Alirokumab v liečbe polyvaskulárnych ochorení

Odborná redakcia KARDIO News

Polyvaskulárne ochorenie je definované ako súčasný výskyt dvoch alebo troch artériových ochorení u jedného pacienta (Nakashima et al., 2022). Pacientov s polyvaskulárnym ochorením môžeme zaradiť do skupiny s ochorením dvoch cievnych riečísk – koronárnym a periférnym artériovým ochorením, koronárnym a cerebrovaskulárnym ochorením, cerebrovaskulárnym a periférnym artériovým ochorením. Do ďalšej skupiny zaraďujeme pacientov s ochorením troch cievnych riečísk, t. j. koronárneho, periférneho artériového a cerebrovaskulárneho riečiska. Polyvaskulárne ochorenie sa vyskytuje približne u 20 % osôb s aterosklerózou (Weissler et al., 2020).

Medzi predikčné faktory polyvaskulárneho ochorenia patrí vek ³ 70 rokov, mužské pohlavie, zlyhanie obličiek a vyššie hodnoty Body-Mass-Index (BMI). Podľa názoru odborníkov je prevalencia polyvaskulárneho ochorenia v populácii vyššia než ako ukazujú niektoré analýzy. Jednou z možných príčin je asymptomatický priebeh periférneho artériového ochorenia (Position paper of the International Union of Angiology) (Poredos et al., 2021).

Na základe analýzy 13 klinických štúdií s počtom randomizovaných pacientov v štúdii od 6 564 do 27 395, priemerný vek alebo medián v čase zaradenia do štúdie 61 – 68 rokov autori stanovili relatívnu frekvenciu jednotlivých subtypov polyvaskulárneho ochorenia. Pacienti boli rozdelení do jednotlivých subtypov na základe všeobecných diagnostických kritérií (Weissler et al., 2020):

1. koronárne ochorenie – stabilná angína pectoris, nestabilná angína pectoris alebo infarkt myokardu v minulosti, koronárna revaskularizácia v minulosti
2. cerebrovaskulárne ochorenie – ischemická cievna mozgová príhoda alebo tranzitórny ischemický atak v minulosti, stenóza karotídy potvrdená duplexnou sonografiou, revaskularizácia karotídy v minulosti
3. periférne artériové ochorenie – intermitentná klaudikácia, hodnota ABI indexu £ 0,9 alebo použitie inej neinvazívnej metódy, revaskularizácia alebo amputácia dolnej končatiny v minulosti.

Relatívna frekvencia jednotlivých subtypov polyvaskulárneho ochorenia. (Weissler et al., 2020):

Prítomnosť polyvaskulárneho ochorenia u jednotlivcov významne zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod, úmrtia zo všetkých príčin, nefatálnej cievnej mozgovej príhody, nefatálneho infarktu myokardu a hospitalizácie (Weissler et al., 2020). Progres ochorenia v jednom krvnom riečisku významne zvyšuje riziko postihnutia ďalších riečísk (Position paper of the International Union of Angiology) (Poredos et al., 2021). Zostáva otvorená otázka, do akej miery je účinok uvedených subtypov polyvaskulárneho ochorenia synergický (Samsky et al., 2021).

K pochopeniu dopadov polyvaskulárneho ochorenia na zdravotný stav osôb významne prispela analýza, ktorá vychádzala z registra Reduction of Atherothrombosis for Continued Health Registry (REACH). Ide o medzinárodný register osôb vo veku ≥ 45 rokov s klinicky potvrdeným koronárnym, cerebrovaskulárnym a periférnym artériovým ochorením alebo ≥ 3 rizikovými faktormi pre vznik aterosklerotických ochorení. Výsledky analýzy 68 236 osôb zaradených v tomto registri ukázali, že najsilnejším prognostickým faktorom manifestácie ďalšej ischemickej príhody je prítomnosť polyvaskulárneho ochorenia, ktoré je spojené s 99 % zvýšením rizika zloženého parametra MACE (angl. Major Adverse Cardiovascular Event, cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, každé úmrtie v dôsledku kardiovaskulárneho ochorenia (vrátane úmrtia v súvislosti s chirurgickým výkonom), každá hospitalizácia v súvislosti s kardiovaskulárnym ochorením) vo štvorročnom časovom horizonte (p < 0,001). Na porovnanie: Diabetes zvyšuje uvedené riziko o 44 % (p < 0,001) a predchádzajúca ischemická srdcová príhoda o 71 % (p < 0,001). Toto zistenie viedlo k názoru o potrebe rýchlej intervencie u týchto vysoko rizikových pacientov (Bhatt et al., 2010; Gutierrez et al., 2019).

Uvedené výsledky boli potvrdené aj v ďalších klinických štúdiách na rôznych vzorkách populácie (Gutierrez et al., 2019; Samsky et al., 2021).

Napriek uvedeným skutočnostiam sú naše poznatky ohľadne liečby polyvaskulárneho ochorenia relatívne obmedzené. Preto subanalýzy výsledkov multicentrickej randomizovanej (1:1) dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej štúdie ODYSSEY OUTCOMES zameranej na sledovanie účinku PCSK9 inhibítora alirokumabu pridaného k intenzívnej liečbe statínmi u pacientov s polyvaskulárnym ochorením boli očakávané s veľkým záujmom. Do štúdie bolo zaradených 18 924 pacientov s akútnym koronárnym syndrómom hospitalizovaných v období 1 – 12 mesiacov pred samotnou randomizáciou a zvýšenou koncentráciou aterogénnych lipoproteínov napriek intenzívnej liečbe statínmi alebo použitiu maximálnej tolerovanej dávke statínov. Dĺžka sledovania bola medián 2,8 rokov od randomizácie, pričom 8 242 pacientov bolo sledovaných 3 – 5 rokov. Primárny zložený cieľ štúdie MACE bol definovaný ako úmrtie v dôsledku koronárnej choroby srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny pectoris. Štatistická analýza bola vykonaná na základe princípu ITT (Intention-to-Treat). Detaily štúdie sú popísané v literatúre (Schwartz et al., 2018).

Subanalýza bola zameraná na prešpecifikované skupiny účastníkov štúdie: 17 370 osôb len s koronárnym ochorením, 1 405 osôb s ochorením dvoch cievnych riečísk (koronárne a periférne artériové ochorenie alebo koronárne a cerebrovaskulárne ochorenie) a 149 osôb s ochorením troch cievnych riečísk (koronárne, periférne artériové a cerebrovaskulárne ochorenie) (Jukema et al., 2019).

Východiskové hodnoty LDL-cholesterolu boli u osôb s polyvaskulárnym ochorením signifikantne vyššie ako v prípade len koronárneho ochorenia (p < 0,0001). Liečba s alirokumabom viedla k podobnému zníženiu hodnôt LDL-cholesterolu vo všetkých sledovaných skupinách (Jukema et al., 2019):

Liečba alirokumabom viedla k zníženiu absolútneho rizika (ARR) MACE v porovnaní s placebom (Jukema et al., 2019):

Krivky popisujúce výskyt MACE na obrázku veľmi jasne oddeľujú zodpovedajúce skupiny pacientov liečených alirokumabom od skupín pacientov na placebe v časovom intervale 0 – 3 roky od randomizácie, a tento rozdiel časom narastá. Uvedené zistenie môže viesť k úvahe, že benefit liečby alirokumabom môže u rizikových pacientov narastať s trvaním liečby (Jukema et al., 2019).

Podobne viedla liečba alirokumabom aj ku gradientu zníženia absolútneho rizika (ARR) úmrtia zo všetkých príčin v porovnaní s placebom (Jukema et al., 2019):

Ak do analýzy zoberieme len osoby s polyvaskulárnym ochorením, potom liečba alirokumabom signifikantne znížila úmrtie zo všetkých príčin u týchto osôb (5,6 %) v porovnaní s placebom (21,8 %) (HR = 0,23; 95 % CI = 0,08 – 0,68) (Board et al., 2020).

Výskyt nežiaducich účinkov bol podobný medzi skupinami liečenými alirokumabom a zodpovedajúcimi skupinami na placebe. Podobne si boli navzájom podobné aj výsledky laboratórnych vyšetrení ležiacich mimo rozsah normálnych hodnôt pre dané vyšetrenie (Jukema et al., 2019).

Podľa autorov môžeme zhrnúť výsledky subanalýzy do týchto tvrdení (Jukema et al., 2019):

1. u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom a dyslipidémiou napriek intenzívnej liečbe statínmi prítomnosť polyvaskulárneho ochorenia výrazne zvyšuje riziko MACE (úmrtie v dôsledku koronárnej choroby srdca, nefatálny infarkt myokardu, fatálna alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda, hospitalizácie v dôsledku nestabilnej angíny pectoris),
2. liečba s PCSK9 inhibítorom alirokumabom vedie k významnému zníženiu uvedených rizík a ponúka tak pacientom s polyvaskulárnym ochorením potenciálny úžitok.

Literatúra

1. Bhatt, D.L. et al. (2010): JAMA, 304, 1350-1357
2. Board, C. et al. (2020): J. Cardiovasc. Pharmacol., 75, 410–420
3. Genest, J. et al. (2019): JACC, 74, 1187–1189
4. Gutierrez, J.A. et al. (2019): Circ. Cardiovasc. Interv., 12, e007385
5. Jukema, J.W. et al. (2019): JACC, 74, 1167–1176
6. Nakashima, K. et al. (2022): World J. Cardiovasc. Dis., 12, 50-64
7. Poredos, P. et al. (2021): Int. Angiol., 40, 29-41
8. Samsky, M.D. et al. (2021): Atherosclerosis, 338, 1–6
9. Schwartz, G.G. et al. (2018): New Eng. J. Med., 379, 2097-2107
10. Weissler, E.H. et al. (2020): Atherosclerosis, 315, 10–17