Keď statíny nestačia

 

Odborná redakcia KARDIO News

  Statíny patria medzi základné lieky v manažmente dyslipidémií. Ich postavenie v medicíne je podporené aj najnovšími odporúčaniami pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019. Uvedené odporúčania presne definujú, ako postupovať v prípade nedostatočnej účinnosti statínov. V prípade farmakologickej liečby LDL-cholesterolu, ak sa nedosahujú stanovené ciele pri maximálnej tolerovanej dávke statínu, odporúča sa pridanie ezetimibu k danému statínu. U vysoko rizikových pacientov v sekundárnej prevencii u pacientov, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu pri maximálnej tolerovateľnej dávke statínu a ezetimibu, je odporúčaná kombinácia s PCSK9 inhibítorom. Podobné odporúčanie platí aj pre vysoko rizikových pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. V skupine pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, ktorí nedosahujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu v priebehu 4 – 6 týždňov napriek maximálnej tolerovateľnej dávke statínu a ezetimibu, je odporúčaná kombinácia s PCSK9 inhibítorom. Pridanie PCSK9 inhibítora sa odporúča čo najrýchlejšie po príhode, ak je to možné, už počas hospitalizácie (Mach et al., 2020). Výsledky z rôznych epidemiologických štúdií v Európe a Kanade ukazujú, že takmer 50 % pacientov, ktorí sú liečení statínmi v monoterapii, nedosahujú požadované cieľové hodnoty LDL-cholesterolu. Uvedená skutočnosť môže mať niekoľko príčin – nižšie dávkovanie statínov v dôsledku rizika objavenia sa nežiaducich účinkov, statínová rezistencia a/alebo nedostatočná adherencia pacientov k liečbe statínmi (Cokkinos et al., 2019). Podobne aj analýza zdravotných záznamov z Veľkej Británie potvrdila uvedenú skutočnosť, že vyše polovica všeobecnej populácie po dvoch rokoch od začatia liečby statínmi nedosahuje požadované cieľové hodnoty LDL-cholesterolu a títo pacienti následne majú významne zvýšené riziko kardiovaskulárnych ochorení (Akyea et al., 2019). Výsledky z klinickej praxe ukazujú, že 10 – 15 % pacientov nie je schopných tolerovať dávky statínov, ktoré sú potrebné na dosiahnutie terapeutického cieľa zníženia rizika kardiovaskulárnych ochorení. Najčastejšími prejavmi statínovej intolerancie sú muskulárne symptómy spojené so statínovou liečbou (angl. statin-associated muscle symptoms (SAMSs)) (Suh et al., 2018). Odborníci dávajú tiež do popredia značnú interindividuálnu variabilitu v liečbe statínmi vo vzťahu k zníženiu LDL-cholesterolu v závislosti od dávky. Taktiež upozorňujú, že výsledky klinických štúdií so statínmi boli negatívne ovplyvnené nízkou úrovňou dodržiavania pravidiel liečby (angl. compliance) zo strany pacientov. Pri interpretácii výsledkov uvedených štúdií je potrebné brať do úvahy aj vplyv farmakogenetiky (Ahangari et al., 2020; Mach et al., 2020). Hoci sa statíny používajú v liečbe seniorov, v skupine pacientov vo veku ˃ 65 rokov sú výsledky so statínmi menej konzistentné, pretože do randomizovaných klinických štúdií bolo zaradených málo pacientov v tejto vekovej skupine. Pretrvávajú tu obavy zo zvýšeného rizika nežiaducich účinkov. Vzhľadom na široké používanie hypolipidemík u seniorov sa pri nových liekoch robia samostatné analýzy vo vyšších vekových skupinách. V tomto kontexte je cenná analýza štúdie ODYSSEY OUTCOMES, ktorá hodnotila pridanie PCSK-9 inhibítora alirokumabu k intenzívnej liečbe statínmi u pacientov s nedávnym akútnym koronárnym syndrómom. Výsledky štúdie potvrdili konzistentné zníženie relatívneho rizika zloženého primárneho cieľa (úmrtie v dôsledku koronárnej choroby srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny pectoris) u pacientov vo vekových skupinách < 65 rokov a ≥ 65 rokov, respektíve < 75 rokov a ≥ 75 rokov. Ukázalo sa, že s rastúcim vekom narastal úžitok liečby alirokumabom bez zvýšenia rizika spojeného s liečbou. Zníženie LDL-cholesterolu pomocou alirokumabu predstavuje významnú preventívnu intervenciu pre pacientov vo vyššom veku po akútnom koronárnom syndróme. (Sinnaeve et al., 2020). Citlivou otázkou je zvýšenie rizika vzniku diabetu 2. typu u pacientov, ktorí sú liečení statínmi, zvlášť v prípade vysoko intenzívnej liečby. V prípade PCSK-9 inhibítorov nebol potvrdený vzťah so zvýšeným rizikom vzniku diabetu (Khan et al., 2019). Možný vzťah medzi statínmi a rizikom vzniku diabetu bol popísaný v roku 2008. Analýza farmakovigilančnej databázy Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) s celkovým počtom 177 323 subjektov liečených statínmi bez kombinácie s fibrátmi potvrdzuje uvedené riziko (Reporting Odds Ratio ROR=1,71, 95%CI 1,72-1,78) (Montastruc et al., 2019; Tangelloju et al., 2020). Odporúčania pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019 tiež upozorňujú na riziko vzniku diabetu 2. typu u pacientov liečených statínmi, alebo klinicky nevýznamné zvýšenie hodnôt glykozylovaného hemoglobínu HbA_1c. Uvedené riziko je vyššie u potentnejších statínov vo vyšších dávkach a tiež aj u starších pacientov, alebo v prítomnosti ďalších rizikových faktorov, ako je nadváha a inzulínová rezistencia. Uvedené odporúčania konštatujú, že u vysoko rizikových pacientov prevažuje absolútne zníženie rizika kardiovaskulárnych ochorení nad rizikom vzniku diabetu 2. typu (Mach et al., 2020). Štúdie zamerané na pacientov so statínovou intoleranciou priťahujú pozornosť z pohľadu klinickej praxe, pretože umožňujú zvoliť možnú alternatívu k liečbe statínmi u pacientov so statínovou intoleranciou. Dvojito zaslepená štúdia ODYSSEY ALTERNATIVE (361 pacientov vo veku ≥ 18 rokov) porovnávala liečbu PCSK-9 inhibítorom alirokumabom alebo ezetimibom u pacientov so stredne vysokým alebo vysokým kardiovaskulárnym rizikom a so statínovou intoleranciou. Táto bola definovaná ako neschopnosť tolerovať liečbu minimálne dvoma rôznymi statínmi v dôsledku svalových symptómov, pričom aspoň jeden z nich bol použitý v minimálnej úvodnej dávke. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:2:1 – v prvom ramene na liečbu alirokumabom v dávke 75 mg s. c. každé 2 týždne + placebo podávané orálne, druhá vetva ezetimib v dávke 10 mg/deň + placebo s. c. každé 2 týždne a tretie rameno liečba atorvastatínom 20 mg/deň (s možnosťou zmeny statínu) + placebo s. c. každé 2 týždne. Dávkovanie alirokumabu bolo možné zvýšiť na 150 mg s. c. každé 2 týždne na základe hodnôt LDL-cholesterolu v 8. týždni štúdie. Priemerné východiskové hodnoty LDL-cholesteru v štúdii boli 5,0 ± 1,8 mmol/l. Doba trvania štúdie bola 24 týždňov a primárnym cieľom (angl. primary end point) bolo percentuálne zníženie hodnôt LDL-cholesterolu oproti východiskovým hodnotám na konci 24. týždňa v porovnaní alirokumab vs. ezetimib (Moriarty et al., 2015).   Výsledky štúdie ukázali zaujímavé zistenia významné pre klinickú prax:

1. Alirokumab v monoterapii znížil hodnoty LDL-cholesterolu oproti východiskovým hodnotám priemerne o 45 ± 2,2 % a ezetimib o 14,6 ± 2,2 %, rozdiel 30,4 ± 3,1 % (p < 0,0001).
2. V skupine liečenej alirokumabom bol významne nižší výskyt nežiaducich skeletálne muskulárnych príhod v porovnaní so skupinou liečenou atorvastatínom (Hazard Ratio HR = 0,61, 95 % CI = 0,38 – 0,99, p = 0,042). Tie boli definované ako myalgia alebo myozitída, svalový spazmus, svalová slabosť, muskuloskeletálna stuhnutosť a svalová únava.
3. Podobný trend bol pozorovaný aj pri porovnaní alirokumabu a ezetimibu, ale nedosiahol štatistickú významnosť (Hazard Ratio HR = 0,71, 95 % CI = 0,47 – 1,06, p = 0,096) (Moriarty et al., 2015).

  Navyše v skupine liečenej alirokumabom v porovnaní s ezetimibovou skupinou došlo k štatisticky významnému (p < 0,0001) zníženiu hodnôt apolipoproteínu B, non-HDL cholesterolu, celkového cholesterolu a lipoproteínu (a) (Moriarty et al., 2015). Treba poznamenať, že liečba len samotnými statínmi neznižuje hodnoty Lp(a) (Mach et al., 2020). Uvedené zistenia sú významné aj vo svetle epidemiologických dát, podľa ktorých v klinickej praxi má 7 – 29 % pacientov nežiaduce svalové symptómy súvisiace s liečbou statínmi. Táto skutočnosť predstavuje hlavnú prekážku v manažmente hypercholesterolémie (Moriarty et al., 2015). Po ukončení sledovania bolo umožnené skupine 281 pacientov bez ohľadu na predchádzajúcu farmakologickú liečbu pokračovať v otvorenej štúdii (angl. open-label treatment period (OLTP)). Celková dĺžka sledovania bola stanovená na tri roky alebo do komerčného uvedenia lieku na trh, podľa toho, čo príde skôr. Účastníci boli liečení dávkou alirokumabu 75 mg alebo 150 mg s. c. každé dva týždne podľa rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Priemerné zníženie hodnôt LDL-cholesterolu oproti východiskovej hodnote zo štúdie ODYSSEY ALTERNATIVE bolo v 36. týždni -51,9 %, -55,4 % v 100. týždni a -53,7 % v 148. týždni. Podobne boli aj hodnoty lipoproteínu (a) a apolipoproteínu B udržiavané na stabilných hodnotách počas celého trvania štúdie. Za povšimnutie tiež stojí dĺžka sledovania tri roky (Moriarty et al., 2020). Môžeme zhrnúť, že PCSK-9 inhibítor alirokumab u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou a statínovou intoleranciou znižuje hodnoty LDL-cholesterolu o vyše 50 % a tento stav pretrváva minimálne tri roky. Uvedené výsledky sú konzistentné s výsledkami súbornej analýzy 4 629 pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom z dvojito zaslepených štúdií v rámci ODYSSEY programu. Podobne je aj zníženie hodnôt lipoproteínu (a) a apolipoproteínu B v súlade s výsledkami štúdií v rámci ODYSSEY programu (Moriarty et al., 2020).   Literatúra:

1. Ahangari, N. et al. (2020): Ann. Med., 52, 462-470
2. Akyea, R.K. et al. (2019): Heart, 105, 975–981
3. Cokkinos, D.V. et al. (2019): Arch. Cardiovasc. Dis., 112, 455-458
4. Khan, S.U. et al. (2019): J. Am. Heart Assoc., 8, e011581
5. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111–188
6. Montastruc, F. et al. (2019): Fund. Clin. Pharmacol., 33, 108–112
7. Moriarty, P.M. et al. (2015): J. Clin. Lipidol., 9, 758-769
8. Moriarty, P.M. et al. (2020): J. Clin. Lipidol., 14, 88-97
9. Sinnaeve, P.R. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 2248–2258
10. Suh, S. et al. (2018): J. Lipid Atheroscler., 7, 77-87
11. Tangelloju, S. et al. (2020): Diabetes Metab. Res. Rev., 36, e3310