Dlhodobá účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť alirokumabu preukázaná v predĺženom sledovaní ODYSSEY OUTCOMES, ktoré predstavuje najdlhšie randomizované sledovanie kontrolované placebom u PCSK9 inhibítorov

Odborná redakcia KARDIO News

Farmakologická terapia na znižovanie lipidov s cieľom zníženia kardiovaskulárneho rizika je zvyčajne dlhodobá. Hodnotenie účinnosti a bezpečnosti hypolipidemickej liečby je limitované dĺžkou trvania randomizovaných klinických štúdií. Klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES, ktorá porovnávala alirokumab, monoklonálnu protilátku proti PCSK9 (proproteín konvertáza subtilizín/kexín typ 9) vs placebo u 18 924 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), bola predĺžená až na 5-ročné sledovanie. Vyhodnotenie na konci mediánu sledovania 2,8 roka preukázalo, že alirokumab znížil po 4 mesiacoch hodnotu LDL-C od mediánu 2,3 mmol/l na 1,0 mmol/l, čo viedlo k zníženiu závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE)¹ a bolo spojené so znížením úmrtí,² pričom nebolo pozorované žiadne zvýšenie nežiaducich účinkov v porovnaní s placebom s výnimkou lokálnych reakcií v mieste podania injekcie miernej alebo strednej intenzity.¹

V minulom roku bola publikovaná post hoc analýza, ktorá vyhodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť alirokumabu oproti placebu vo vopred špecifikovanej podskupine pacientov vhodných na sledovanie ≥ ako 3 roky.⁶ Do predĺženého sledovania v dĺžke 3 – 5 rokov bolo zaradených 8 242 pacientov (43,5 %). Medián predĺženého sledovania bol 3,3 roka, pričom 6 651 pacientov bolo vhodných na sledovanie od 3 do 4 rokov a 1 574 pacientov bolo vhodných na sledovanie od 4 do 5 rokov.⁶

V podskupine pacientov (n = 3 551), ktorí boli sledovaní počas 3 rokov, sa dosiahla konzistentná a trvalá redukcia LDL-C v 1. mesiaci o 53 % a v 36. mesiaci o 62 % oproti placebu.³

V predchádzajúcej vopred špecifikovanej analýze znížil alirokumab úmrtnosť v porovnaní s placebom (4-ročný Kaplan-Meierov odhad 5,4 % oproti 7,0 %; p = 0,01).² Aktuálna analýza demonštruje, že to bolo spôsobené znížením úmrtnosti z kardiovaskulárnych príčin (post hoc 4-ročný Kaplan-Meierov odhad 3,9 % oproti 5,0 %; HR, 0,81 [95 % CI, 0,65 – 1,01]; p = 0,06) (obrázok A).⁶

Klinická účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť u pacientov zaradených do predĺženého sledovania v ODYSSEY OUTCOMES v trvaní minimálne 3 až 5 rokov, n = 8 242 účinnosť; n = 8 228 bezpečnosť a znášanlivosť. Upravené podľa Goodman G.S. et al., 2023

Obrázok A: Úmrtie z kardiovaskulárnych príčin (%)

Alirokumab tiež znížil zložený MACE (úmrtie na ischemickú chorobu srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna/nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu: 12,0 % oproti 14,2 %; HR, 0,83 [95 % CI, 0,74 až 0,94]; p = 0,003),(obrázok B).⁶

Obrázok B: Zložený MACE – úmrtie na ischemickú chorobu srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna/nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, nestabilná angína pektoris vyžadujúca hospitalizáciu (%)

V bezpečnostnej analýze malo 3 217 pacientov liečených alirokumabom aspoň 1 nežiaduci účinok (78,3 %) v porovnaní s 3 303 pacientmi v placebovom ramene (80,2 %), z toho závažný nežiaduci účinok malo 27,5 % s alirokumabom oproti 29,4 % v placebovom ramene (obrázok C).⁶

Obrázok C: Výskyt nežiaducich účinkov (%)

Výskyt diabetu, jeho zhoršenie alebo komplikácie, neurokognitívne príhody, zvýšenie pečeňových transamináz na > trojnásobok hornej hranice normy, zvýšenie bilirubínu na > dvojnásobok hornej hranice normy a zvýšenie kreatinínfosfokinázy na > desaťnásobok hornej hranice normy a trvalé prerušenie liečby, ktoré možno pripísať nežiaducim účinkom, sa vyskytlo v podobnej frekvencii s alirokumabom oproti placebu. Hoci lokálne reakcie v mieste podania injekcie sa vyskytli častejšie s alirokumabom, kumulatívna incidencia počas 4 rokov bola < 5 %, pričom väčšina z nich sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov (obrázok D).⁶

Obrázok D: Lokálne reakcie v mieste podania injekcie (%)

Uvedená analýza má niekoľko obmedzení: pacienti s predchádzajúcou hemoragickou mozgovou príhodou boli zo sledovania vylúčení, neuskutočnilo sa žiadne formálne neurokognitívne testovanie, avšak osobitné 96-týždňové sledovanie kontrolované placebom (n = 2176) nepreukázalo vplyv alirokumabu na neurokognitívne schopnosti.⁴

Najdlhšie sledovanie v predĺžení štúdie ODYSSEY OTCOMES trvalo 5 rokov, priemerný vek pri randomizácii bol 59 rokov, nemôžeme teda vylúčiť možnosť, že sa objavia bezpečnostné problémy počas dlhšieho obdobia alebo u staršej populácie. Avšak medzi 5 084 pacientmi vo veku ≥ 65 rokov v celkovej populácii zaradenej do štúdie neboli žiadne rozdiely v celkových alebo špecifických nežiaducich účinkoch medzi liečebnými skupinami; okrem toho už bolo preukázané, že alirokumab zlepšil klinický stav u pacientov vo veku ≥ 65 rokov.¹

Uvedená analýza predĺženého sledovania ODYSSEY OUTCOMES predstavuje najdlhšie randomizované sledovanie kontrolované placebom u PCSK9 inhibítorov.⁶

V klinickej štúdii FOURIER (n = 27 564), ktorá porovnávala evolokumab vs placebo, bol medián trvania randomizovaného sledovania 2,2 roka, pričom počas tohto obdobia nebol zaznamenaný žiadny rozdiel v kardiovaskulárnej alebo celkovej mortalite. Po ukončení randomizovaného sledovania dostalo 6 635 (24 %) účastníkov z obidvoch liečebných ramien evolokumab a pokračovali v otvorenom predĺženom sledovaní po dobu 8 rokov. Predĺžená liečba evolokumabom v skupine pacientov pôvodne randomizovaných na evolokumab bola bezpečná, dobre tolerovaná a spojená s menším počtom kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnych úmrtí v porovnaní so skupinou pacientov, ktorí boli pôvodne randomizovaní na placebo a až neskôr prešli na evolokumab.⁵

Prezentovaná analýza predĺženého sledovania klinickej štúdie ODYSSEY OUTCOMES u 8 242 pacientov vhodných na ďalšie sledovanie na obdobie 3 až 5 rokov kontrolovaných placebom, čo predstavuje 24 610 paciento-rokov, preukázala, že alirokumab znížil riziko závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE) a riziko úmrtia po akútnom koronárnom syndróme bez rozdielov vo vybraných, ako aj celkových nežiaducich účinkoch v porovnaní s placebom s výnimkou miernych alebo stredných lokálnych reakcií v mieste podania injekcie, ktorých kumulatívna incidencia počas 4 rokov bola < 5 %, pričom väčšina z nich sa vyskytla počas prvých 6 mesiacov. Alirokumab teda predstavuje účinnú, bezpečnú a dobre tolerovanú hypolipidemickú liečbu preverenú počas 5-ročného sledovania kontrolovaného placebom.⁶

Literatúra

1. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Edelberg, JM, Goodman SG, Hanotin C, Harrington RA, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J. Med.2018;379:2097–2107.doi: 10.1056/NEJMoa1801174
2. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Bregeault M-F, Dalby AJ, Diaz R, Edelberg JM, Goodman SG, Hanotin C, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140:103–112.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038840
3. Goodman SG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, Harrington RA, Jukema JW, White HD, Zeiher AM, et al. Sustained low-density lipoprotein cholesterol lowering with alirocumab in ODYSSEY OUTCOMES. J Am Coll Cardiol. 2020;75:448–451. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.030
4. Janik MJ, Urbach DV, van Nieuwenhuizen E, Zhao J, Yellin O, Baccara-Dinet MT, Pordy R, Manvelian G. Alirocumab treatment and neurocognitive function according to the CANTAB scale in patients at increased cardiovascular risk: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Atherosclerosis. 2021;331:20–27.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.913
5. O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kuder JF, Im K, Murphy SA, Flores-Arredondo JH, Lopez JAG, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 2022;146:1109–1119.doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620
6. Goodman SH et al. Long-Term Efficacy, Safety, and Tolerability of Alirocumab in 8242 Patients Eligible for 3 to 5 Years of Placebo-Controlled Observation in the ODYSSEY OUTCOMES Trial. J Am Heart Assoc. 2023;12:e029216. doi: 10.1161/JAHA.122.029216