Framingham Heart Study – Čo sme sa naučili o lipidoch za 70 rokov

Odborná redakcia KARDIO News

Framingham Heart Study (FHS) svojím zameraním a dĺžkou trvania vyše 70 rokov predstavuje unikátnu štúdiu v dejinách medicíny. Štúdia sa začala v roku 1948 s cieľom zlepšiť pochopenie epidemiológie koronárnej choroby srdca (KCHS) v USA. Dnes sú do štúdie zahrnuté už tri generácie (vrátane 2. a 3. generácie potomkov a ich partnerov pôvodne zaradených účastníkov štúdie, spolu cca 15-tisíc ľudí) a dve menšiny. V roku 1961 boli publikované súborné výsledky FHS, ktoré ukázali, že mužské pohlavie, vyšší vek, hypercholesterolémia, zvýšený krvný tlak a ventrikulárna hypertrofia ľavej komory sú rizikovými faktormi koronárnej choroby srdca (KCHS). Zakrátko k nim pribudlo fajčenie a neskôr ďalšie rizikové faktory (napr. obezita). Aj keď sa nám dnes môžu zdať uvedené zistenia samozrejmé, musíme si uvedomiť, že v čase vzniku FHS neprevládal v medicíne jednotný názor napr. ohľadne škodlivosti fajčenia alebo vysokého tlaku krvi (pokladal sa za kompenzačný mechanizmus spojený so starnutím) (O’Donnell & Elosua, 2008; Andersson et al., 2019). Postupne sa zameranie FHS stávalo komplexnejším a v súčasnosti je výskum zameraný aj na iné orgány, ako je srdce, napr. mozog, oči, obličky (Andersson et al., 2019).

Zaujímavé je, že riaditeľ FHS štúdie William B. Kannel začal v roku 1961 používať pojem rizikový faktor, ktorý neskôr prebrali aj ostatné oblasti medicíny. Z FHS pochádza koncept klastrov viacerých rizikových faktorov a potvrdenie, že súčasný výskyt viacerých rizikových faktorov je v priamom vzťahu k výskytu KCHS. Ďalšími objavmi, ktoré majú základ vo výsledkoch FHS štúdie, bolo poznanie, že existuje inverzný vzťah medzi hodnotami HDL-cholesterolu a výskytom KCHS, a to bez ohľadu na hodnoty cholesterolu. Výsledky z FHS boli podkladom k vytvoreniu medzinárodných kampaní proti fajčeniu (60. roky), hypertenzii (70. roky) alebo hypercholesterolémii (80. roky). To sú len niektoré z dôležitých zistení, ktoré pochádzajú z FHS štúdie (Wong, 2014). Na základe údajov z prvých 30 rokov trvania FHS štúdie vznikol v roku 1998 algoritmus predikcie desaťročného rizika KCHS (Wilson et al., 1998). Neskôr v roku 2001 bol publikovaný všeobecnejší algoritmus, ktorý definoval predikciu desaťročného rizika kardiovaskulárnych ochorení a neskôr dokonca tridsaťročného rizika kardiovaskulárnych ochorení. Všetky tieto práce vychádzali z výsledkov FHS štúdie (The NCEP Expert Panel, 2001; Pencina et al., 2009). Uvedené algoritmy neskôr inšpirovali ďalšie odborné spoločnosti k vytvoreniu podobných metód predikcie kardiovaskulárneho rizika zohľadňujúce rôzne populácie. Jeden z takých algoritmov je aj SCORE systém používaný na Slovensku (Conroy et al., 2003; Zhao et al., 2015). FHS nám stále prináša nové zaujímavé výsledky. Treba zdôrazniť, že ide o dlhodobé sledovanie na rozdiel od väčšiny prierezových štúdií alebo krátkodobých sledovaní zameraných na problematiku vzťahu lipidov a aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO), alebo je venovaných len jednej zložke lipidového spektra, najčastejšie LDL-cholesterolu. Na základe výsledkov sledovania lipidov u 3 875 jedincov (priemerný vek 48 rokov, dĺžka sledovania – medián – 8,2 roka) bolo identifikovaných 5 trajektórií koncentrácie lipidov počas dospelosti vo vzťahu k aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochoreniam (ASKVO) a úmrtiu zo všetkých príčin (tab. č. 1). Zber dát pokrýval obdobie vyše 35 rokov (roky 1979 – 2014). Takéto široké rozpätie sledovaného obdobia umožňuje elimináciu vplyvov rôznych trendov v liečbe dyslipidémií a významne zovšeobecňuje získané výsledky. Podľa autorov ide o prvú štúdiu svojho druhu, ktorá pokrýva časové obdobie vyše 35 rokov (Duncan et al., 2019):

Piata trajektória bola venovaná triglyceridom. Nebol nájdený štatisticky významný vzťah medzi hodnotami triglyceridov a rizikom ASKVO a úmrtia zo všetkých príčin. Autori ponúkajú ako možné vysvetlenie, že použitie hodnôt koncentrácie triglyceridov nalačno namiesto hodnôt po jedle (nie nalačno) môže oslabiť uvedené závislosti. Všetky hodnoty ohľadne lipidov sú adjustované na ďalšie rizikové faktory, napr. pohlavie, vek, fajčenie, diabetes, konzumácia alkoholu, Body-Mass-Index (BMI), tlak krvi (Duncan et al., 2019). Výsledky potvrdili aj niektoré zistenia z prierezových štúdií a krátkodobých štúdií. Rizikové faktory BMI, fajčenie sú spojené s vyššími koncentráciami celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, non-HDL-cholesterolu a triglyceridov a nižšími hodnotami HDL-cholesterolu. Vek a systolický tlak krvi sú spojené s vyššími koncentráciami všetkých lipidov. Nárast hodnôt celkového cholesterolu je nižší u mužov ako u žien, rovnako aj u osôb s diabetom v porovnaní s osobami bez diabetu (Duncan et al., 2019). Výsledky opäť potvrdili význam dlhodobej intenzívnej liečby dyslipidémií z hľadiska prevencie ASKVO a úmrtia zo všetkých príčin. Analýza tiež zvýraznila význam skorej intervencie v tomto smere, a to už aj v mladších vekových kategóriách (Duncan et al., 2019). Nedávno publikovaná analýza na základe poznatkov z FHS bola venovaná vplyvu lipoproteínu (a) (Lp(a)) na výskyt ASKVO (tab. č. 2). Negatívny vplyv Lp(a) na výskyt ASKVO bol opakovane popísaný v literatúre. Analýza hodnotila 2 606 osôb z FHS štúdie, vek (medián) 54 rokov, 45 % muži, dĺžka sledovania (medián) 15 rokov. Treba zvlášť zdôrazniť dĺžku sledovaného obdobia (medián) 15 rokov. Účastníci štúdie boli rozdelení podľa hodnôt Lp(a) do skupiny s hodnotami ≥ 100 nmol/l a do skupiny s hodnotami < 100 nmol/l. Následne sa každá z obidvoch uvedených skupín rozdelila ešte podľa hodnôt LDL-cholesterolu ≥ 3,49 mmol/l a < 3,49 mmol/l (Afshar et al., 2020). Samotná koncentrácia LDL-cholesterolu ≥ 3,49 mmol/l zvyšuje riziko AKVO (Hazard Ratio HR = 1,34; 95 % CI = 1,09 – 1,64; p = 0,006). Podobne aj samotné hodnoty Lp(a) ≥ 100 nmol/l zvyšujú riziko ASKVO (Hazard Ratio HR = 1,31; 95 % CI = 1,03 – 1,66; p = 0,026). Výsledky ukázali, že Lp(a) významne zvyšuje absolútne riziko kardiovaskulárnych ochorení (KVO) v sledovanom časovom horizonte (medián) 15 rokov bez ohľadu na hodnoty LDL-cholesterolu. Uvedené výsledky sú adjustované na známe rizikové faktory KVO, napr. vek, pohlavie, BMI, fajčenie, diabetes (Afshar et al., 2020): Pre lepšiu ilustráciu vplyvu Lp(a) na riziko KVO je možné dodať, že kombinácia hodnôt Lp(a) ≥ 100 nmol/l a LDL-cholesterolu 3,49 – 4,11 mmol/l zvyšuje absolútne riziko KVO rovnako ako hodnoty LDL-cholesterolu ≥ 4,14 mmol/l (23,5 %, 95 % CI = 17,4 % – 31,3 % vs. 20,7 %, 95 % CI = 16,8 % – 25,3 %) (Afshar et al., 2020). Približne 1 z 5 jedincov má zvýšené hodnoty Lp(a) > 125 nmol/l. Hodnoty Lp(a) sú zo 75 – 95 % dedičné hlavne v dôsledku polymorfizmu LPA génu, ktorý kóduje apolipoproteín(a) (Miksenas et al., 2021). Výsledky zo stále prebiehajúcej dlhodobej FHS štúdie opakovane poukazujú na význam „agresívneho“ znižovania koncentrácie cholesterolu vo všetkých vekových skupinách a potreby zamerať sa tiež na lipoproteín (a). V tejto súvislosti rastie význam PCSK9 inhibítorov. Najnovšie odporúčania pre manažment dyslipidémií Európskej kardiologickej spoločnosti a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu z roku 2019 pokladajú PCSK9 inhibítory za perspektívne riešenie, ktoré na rozdiel od statínov znižujú hodnoty Lp(a). Niektoré staršie štúdie ukazovali aj na možný nárast hodnôt Lp(a) pri liečbe statínmi (Mach et al., 2020). Podľa už spomenutých odporúčaní vysoko intenzívna liečba statínmi môže viesť k zníženiu LDL-cholesterolu v monoterapii v priemere okolo 50 % a v kombinácii s ezetimibom okolo 65 %, liečba PCSK9 inhibítom v monoterapii v priemere okolo 60 %, v kombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi v priemere okolo 75 % a v trojkombinácii s vysoko intenzívnou liečbou statínmi a ezetimibom okolo 85 % (Mach et al., 2020). Uvedenie PCSK9 inhibítorov do klinickej praxe podľa odborníkov otvorilo nové možnosti v manažmente LDL-cholesterolu. PCSK9 inhibítory umožňujú dosahovať cieľové hodnoty LDL-cholesterolu, ktoré boli pred ich uvedením mimo dosahu klinickej praxe. V ich hodnotení sa tiež zdôrazňuje bezpečnosť liečby. Rovnako znižujú aj hodnoty Lp(a) na rozdiel od statínov. To sú jedny z mnohých dôvodov, prečo boli PCSK9 inhibítory zaradené podľa American Society for Preventive Cardiology medzi najvýznamnejšie pokroky v preventívnej kardiológii za posledné desaťročie (Wong et al., 2021).   Literatúra

1. Afshar, M. et al. (2020): J. Am. Heart Assoc., 9, e014711
2. Andersson, C. et al. (2019): Nature Rev. Cardiol., 16, 687-698
3. Conroy, R.M. et al. (2003): Eur. Heart J., 24, 987–1003
4. Duncan, M.S. et al. (2019): J. Am. Heart Assoc., 8, e011433
5. The NCEP Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2001): JAMA, 285, 2486–2497
6. Mach, F. et al. (2020): Eur. Heart J., 41, 111-188
7. Miksenas, H. et al. (2021): JAMA, 326, 352-353
8. O’Donnell, C.J., Elosua, R. (2008): Rev. Esp. Cardiol., 61, 299-310
9. Pencina, M.J. et al. (2009): Circulation, 119, 3078-3084
10. Wilson, P.W.F. et al. (2008): Circulation, 97, 1837-1847
11. Wong, N.D. (2014): Nat. Rev. Cardiol., 11, 276-289
12. Wong, N.D. et al. (2021): Trends Cardiovasc. Med., 31, 49–56
13. Zhao, D. et al. (2015): Nat. Rev. Cardiol., 12, 301-311