Boli vyčerpané všetky možnosti modernej liečby DM 2 T?
MUDr. Peter Farkaš Diabetologická ambulancia, Šahy
Úvod Liečba diabetes mellitus 2. typu zaznamenala v posledných desaťročiach nebývalý rozvoj. Na trh sa dostali nové kvalitné skupiny liekov, ktorých užívanie nemá vplyv len na znižovanie samotnej glykémie, ale ovplyvňuje aj ďalšie rizikové faktory súvisiace so zvýšenou kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou diabetikov, pričom sa zároveň kladie veľký dôraz na ich kardiovaskulárnu bezpečnosť.
Pomerne novou skupinou liekov spĺňajúcou tieto kritériá sú agonisty GLP-1 receptorov. Patria do skupiny inkretínov, hormónov vznikajúcich v gastrointestinálnom trakte, zvyšujúcich sekréciu inzulínu. Ich pôsobenie sa prejaví silným glukózo-dependentným účinkom na uvoľňovanie inzulínu pankreasom, inhibíciou sekrécie glukagónu, inhibíciou vyprázdňovania žalúdka, čím sa súčasne znižuje príjem potravy a následne aj telesná hmotnosť.
Novým prípravkom obsahujúcim agonistu GLP-1 receptorov je iGlarLixi predstavujúci kombináciu inzulínu glargín 100 U/ml a agonistu GLP-1 receptora lixisenatidu. Kým inzulín glargín, dlhodobo účinkujúci typ bazálneho inzulínu pomáha kontrolovať hladinu glukózy v krvi počas celého dňa, lixisenatid, GLP-1 analóg pomáha telu pridávať svoj vlastný doplnkový inzulín ako odpoveď na zvýšenie hladiny cukru v krvi po jedle a spomaľuje vstrebávanie cukru z potravy spomalením vyprázdňovania žalúdka. iGlarLixi je k dispozícii pacientom v dvoch vyhotoveniach s rôznym fixným pomerom bazálneho inzulínu glargín 100 U/ml a prandiálneho analógu GLP-1 lixisenatidu.
Kazuistika
Kazuistika opisuje prípad 56-ročnej pacientky, starej mamy troch vnúčat, u ktorej sa diabetes 2. typu v pokrvnom príbuzenstve nevyskytol.
U pacientky bol diagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu v roku 2010. V čase diagnózy bola liečená na arteriálnu hypertenziu a bola po cholecystektómii. Cukrovka sa prejavila bez typických klinických príznakov tejto diagnózy, hyperglykémia bola zistená náhodne, a to nalačno s hodnotou 7,2 mmol/l. Pacientka mala v tom čase hmotnosť 86 kg, výšku 165 cm, hodnota BMI: 39,59 kg/m², TK 130/80: mmHg. V laboratórnych parametroch glykémia nalačno: 5,4 mmol/l, postprandiálna glykémia: 9,8 mmol/l, HbA1c: 6,7 % DCCT. Pacientka bola edukovaná o potrebných diétnych opatreniach a pohybovom režime, sledovaná pravidelne v diabetologickej ambulancii. Na liečbu hypertenzie užívala perindopril: 4 mg ráno, bisoprolol: 5 mg ráno a kys. acetylosalicylovú v dávke 100 mg/deň.
Až do roku 2011 sa cukrovku darilo kompenzovať režimovými opatreniami. V tomto čase však už pacientka dosahovala TH: 93 kg, BMI: 36,16 kg/m², hodnoty TK: 150/90 mmHg, glykémia nalačno: 9,26 mmol/l, postprandiálna glykémia: 15,8 mmol/l, hodnota HbA1c stúpla na 7,38 % DCCT. Pri rozbore dôvodu zhoršenia metabolickej kompenzácie zisťujeme nedostatočnú adherenciu k diétnym opatreniam. Dôvodom bolo, že sa pacientka starala o svoje tri maloleté vnúčatá, ktorým poskytovala typické „babičkovské“ gurmánske stravovanie, na ktorom sa, samozrejme, zúčastňovala aj ona. Pre nedostatočnú metabolickú kompenzáciu bola začatá liečba metformínom v dávke 850 mg večer a pacientka bola opätovne edukovaná o nutnosti diéty. Hodnoty lipidov boli vo fyziologickom rozmedzí – celkový cholesterol: 2,56 mmol/l, triglyceridy: 0,86 mmol/l, HDL-cholesterol: 0,64 mmol/l, LDL-cholesterol: 2,53 mmol/l.
V roku 2013 pri pravidelnej kontrole v našej ambulancii zisťujeme opätovné zhoršenie metabolickej kompenzácie, hodnota HbA1c predstavuje až 11,42 % DCCT, glykémia nalačno: 11,9 mmol/l, postprandiálne: 13,6 mmol/l, hmotnosť sa opäť zvýšila na 95 kg, BMI: 34,89 kg/m², TK: 140/90 mmHg. Vzhľadom na vysoké hodnoty HbA1c odporúčame pacientke pridať do liečby bazálny inzulín, s čím však nesúhlasí, nakoľko sama vidí značné rezervy v dodržiavaní diétneho stravovania a sľubuje nápravu. V tomto čase upravujeme antidiabetickú liečbu pacientky: k metformínu v dávke 2 x 1 000 mg pridávame vildagliptín v dennej dávke 100 mg.
Ďalšia kontrola v našej ambulancii po troch mesiacoch predstavuje opätovné sklamanie. Laboratórne vyšetrenie metabolických parametrov zisťuje HbA1c: 11,11 % DCCT, glykémia nalačno: 9,8 mmol/l, postprandiálne: 11,5 mmol/l, telesná hmotnosť pacientky 93 kg. V snahe vylúčiť eventuálne iný dôvod zhoršenia metabolickej kompenzácie indikujeme vyšetrenie C-peptidu a TSH. Hodnota C-peptidu dosahuje 9,53 ng/ml a TSH: 1,630 mIU/l, obe sú v rámci fyziologického rozpätia a vylučujú sekundárnu príčinu metabolickej dekompenzácie. Pacientka udáva, že diétu drží, aj sa dostatočne pohybuje. Pre opakované odmietanie navrhovanej inzulínovej liečby pridávame do liečby glimepirid
v dávke 2 x 6 mg.
V tomto trende laboratórnych výsledkov pokračujeme aj v nasledujúcich rokoch. Pacientka naďalej vykazuje nedostatočnú metabolickú kompenzáciu, hodnoty HbA1c sa pohybujú medzi 12,5…12,44 % DCCT s vysokými hodnotami ako preprandiálnych, tak aj postprandiálnych glykémií v pásme 11,8 – 15,2 mmol/l, hmotnosť stúpa na 100 kg, BMI 36,73 kg/m², hodnoty lipidov a kyseliny močovej v norme. Pacientka naďalej inzulínovú liečbu odmieta. Pre tento fakt skúšame zmenu v liečbe, a to výmenou vildagliptínu na SLGT2 inhibítor – empagliflozín 25 mg. Liečba metformínom pokračuje v dávke 2-tisíc mg/deň a glimepirid vymieňame za glibenklamid v dávke 15 mg/deň napriek nedostatočnej kardiovaskulárnej bezpečnosti, ale lepšiemu hypoglykemizujúcemu efektu.
V roku 2016 pre pretrvávajúce hyperglykémie, chudnutie (TH: 92 kg), HbA1c: 11,7 % DCCT pacientka napokon súhlasí s nasadením inzulínovej liečby, a to len v konvenčnom inzulínovom režime premixovaným inzulínom aspart mix 30 s postupnou titráciou v dávke 80 j/deň s ponechaním metformínu v celkovej dennej dávke 2-tisíc mg a empagliflozínu v dávke 25 mg/deň. Pacientka nepravidelným selfmonitoringom zachytáva opätovne glykémie v pásme nedostatočnej metabolickej kompenzácie (tab. č. 1).
Opätovným rozborom príčin nedostatočnej kompenzácie zisťujeme pretrvávanie požívania vysokých dávok sacharidov (koláčiky pre vnúčatá a veľké množstvá chleba, takmer ku každému požitému jedlu), ako aj zvýšeného príjmu jedál, a to hlavne vo večerných hodinách. Pacientka opätovne reedukovaná o diéte a poučená o nutnosti pohybového režimu vo vyššej miere.
V ďalšom priebehu ochorenia pacientka postupne zvyšuje dávky premixovaného inzulínu, svojvoľne si pridáva dávku na obed. V tomto čase je celková denná dávka inzulínu na hodnotách 110 jednotiek na deň, TH: 93 kg, HbA1c: 11,0 % DCCT. Pre pretrvávanie postprandiálnych hyperglykémií meníme inzulín na lispro mix 50 s rovnakým ďalším priebehom kompenzácie. Pacientka až do roku 2018 odmieta akúkoľvek zmenu liečby, hospitalizáciu, eventuálny pobyt v NEDÚ Ľubochňa. Naďalej si svojvoľne titruje dávky inzulínu až do stavu preinzulínovania, na ktorý je opakovane upozornená a zároveň poučená aj o nutnosti redukcie dávok. V tomto čase je u pacientky diagnostikovaná diabetická nefropatia a ischemická choroba srdca s prítomnou angínou pectoris, pre ktorú je pacientka v máji 2018 hospitalizovaná.
Perihospitalizačne je jej zmenená liečba na intenzifikovaný inzulínový režim glulizín v dávke 26 – 24 – 22 j., glargín 100 U/ml 24 j., metformín ponechaný v pôvodnej dávke 2-tisíc mg/deň, rovnako aj empagliflozín 25 mg/deň. V tomto režime a upravovaných dávkach pretrváva neuspokojivá metabolická kompenzácia pacientky, nasledujúce hodnoty HbA1c (DCCT): 11,2 %..10,5 %..11,1 %..
V apríli roku 2020 po vyčerpaní všetkých možných dostupných kombinácií antidiabetík a po uvoľnení terapeutickej indikácie fixnej kombinácie iGlarLixi k liečbe iSGLT2 ešte vyčerpávame aj túto možnosť. Pacientka opäť edukovaná o režimových opatreniach pri liečbe diabetu 2. typu. Liečebne aplikujem glulizín v dávke 28 – 26 – 24 j., iGlarLixi 100 U/ml + 50 µg v dávke 20 j. pred večerou s pokynom k titrácii, pokračujeme v liečbe metformínom v dávke 2-tisíc mg/deň, empagliflozínom v dávke 25 mg/deň. V čase začatia tejto liečby má pacientka 105 kg, BMI vyše 38 kg/m², hodnotu HbA1c 11,4 % DCCT a glykémie v selfmonitoringu od 10,2 do 17,5 mmol/l. Hodnota TK je 150/70 mmHg.
Pri kontrolnom vyšetrení v júli 2020 nás pacientka prekvapuje. Jej hmotnosť dosahuje 99 kg, BMI 36,38 kg/m², TK klesol na 130/80 mmHg, glykémie v selfmonitoringu sa dostávajú pod hladinu 10 mmol/l, a to v rozmedzí 7,8 – 12,2 mmol/l, HbA1c klesá po rokoch dvojciferných hodnôt na hodnotu 9,9 % DCCT, celkovo pokles o 1,5 %. Ostatná antidiabetická liečba ostáva na pôvodnom nastavení.
Očakávam pri ďalších kontrolách možnosť znižovania dávok prandiálneho analógu pri dostatočnej titrácii iGlarLixi – tzv.dezintenzifikáciu.
Posledná kontrola bola 23. 10. 2020, keď nás pacientka zasa prekvapila, ale, žiaľ, negatívne. Výsledky laboratórnych testov zo dňa 23.10. 2020: HbA1c 10,1 % NGSP/DCCT [norma 4,8 – 5,9], glykémia nalačno 13,2 mmol/l, aktuálna glykémia 7,8 mmol/l, TK 141/69 mmHg, pulz 79/min, hmotnosť 102 kg, BMI 37,47 kg/m², hodnoty počas troch kontrolných vyšetrení (tab. č. 2).
Glykémie v období polročnej liečby s iGlarLixi s priebežnou titráciou sa zlepšili, znížili sme dávku prandiálneho inzulínového analógu. Pacientka pokračuje v liečbe iGlarLixi v dávke 36 j., inzulín urýchlený aspart 22 – 22 – 20 j., metformín 2-tisíc mg, kanagliflozín 100 mg, atorvastatín 40 mg.
Diskusia
V horeuvedenej kazuistike je predstavený prípad pacientky, typickej klasickej babičky, u ktorej pre jej nedostatočnú metabolickú kompenzáciu podmienenú hlavne nedostatočnou compliance k diétnym opatreniam boli v priebehu ochorenia indikované všetky – na tú dobu dostupné a indikačne možné – kombinácie antidiabetík. V konečnom dôsledku bola pre progresiu diabetu do štádia prítomnosti chronických komplikácií diabetu – diabetickej nefropatie, ako aj vznik kardiovaskulárneho ochorenia – ischemickej choroby srdca s nestabilnou angínou pectoris, pre nedostatočnú metabolickú kompenzáciu nasadená inzulínoterapia s postupným prechodom od konvenčnej inzulínovej liečby až po jej plnú intenzifikáciu kombinovanú s orálnou antidiabetickou liečbou metformínom a empagliflozínom.
V celom priebehu liečby ochorenia sa u pacientky preferoval výber liekov tzv. „šitý na mieru“. V prvom rade sa uprednostňovali lieky s negatívnym vplyvom na telesnú hmotnosť a znižujúce hlavne postprandiálne glykémie. V neposlednom rade sa brali do úvahy pridružené ochorenia pacientky. Z tohto dôvodu sa v teréne nestabilnej angíny pectoris pri prítomnej ischemickej chorobe srdca do kombinácie k inzulínoterapii a metformínu indikoval so zreteľom na zníženie kardiovaskulárnej mortality a vzniku infarktu myokardu empagliflozín. Nakoľko ani táto multikombinácia hypoglykemizujúcich liekov nedokázala udržať dostatočnú metabolickú kompenzáciu u noncompliantnej pacientky, uvítali sme možnosť indikačného uvoľnenia fixnej kombinácie iGlarLixi s jej pozitívnym vplyvom na spomalenie vyprázdňovania žalúdka, znižovanie telesnej hmotnosti a postprandiálnych glykémií.
Záver
Kazuistika ukazuje na veľké množstvo kombinácií a možností liečby pacienta s diabetom 2. typu v súčasnosti. Prípravky na princípe fixnej kombinácie bazálneho inzulínového analógu a GLP-1 receptorového agonistu sú dôkazom toho, že sa netreba vzdávať ani u pacientov s nedostatočnou adherenciou k diétnym opatreniam a intenzifikovanému režimu. V súčasnosti vieme nájsť aj také možnosti liečby, z ktorých vie pacient s diabetom 2. typu profitovať.
„Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.“ 