Koľko pacientov po infarkte myokardu
potrebuje liečbu PCSK9 inhibítormi?

Odborná redakcia KARDIO News

Štúdia DA VINCI ukázala, že len 54 % (95 % CI 52 % – 56 %) pacientov dosahuje hodnoty LDL-cholesterolu na základe stanovených cieľov podľa odporúčaní pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti (ESC) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (EAS) z roku 2016. Pri prepočítaní na najnovšie (prísnejšie) odporúčania z roku 2019 podiel pacientov, ktorí dosahujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu, klesol na 33 % (95 % CI 32 % – 35 %). Išlo o prierezovú štúdiu 18 európskymi krajinami, ktorá bola realizovaná od júna 2017 do novembra 2018. Do štúdie bolo zahrnutých celkovo 5 888 pacientov (vek ≥ 18 rokov), z toho 3 000 v primárnej a 2 888 v sekundárnej prevencii. Pacienti v štúdii museli mať predpísanú hypolipidemickú liečbu v čase zaradenia do štúdie alebo v časovom intervale 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. V rámci hypolipidemickej liečby bolo 84 % pacientov liečených statínmi v monoterapii, 9 % kombináciou statín + ezetimib a 1 % kombináciou statín + PCSK9 inhibítor ± ezetimib. Hlavné vylučovacie kritériá predstavovala familiárna hypercholesterolémia s kardiovaskulárnou príhodou v minulosti, komorbidity alebo iné skutočnosti, ktoré mohli ovplyvniť klinické rozhodnutie, ochorenie AIDS, tehotenstvo alebo dojčenie, účasť na klinickej štúdii 6 mesiacov pred plánovaným zaradením a očakávané dožitie < 1 rok (Ray et al., 2020; Stock, 2020).

Uvedené zistenia sú v súlade s výsledkami z rôznych epidemiologických štúdií v Európe a Kanade, ktoré ukazujú, že takmer 50 % pacientov, ktorí sú liečení statínmi v monoterapii, nedosahuje požadované cieľové hodnoty LDL-cholesterolu (Cokkinos et al., 2019). Analýza zdravotných záznamov z Veľkej Británie taktiež potvrdila uvedenú skutočnosť, že vyše polovica všeobecnej populácie po 2 rokoch od začatia liečby statínmi nedosahuje požadované cieľové hodnoty LDL-cholesterolu a títo pacienti majú následne významne zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení (Akyea et al., 2019).

Podľa najnovších odporúčaní pre manažment dyslipidémií ESC a EAS z roku 2019 sú pacienti s prekonaným infarktom myokardu (IM) zaradení medzi veľmi vysoko rizikovú skupinu. V tejto skupine je odporúčané zníženie LDL-cholesterolu ≥ 50 % z východiskovej hodnoty a cieľová hodnota LDL-cholesterolu < 1,4 mmol/l (najvyššia sila dôkazu IA). V prípade, že sa uvedené cieľové hodnoty nedosiahnu v časovom intervale 4 – 6 týždňov po príhode úpravou životného štýlu a maximálnou tolerovanou dávkou statínov, odporúča sa pridanie ezetimibu (sila dôkazu IB). Ak sa uvedené cieľové hodnoty naďalej nedosahujú, v ďalšom kroku sa odporúča pridanie PCSK9 inhibítora (opäť najvyššia sila dôkazu IA). Pridanie PCSK9 inhibítora sa odporúča čo najrýchlejšie po príhode, ak je to možné, už počas hospitalizácie (Mach et al., 2020).

Význam rýchleho („agresívneho“) zníženia LDL-cholesterolu u pacientov s prekonaným IM v časovom intervale do 4 – 10 týždňov od príhody potvrdila aj analýza na vzorke 40 607 pacientov z registra SWEDEHEART. V čase príhody mali pacienti hodnoty LDL-cholesterolu 3,1 mmol/l (medián). Počas sledovaného časového intervalu 4 – 10 týždňov došlo k zníženiu hodnôt LDL-cholesterolu o 1,20 mmol/l (medián). Pacienti so znížením LDL-cholesterolu o 1,85 mmol/l v porovnaní s pacientmi, kde došlo k zníženiu hodnôt len o 0,36 mmol/l, mali štatisticky signifikantné zníženie mortality zo všetkých príčin (Hazard Ratios HR = 0,71, 95 % CI = 0,63 – 0,80), mortality z kardiovaskulárnych príčin (HR = 0,68, 95 % CI = 0,57 – 0,81), rekurentného IM (HR = 0,81, 95 % CI = 0,73 – 0,91), ischemickej cievnej mozgovej príhody (HR = 0,76, 95 % CI = 0,62 – 0,93), hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhania (HR = 0,73, 95 % CI = 0,63 – 0,85) a revaskularizácie koronárnej artérie (HR = 0,86, 95 % CI = 0,79 – 0,94) v časovom horizonte 3,78 roku (medián) od IM (Schubert et al., 2021).

Možnosti ovplyvnenia LDL-cholesterolu u pacientov s IM hodnotila simulačná štúdia zo Švédska na vzorke 25 466 pacientov už zo spomenutého registra SWEDEHEART. Jedinci s prekonaným IM zaradení do analýzy (vek < 75 rokov, LDL-cholesterol 3,2 ± 1,1 mmol/l) mali vyšetrené hodnoty LDL-cholesterolu v časovom intervale 4 – 10 týždňov po príhode. Väčšinou interval 4 – 10 týždňov zodpovedal intervalu 4 – 6 týždňov podľa už spomenutých odporúčaní ESC a EAS. Z analýzy boli vylúčení jedinci s diabetom, pravdepodobným akútnym IM bez elevácií ST segmentu, IM už v minulosti, s perkutánnou koronárnou intervenciou, koronárnym bypassom a pacienti liečení vysoko intenzívnou liečbou statínmi v čase prijatia do nemocnice v dôsledku IM (Allahyari et al., 2020).

Napriek tomu, že 88,6 % pacientov bolo liečených vysoko intenzívnou liečbou statínmi, až 82,9 % pacientov nedosahovalo cieľové hodnoty LDL-cholesterolu definované ako zníženie LDL-cholesterolu ≥ 50 % a cieľovú hodnotu LDL-cholesterolu < 1,4 mmol/l podľa najnovších odporúčaní ESC a EAS (Allahyari et al., 2020).

Po pridaní ezetimibu k vysoko intenzívnej liečbe statínmi v rámci modelu dosiahlo 19,9 % pacientov cieľové hodnoty LDL-cholesterolu v podmienkach liečby statínmi ako monoterapia a 28,5 % pri kombinovanej liečbe statín + ezetimib. Podľa už spomenutých odporúčaní ESC a EAS u 50,7 % by sa malo pristúpiť k liečbe PCSK9 inhibítormi. Po pridaní PCSK9 inhibítora by až 90 % pacientov dosiahlo cieľové hodnoty LDL-cholesterolu. Uvedené zistenia odrážajú potrebu širšieho použitia PCSK9 inhibítorov v sekundárnej prevencii u pacientov po IM (Allahyari et al., 2020).

Potrebu širšieho použitia PCSK9 inhibítorov v klinickej praxi podporila aj nedávno publikovaná analýza z Nemecka. Vychádzala zo vzorky 1 936 pacientov (priemerný vek 69 rokov, LDL-cholesterol 2,22 mmol/l (medián)) s angiograficky potvrdenou koronárnou artériovou chorobou, periférnym artériovým ochorením v minulosti alebo cievnou mozgovou príhodou, ktorí boli sledovaní od roku 2015. Aby bolo možné dosiahnuť hodnoty LDL-cholesterolu < 1,4 mmol/l v tejto skupine vysoko rizikových pacientov v súlade s najnovšími odporúčaniami pre manažment dyslipidémií ESC a EAS z roku 2019, rozdelenie hypolipidemickej liečby muselo byť nasledovné: 39,9 % statíny ako monoterapia, 36,4 % kombinácia statín + ezetimib, 0,2 % ezetimib ako monoterapia a 23,5 % PCSK9 inhibítory (Blaum et al., 2020).

V priebehu 30 rokov klinické štúdie so statínmi v primárnej alebo sekundárnej prevencii ukázali, že znížením LDL-cholesterolu dochádza k zníženiu rizika aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení o 30 – 40 %. Napriek tomu veľká skupina pacientov aj pri účinnej liečbe statínmi stále zostáva v pásme ohrozenia aterosklerotickými kardiovaskulárnymi ochoreniami. Uvedené „zvyškové“ riziko umožňuje ďalej znižovať aj použitie PCSK9 inhibítorov (Wong & Shapiro, 2019).

V štúdii ODYSSEY OUTCOMES (18 924 pacientov) u pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom a s reziduálnou dyslipidémiou napriek maximálnej tolerovanej dávke statínmi po pridaní PCSK9 inhibítora alirocumabu dosiahlo aspoň raz 94,6 % pacientov nové ESC/EAS odporúčané LDL-hodnoty < 1,4 mmol/l a 84,0 % hodnoty < 1,0 mmol/l. Pre porovnanie pridaním ezetimibu k intenzívnej liečbe statínmi môžeme očakávať dosiahnutie cieľovej hodnoty LDL-cholesterolu < 1,4 mmol/l len u 10 % pacientov (Landmesser et al., 2020). Detaily štúdie sú popísané v literatúre (Schwartz et al., 2018).

Uvedenie PCSK9 inhibítorov do klinickej praxe umožňuje väčšiemu počtu vysoko rizikových pacientov dosiahnuť hodnoty LDL-cholesterolu podľa najnovších odporúčaní pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019. Aj samotné odporúčania v rámci hodnotenia hypolipidemickej liečby uvádzajú, že vysoko intenzívna liečba statínmi môže viesť k zníženiu LDL-cholesterolu v monoterapii v priemere okolo 50 % a v kombinácii s ezetimibom okolo 65 %. Liečba PCSK9 inhibítorom v monoterapii v priemere okolo 60 %, v kombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi v priemere okolo 75 % a v trojkombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi a ezetimibom okolo 85 % (Mach et al., 2020).

Literatúra

1. Akyea, R.K. et al. (2019): Heart, 105, 975–981
2. Allahyari, A. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 3900–3909
3. Blaum, C. et al. (2020): Eur. Heart J., 41 (Suppl. 2), 3006
4. Cokkinos, D.V. et al. (2019): Arch. Cardiovasc. Dis., 112, 455—458
5. Landmesser, U. et al. (2020): JACC, 75, 1978
6. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111-188
7. Ray, K.K. et al. (2020): Eur. J. Prevent. Cardiol., doi:10.1093/eurjpc/zwaa047
8. Schubert, J. et al. (2021): Eur. Heart J., 42, 243–252
9. Schwartz, G.G. et al. (2018): N. Engl. J. Med., 379, 2097–2107
10. Stock, J.K. (2020): Atherosclerosis, 314, 74–76
11. Wong, N.D., Shapiro, M.D. (2019): Front. Cardiovasc. Med., 6, 14