Iaffaldano et al., 2024)
![](https://www.m-edu.sk/wp-content/uploads/2024/03/Obr.-3-1024x529.jpg)
Kumulatívna incidencia progresie ochorenia nezávislej od relapsov (PIRA) (Obr. 1) na začiatku 20. roku života je okolo 1,3 %, ale medzi 21. a 30. rokom života vzrastie 7-krát na 9,0 %. Medzi 40. a 70. rokom života sa každú dekádu života skoro zdvojnásobí, od 21,6 % okolo 40. roku života až po 78,7 % v 70. roku života (Iaffaldano et al., 2024).
Kumulatívna incidencia progresie ochorenia spojenej s relapsom (RAW) (Obr. 1) vykazuje podobný trend medzi 20. a 60. rokom života od 0,5 % v 20. roku života až po 24,1 % v 60. roku života. Je zaujímavé, že po 70. roku života, keď dosiahne 27,7 %, už ďalej nerastie (Iaffaldano et al., 2024).
Dôležitou skutočnosťou je zistenie, že odďaľovanie chorobu modifikujúcej liečby (DMT) zvyšuje riziko progresie ochorenia nezávislej od relapsov (PIRA) (HR = 1,16; 95 % CI = 1,00 – 1,34; p = 0,04) a tiež progresie ochorenia spojenej s relapsom (RAW) (HR = 1,75; 95 % CI = 1,28 – 2,39; p = 0,001) (Iaffaldano et al., 2024).
Výsledky analýzy potvrdili, že PIRA a RAW predstavujú významné rizikové faktory vedúce k invalidizácii jedincov s SM. Ich význam z hľadiska zdravotného zneschopnenia narastá hlavne v staršom veku. Závery sú tiež v súlade s doterajšími názormi, že deti sa po relapsoch ochorenia zotavujú rýchlejšie ako dospelí a môže u nich dôjsť aj k zlepšeniu zdravotného stavu vyjadrenému pomocou EDSS skóre (Iaffaldano et al., 2024).
Autori analýzy zvlášť upozorňujú na skutočnosť ohľadom chorobu modifikujúcej liečby (DMT). Dlhšia expozícia DMT vedie k oddialeniu progresie ochorenia nezávislej od relapsov (PIRA). Táto skutočnosť je v súlade s poznatkami z reálnej praxe a z klinických štúdií, ktoré potvrdzujú, že patologické mechanizmy vedúce k progresii ochorenia nezávislej od relapsov (PIRA) môžu byť aspoň čiastočne modifikované súčasne schválenou chorobu modifikujúcou liečbou (DMT). Pretože PIRA, zvlášť PIRA vo včasných fázach ochorenia je prediktorom zhoršovania ochorenia v dlhodobej perspektíve, ktorej je možné čiastočne predchádzať pomocou DMT, včasná diagnóza a liečba SM predstavuje kľúčový prvok v manažmente SM (Iaffaldano et al., 2024).
Liečba SM u detí v minulosti kopírovala liečbu u dospelých a bola používaná farmakoterapia off-label. V súčasnosti už máme k dispozícii dokonca aj lieky podávané perorálne so schválenou terapeutickou indikáciou pre pediatrickú populáciu od 10 rokov teriflunomid a fingolimod, resp. od 13 rokov dimetyl-fumarát (SmPC príslušných liekov, stav k 17. 3. 2024) (Benallegue et al., 2024; Jakimovski et al., 2024). Výber správnej farmakoterapie v detskej populácii musí zohľadňovať mnoho faktorov, medzi inými schválené terapeutické indikácie aj pre pediatrickú populáciu, účinnosť doterajšej liečby, riziko nežiaducich účinkov, vek, zdravotný stav a preferencie jedinca, resp. rodičov. Podľa niektorých literárnych zdrojov by liekom prvej voľby v prípade detskej populácie s SM mohol byť teriflunomid (Solmaz et al., 2022).
Literatúra
- Benallegue, N. et al. (2024): JAMA Neurol., 81, 273-282
- Bjornevik, K. et al. (2024): Nature Rev. Neurol., 19, 160-171
- Fisher, K.S. et al. (2020): Biomedicines, 8, 71
- Hardy, D.I., Banwell, B.L. (2019): Pract. Neurol., 19, 71-75
- Iaffaldano, P. et al. (2024): JAMA Neurol., 81, 50-58
- Jakimovski, D. et al. (2022): CNS Drugs, 36, 45–59
- Jakimovski, D. et al. (2024): Lancet, 403, 183-202
- Kuhle, J. et al. (2023): Multiple Sclerosis J., 29, 385–394
- Saponaro, A.-C. et al. (2023): Eur. J. Paediat. Neurol., 45, 22–28
- Solmaz, I. et al. (2022): Eur. J. Paediat. Neurol., 39, 110–115