Nové poznatky o prínose
znižovania LDL-cholesterolu

Odborná redakcia KARDIO News

Posledné odporúčania European Society of Cardiology (ESC) a European Atherosclerosis Society (EAS) pod názvom 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk zdôraznili dôležitosť znižovania hladiny LDL-cholesterolu z hľadiska zníženia rizika aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO). V odporúčaniach z roku 2019 vidíme výrazný posun oproti predchádzajúcej verzii z roku 2016 s dôrazom na oveľa „agresívnejšie“ farmakologické znižovanie LDL-cholesterolu (Mach et al., 2020).

Za vyše tridsať rokov preukázali klinické štúdie so statínmi v primárnej alebo sekundárnej prevencii, že zníženie LDL-cholesterolu vedie ku zníženiu rizika aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení o 30 – 40 %. Napriek tomu zostáva veľká skupina pacientov aj pri účinnej liečbe statínmi stále v pásme ohrozenia aterosklerotickými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Uvedené „zvyškové“ riziko ASKVO neustále motivuje k hľadaniu nových liečebných postupov (Wong & Shapiro, 2019).

Podľa odporúčaní European Society of Cardiology (ESC) a European Atherosclerosis Society (EAS) z roku 2019 môže vysoko intenzívna liečba statínmi v monoterapii viesť k zníženiu LDL-cholesterolu v priemere okolo 50 % a v kombinácii s ezetimibom okolo 65 %, liečba PCSK-9 inhibítorom na báze monoklonálnej protilátky v monoterapii v priemere okolo 60 %, v kombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi v priemere okolo 75 % a v trojkombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi a ezetimibom okolo 85 %. Liečba inklisiranom a kyselinou bempedoovou nebola hodnotená vzhľadom na skutočnosť, že v tom čase ešte neboli uvedené na trh (Mach et al., 2020).

Dôraz na nízke hodnoty LDL-cholesterolu viedol zákonite k otázke, do akej miery môžu mať nízke hodnoty LDL-cholesterolu potenciálne negatívny vplyv na zdravotný stav jedinca. Odpoveď na uvedenú otázku nám dala metaanalýza desiatich klinických štúdií trvajúcich ≥ 3 mesiace, medián 28,8 mesiaca. V troch z uvedených klinických štúdií bola použitá intervencia so statínmi s vysokou intenzitou účinku, v jednej štúdii bol skúmaný simvastatín + ezetimib, v šiestich štúdiách to boli PCSK-9 inhibítory na báze monoklonálnych protilátok (PCSK-9 inhibítory mAb) a v jednej štúdii CETP (angl. Cholesteryl Ester Transfer Protein) inhibítor. Sedem štúdií bolo zameraných na sekundárnu prevenciu u jedincov s kardiovaskulárnymi ochoreniami, dve štúdie boli zamerané na primárnu prevenciu kardiovaskulárnych ochorení a jedna štúdia bola zmiešaná – primárna a sekundárna prevencia (Patti et al., 2023).

Metaanalýza porovnávala skupinu jedincov s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu < 1,03 mmol/l (< 40 mg/dl) (38 427 jedincov) so skupinou s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l (kontrolná skupina 70 668 jedincov). Výskyt bezpečnostných rizík liečby v závislosti na dosiahnutých hodnotách LDL-cholesterolu bol v obidvoch skupinách porovnateľný (nedosiahol štatistickú významnosť) – vyjadrené ako pomer šancí OR (angl. Odds Ratio) (Patti et al., 2023).

Z pohľadu klinickej praxe je určite zaujímavý poznatok, že v skupine jedincov s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu < 1,03 mmol/l došlo k zníženiu zloženého primárneho cieľa hodnotiaceho účinnosť príslušnej liečby (definovaného v každej klinickej štúdii) v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá dosiahla hodnoty LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l (OR = 0,84, 95 % CI = 0,75 – 0,95, p = 0,004). V troch analyzovaných štúdiách bol definovaný zložený primárny cieľ MACE (angl. Major Adverse Cardiovascular Events) ako úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, koronárna revaskularizácia alebo nutnosť hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny pektoris a v jednej štúdii ako úmrtie v dôsledku koronárnej príhody, infarkt myokardu alebo koronárna revaskularizácia. Pri hodnotení týchto štyroch štúdií sa opäť potvrdilo, že k zníženiu MACE došlo v skupine jedincov, ktorí dosiahli hodnoty LDL-cholesterolu < 1,03 mmol/l v porovnaní s kontrolnou skupinou, ktorá dosiahla hodnoty LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l (OR = 0,82, 95 % CI = 0,72 – 0,94, p = 0,005) (Patti et al., 2023).

Tab.1: Výskyt hodnotených bezpečnostných rizík v skupine jedincov s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu < 1,03 mmol/l v porovnaní s kontrolnou skupinou s hodnotou LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l ( Upravené podľa Patti et al., 2023)

Autori metaanalýzy v rámci analýzy senzitivity porovnávali výskyt nežiaducich účinkov v skupine jedincov s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu < 1,03 mmol/l v porovnaní s kontrolnou skupinou s dosiahnutou hodnotou LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l za rôznych podmienok. Výsledky ukázali, že ani v jednom prípade nebol zistený štatisticky významný rozdiel výskytu nežiaducich účinkov (Patti et al., 2023).

Tab. 2: Výskyt nežiaducich účinkov v skupine jedincov s dosiahnutými hodnotami LDL-cholesterolu  < 1,03 mmol/l v porovnaní s kontrolnou skupinou s hodnotou LDL-cholesterolu > 1,03 mmol/l za rôznych podmienok (Upravené podľa Patti et al., 2023)

Na základe výsledkov metaanalýzy autori konštatujú, že veľmi nízke hodnoty LDL-cholesterolu (< 1,03 mmol/l) v rámci intenzívnej hypolipidemickej terapie vedú k trvalému zníženiu kardiovaskulárnych príhod a zároveň nie sú spojené s vyšším výskytom nežiaducich účinkov Patti et al., 2023).

Príchod nových molekúl s novým mechanizmom účinku do danej terapeutickej oblasti sa vždy očakáva so zvýšeným záujmom. Inklisiran predstavuje dvojvláknovú, malú interferujúcu ribonukleovú kyselinu ovplyvňujúcu v hepatocytoch tvorbu proproteínovej konvertázy subtilizínu/kexínu typu 9 (PCSK-9) (Carugo et al., 2023). Účinok inklisiranu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nebol zatiaľ stanovený (Lloyd-Jones et al., 2022; ŠÚKL, 2024). Výsledky veľkých štúdií hodnotiacich účinok inklisiranu na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa očakávajú v roku 2026. Primárnymi nestatínovými terapiami zameranými na znižovanie LDL-cholesterolu preto zostávajú PCSK-9 inhibítory na báze monoklonálnych protilátok a ezetimib (Cowart et al., 2023). Odporúčania 2022 American College of Cardiology Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk kladú inklisiran do druhej línie pre jedincov, ktorí z nejakej príčiny nemôžu byť liečení PCSK-9 inhibítormi mAb (Lloyd-Jones et al., 2022).

Minulý rok boli publikované výsledky s inklisiranom z reálnej klinickej praxe z pracoviska šlecializovaného na liečbu dyslipidémií v Holandsku (Erasmus MC University hospital outpatient lipid clinic in Rotterdam, the Netherlands). Ide o otvorený, prospektívny, pacientsky register zahŕňajúci 65 pacientov (55 % ženy, vek 54 – 68 rokov, medián 63 rokov) s dĺžkou sledovania 88 dní (medián). Väčšina pacientov (62 %) mala diagnózu familiárna hypercholestrolémia, 57 % zaradených jedincov malo aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie preukázané v minulosti, a to najčastejšie koronárnu chorobu srdca. Len 37 % jedincov užívalo statín v kombinácii s ďalšou hypolipidemickou liečbou a 23 % jedincov bolo na vysoko intenzívnej liečbe statínmi. U zvyšných jedincov neužívajúcich statíny bola zistená statínová intolerancia. Všetci jedinci v registri užívali ezetimib (Mulder et al., 2023).

V 3. mesiaci od nastavenia na inklisiran došlo u jedincov bez sprievodnej statínovej liečby k zníženiu LDL-cholesterolu o -38 % (medián) (-49 % – (-33)%). U jedincov so sprievodnou statínovou liečbou bol pokles LDL-cholesterolu výraznejší, a to -45 % (medián). Autori konštatujú, že došlo k menšiemu zníženiu hodnôt LDL-cholesterolu, než ako vykazujú klinické štúdie, pričom bezpečnostný profil bol podobný. Avšak u jedincov prestavených z PCSK-9 inhibítorov mAb na inklisiran došlo k zvýšeniu hladiny LDL-cholesterolu o +38 % (medián) (4 % – 97 %). Uvedená skutočnosť je v súlade so známym faktom, že PCSK-inhibítory na báze monoklonálnych protilátok majú silnejší účinok na zníženie LDL-cholesterolu ako inklisiran (Mulder et al., 2023).

Graf 1: Percentuálna zmena hodnôt LDL-cholesterolu oproti východiskovej hodnote – medián (25. percentil, 75. percentil) (Upravené podľa Mulder et al., 2023)

Autori uvedeného registra sa pri porovnávaní účinku inklisiranu a PCSK-9 mAb odvolávajú na svoju predchádzajúcu analýzu účinku PCSK-9 inhibítorov mAb na koncentráciu LDL-cholesterolu. Ide opäť o rovnaký register (Erasmus MC University hospital outpatient lipid clinic in Rotterdam, the Netherlands). Podľa analýzy údajov z uvedeného registra PCSK-9 mAb znižujú LDL-cholesterol o 55 ± 22 %, čo je porovnateľné s klinickými štúdiami (Galema-Boers et al., 2023; Mulder et al., 2023).

PCSK-9 inhibítory na báze monoklonálnych protilátok s preukázanými účinkami na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu a ezetimib si zachovávajú svoje kľúčové postavenie v nestatínovej farmakoterapii na znižovanie LDL-cholesterolu (Cowart et al., 2023, Lloyd-Jones, D. M. et al. 2022).

Literatúra

1. Carugo, S. et al. (2023): Curr. Atherosclerosis Rep., 25, 805–817
2. Cowart, K. et al. (2023): Clin. Ther., 45, 1099–1104
3. Galema-Boers, A.M.H. et al. (2023): Atherosclerosis, 384, 117108
4. Lloyd-Jones, D.M. et al. (2022): JACC, 80, 1366–1418
5. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111–188
6. Mulder, J.W.C.M. et al. (2023): J. Clin. Lipidol., 17, 818–827
7. Patti, G. et al. (2023): Eur. Heart J. – Cardiovascular. Pharmacotherapy, 9, 138–147
8. ŠÚKL (2024): SmPC lieku Leqvio, dostupné na www.sukl.sk
9. Wong, N.D., Shapiro, M.D. (2019): Front. Cardiovasc. Med., 6, 14