Vliv agonistù receptoru pro GLP-1 na kardiovaskulární a renální ukazatele a mortalitu u pacientù s DM 2. typu – metaanalýza

  Úvod Snížení výskytu kardiovaskulárních (KV) příhod u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a KV rizikem bylo dokumentováno při léčbě dvěma typy antidiabetik – agonisty receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA) a inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT2). Léky ze skupiny GLP-1 RA snižují hodnotu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) a krevního tlaku a variabilně snižují tělesnou hmotnost, aniž by přitom zvyšovaly riziko hypoglykemie.¹ V metaanalýze provedené Kristensenem et al. bylo dokumentováno, že GLP-1 RA snižují výskyt závažných KV příhod (MACE), tedy úmrtí z KV příčin, cévní mozkové příhody (CMP) nebo infarktu myokardu (IM).² Nicméně hodnocení účinků GLP-1 RA na ledvinné funkce do loňského roku nedávalo jednoznačné výsledky, a nebylo také přesvědčivě doloženo, zda jsou příznivé účinky přítomny i při terapii agonisty receptoru pro GLP-1 odvozenými strukturálně od exendinu-4. Od publikace Kristensenovy metaanalýzy byly zveřejněny výsledky studie AMPLITUDE-O, která hodnotila výskyt KV a renálních sledovaných ukazatelů u pacientů s DM 2. typu a vysokým KV rizikem léčených efpeglenatidem, agonistou receptoru pro GLP-1 na bázi exendinu-4, a prokázala signifikantní snížení výskytu MACE (HR: 0,73; p < 0,001 pro non-inferioritu, resp. p = 0,007 pro superioritu) i kompozitního renálního parametru (HR: 0,68; p < 0,001) při terapii efpeglenatidem v porovnání s placebem.³     Cíl studie Cílem tohoto systematického přehledu a metaanalýzy bylo posoudit vliv různých GLP-1 RA na výskyt kardiovaskulárních a renálních sledovaných ukazatelů u pacientů s DM 2. typu, a to na základě všech relevantních dosud publikovaných údajů.   Metodika V databázi MEDLINE bylo provedeno systematické vyhledávání randomizovaných placebem kontrolovaných studií s GLP-1 RA u nemocných s DM 2. typu (minimální velikost souboru 500 pacientů), jejichž primárním sledovaným ukazatelem byla četnost MACE. Hlavními sledovanými ukazateli této analýzy byly výskyt MACE (a jednotlivých komponent MACE), úmrtí z jakýchkoliv příčin, hospitalizací pro srdeční selhání, kompozitního renálního parametru (vznik makroalbuminurie, zdvojnásobení sérového kreatininu či ≥ 40% pokles odhadnuté glomerulární filtrace [eGFR], náhrada funkce ledvin nebo úmrtí z renálních příčin), zhoršení renální funkce na základě změny eGFR a klíčových bezpečnostních parametrů (závažná hypoglykemie, retinopatie, pankreatitida a karcinom pankreatu). Četnost MACE byla hodnocena rovněž v podskupinách pacientů na základě míry výskytu MACE v placebové skupině (a tedy míry KV rizika pacientů), přítomnosti nebo nepřítomnosti KV onemocnění, výchozí hodnoty HbA_1c, délky sledování, dávkování léku, strukturální homologie použitého GLP-1 RA s lidským GLP-1 či exendinem-4, BMI, věku nebo výchozí hodnoty eGFR.   Výsledky Identifikováno bylo 8 studií (n = 60 800), které byly následně podrobeny metaanalýze. Jednalo se o studie ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND, PIONEER 6 a AMPLITUDE-O, v nichž byly podávány efpeglenatid, lixisenatid, liraglutid, albiglutid, semaglutid, dulaglutid a exenatid; šlo o rozsáhlé studie (> 3 000 zařazených pacientů) vysoké kvality s nízkým rizikem bias (tabulka 1). Tabulka 1: Výchozí charakteristiky pacientů v jednotlivých studiích  (Podle 1) Léčba GLP-1 RA v porovnání s placebem vedla k signifikantnímu snížení incidence MACE o 14 % (HR: 0,86; 95% CI: 0,80–0,93; p < 0,0001), nejvýraznější pokles MACE byl přitom zjištěn ve studiích s efpeglenatidem (HR: 0,73; p = 0,0069) a semaglutidem (HR: 0,74; p = 0,016). Terapie GLP-1 RA vedla rovněž ke statisticky významnému snížení výskytu jednotlivých komponent MACE, tj. mortality z KV příčin o 13 % (p = 0,001), výskytu fatálního či nefatálního IM o 10 % (p = 0,02) a fatální či nefatální CMP o 17 % (p = 0,0002) (obrázek 1). Při terapii GLP-1 RA v porovnání s placebem bylo dále zaznamenáno signifikantní snížení mortality z jakýchkoliv příčin o 12 % (HR: 0,88; 95% CI: 0,82–0,94; p = 0,0001), četnosti hospitalizací pro srdeční selhání o 11 % (HR: 0,89; 95% CI: 0,82–0,98; p = 0,013) a výskytu kompozitního renálního parametru o 21 % (HR: 0,79; 95% CI: 0,73–0,87; p < 0,0001). V analýze podskupin nebyla shledána žádná statistická heterogenita mezi účinkem GLP-1 RA na výskyt MACE v kohortách osob v primární prevenci (tedy bez prokázaného KV onemocnění) a v kohortách osob s prokázaným KV onemocněním při vstupu do sledování (HR: 0,94 [95% CI: 0,83–1,06] vs. 0,85 [95% CI: 0,78–0,92]; p pro interakci = 0,18) (obrázek 2). Podobně nebyla detekována statistická heterogenita v podskupinách specifikovaných podle výchozí hodnoty HbA_1c, délky sledování, dávkování léku, strukturální homologie použitého GLP-1 RA s lidským GLP-1, BMI, věku nebo výchozí hodnoty eGFR. Ve vztahu ke sledovaným bezpečnostním parametrům nebyla léčba GLP-1 RA provázena zvýšením rizika závažné hypoglykemie, retinopatie ani pankreatických nežádoucích účinků.

Obrázek 1: Vliv léčby GLP-1 RA v jednotlivých studiích na výskyt MACE a úmrtí z kardiovaskulárních příčin (Podle 1)

Obrázek 2: Vliv léčby GLP-1 RA na výskyt MACE v jednotlivých podskupinách (Podle 1)

  Závěr Terapie agonisty receptoru pro GLP-1 u pacientù s DM 2. typu vedla ke statisticky významnému snížení výskytu MACE a jeho jednotlivých komponent, mortality z jakýchkoliv příčin, hospitalizací pro srdeční selhání i kompozitního renálního parametru, zahrnujícího vznik albuminurie, zhoršení funkce ledvin, náhradu funkce ledvin a úmrtí z renálních příčin. Tato metaanalýza přitom představuje dosud nejrozsáhlejší analýzu účinku GLP-1 RA na KV a renální sledované ukazatele u pacientù s DM 2. typu. Literatura

1. Sattar N, Lee MMY, Kristensen SL, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9:653–62.
2. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, et al. Cardiovascular, mortality and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:776–85.
3. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, et al. Cardiovascular and renal outcomes with efpeglenatide in type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:896–907.

   

Komentář ke studii

   

MUDr. Marek Honka Interní a diabetologická ambulance, Hlučín

    Léčba agonisty receptoru pro GLP-1 (GLP-1 RA) vede ke snížení rizika kardiovaskulárních (KV) příhod u pacientů s diabetes mellitus (DM) 2. typu a tato skutečnost se jeví díky množství shromážděných dat a jejich výpovědní hodnotě jako spolehlivě prokázaná. Uvedený systematický přehled a metaanalýza zahrnující data z osmi rozsáhlých kardiovaskulárních studií se zástupci GLP-1 RA je doposud největším projektem hodnotícím účinky agonistů receptoru pro GLP-1 na KV a renální parametry u osob s DM 2. typu. Tým autorů využil sumární statistiku z jednotlivých studií a data byla pečlivě analyzována k vyloučení rizika bias a identifikaci případné významné heterogenity mezi studovanými soubory. Celkovou statistickou robustnost metaanalýzy zvyšuje zpracování dat z nedávno publikované studie AMPLITUDE-O s efpeglenatidem, léčivem tvořeným modifikovanou molekulou exendinu-4 navázanou na Fc fragment molekuly IgG4, které zároveň umožňuje seriózní porovnání účinků léčiv strukturálně odvozených od molekuly humánního GLP-1 a exendinu-4.   Lze konstatovat, že výsledky získané z metaanalýzy posilují důkazy o působení GLP-1 RA na snížení četnosti všech KV příhod i jednotlivých závažných KV příhod (MACE), tj. infarktu myokardu (IM), cévních mozkových příhod (CMP) a úmrtí z KV příčin. Z hlediska klinické praxe je nicméně velmi podstatné, že i výsledky této metaanalýzy potvrzují jistou „nerovnoměrnost“ příznivých účinků GLP-1 RA na KV příhody. Relativně největší efekt se uplatňuje na snížení výskytu fatálních či nefatálních CMP, následovaný snížením četnosti úmrtí z KV příčin a fatálních a nefatálních IM (obrázek 1). Vysvětlení pro pozorovaný vyšší protektivní účinek na mozek ve srovnání s myokardem prozatím nemáme. V rámci metaanalýzy nebyla odhalena redukce četnosti fibrilace síní, a tedy potenciální snížení rizika embolizace do centrálního nervového systému (CNS). Jsou určitá data o působení agonistů receptoru pro GLP-1 na úrovni agregace destiček, ale důvod, proč by tento fakt měl ovlivnit rozdíl v riziku vzniku CMP a IM, není jasný.¹ Účinky GLP-1 RA na cévy v CNS mohou mít v naší stárnoucí populaci osob s DM 2. typu ovšem podstatný význam při prevenci zhoršení kognitivních funkcí, prostřednictvím redukcí rizika vzniku či zmírněním rozsahu CMP u řady nemocných.^2,3 Tímto účinkem se liší agonisté receptoru pro GLP-1 od lékové skupiny inhibitorů SGLT2, u níž podle recentní metaanalýzy nedochází ke snížení rizika vzniku mozkové příhody.⁴   Silnou stránkou kvalitně provedené meta analýzy je schopnost podat informaci o heterogenitě účinku léčiv nebo ji vyloučit u různých subpopulací léčených osob. Tento moment je profesionálně využit i v předkládané metaanalýze, v níž hodnocení účinků agonistů GLP-1 receptoru na kardiovaskulární příhody v definovaných podskupinách pacientů ukázalo konzistentní výsledky, tzn. absenci heterogenity účinku (obrázek 2). Nepřekvapivě se numericky vyšší a statisticky signifikantní výsledek projevil v rámci sekundární prevence MACE ve srovnání s podskupinou v primární prevenci MACE. V dalších podskupinách analýzy ukázaly nezávislost pozitivního působení agonistů GLP-1 receptoru na vstupní hodnotě HbA_1c, BMI, věku či glomerulární filtraci sledovaných osob či délce sledování v rámci klinického hodnocení. Navíc se ukázalo, že GLP-1 RA s delším intervalem podávání (aplikované) 1x týdně mají stejný pozitivní účinek jako léčiva aplikovaná denně.   Zajímavou odbornou otázkou je vztah struktury agonistů receptoru pro GLP-1 k jejich kardiovaskulárním účinkům. Ač je v lidském těle detekován pouze jediný receptor pro GLP-1, na který se všechny léčivé přípravky ze skupiny GLP-1 RA vážou, přesto se podle některých observačních studií jevil vyšší kardiovaskulární účinek u přípravků strukturou odvozených od humánního GLP-1 ve srovnání s přípravky strukturálně odvozenými od exendinu-4. Svou roli v celé debatě nicméně mohou sehrávat faktory, které byly unikátní pro dvě studie s přípravky odvozenými od exendinu-4. V prvním případě studie ELIXA hodnotila krátce působící lixisenatid podávaný pouze 1x denně a sledovanou populací byly osoby s nedávno prodělaným akutním koro nárním syndromem, což je skupina odlišná od všech dalších kohort v dalších studiích s GLP-1 RA. Ve druhém případě ve studii EXSCEL hodnotící exenatid LAR došlo u 40 % osob v léčené větvi k trvalému přerušení léčby, což mohlo omezit schopnost studie detekovat léčebný účinek studovaného léku. Až zařazení studie AMPLITUDE-O do této metaanalýzy výrazně zvyšuje sledovanou expozici (ve formě osoboroků) pro přípravky odvozené od exendinu-4 a naznačuje, že GLP-1 RA obou strukturálních forem mají podobné kardiovaskulární účinky. Tento nález může být zajímavý pro farmaceutický průmysl a případné úvahy o vývoji biosimilárních přípravků.   Rozsah publikované metaanalýzy dále umožňoval spolehlivě hodnotit i účinek GLP-1 RA na četnost hospitalizací pro srdeční selhání, kde došlo k poklesu o 11 %. Mechanismus tohoto efektu není doposud jasný, ale ve dvou studiích (konkrétně v Harmony Outcomes a AMPLITUDE-O) byla prokázána největší snížení četnosti infarktů myokardu (ve vztahu k ostatním hodnoceným GLP-1 RA). Autoři metaanalýzy tak zvažují hypotézu o možném působení agonistů receptoru pro GLP-1 na redukci rizika srdečního selhání prostřednictvím snížení rizika poškození myokardu prevencí uzávěru koronárních tepen, příznivým působením na drobné cévy myokardu nebo omezením zánětlivého postižení kardiomyocytů. Další možné mechanismy působení GLP-1 RA jsou odvozeny od vlivu na snížení krevního tlaku a mohou zahrnovat pokles tělesné hmotnosti, přímou i nepřímou vazo dilataci a stimulaci natriurézy. V experimentálních studiích u osob s DM 2. typu, nadváhou a hypertenzí bylo při několikatýdenním podávání liraglutidu prokázáno signifikantní zvýšení exkrece sodíku močí nezávislé na hladinách cirkulujících natriuretických peptidů.⁵ Nicméně dlouhodobé účinky GLP-1 RA na hemodynamiku a renální funkce jsou nadále předmětem zkoumání a jejich mechanismy snad objasní právě probíhající studie zaměřené specificky na renální účinky GLP-1 RA (např. studie FLOW se semaglutidem). Tyto účinky se prozatím jeví jako důsledek kombinace příznivého působení GLP-1 RA na tělesnou hmotnost, krevní tlak a kompenzaci diabetu léčených osob.⁶ Výsledky předkládané metaanalýzy nezahrnovaly v rámci hodnocení renálních parametrů výsledky ze studií Harmony Outcomes a PIONEER 6, nicméně léčba GLP-1 RA v šesti zbývajících studiích vedla ke snížení kompozitního renálního ukazatele (zhoršení renální funkce, nutnost náhrady funkce ledvin, úmrtí z renálních příčin a rozvoj makroalbuminurie) o 21 % (HR: 0,79; 95% CI: 0,73–0,87; p < 0,0001), což svědčí o příznivém vlivu této lékové skupiny na ledvinné funkce.   Ve vztahu k bezpečnosti léčby agonisty receptoru pro GLP-1 autoři sdělují, že metaanalýza nehodnotila četnost gastrointestinálních nežádoucích účinků, které byly analyzovány v předchozích pracích⁷ a jsou častější u všech používaných přípravků, zejména v úvodu léčby. Ovšem frekvence vzniku pankreatitidy či karcinomu pankreatu nebyla ani v této metaanalýze vyšší než v kohortách léčených placebem a podobně i riziko vzniku retinopatie nebylo vyšší než v kontrolních skupinách. Potvrzení těchto skutečností je klinicky velmi významné, protože léčba GLP-1 RA byla v některých úvodních studiích při numericky vyšších poklesech HbA_1c spojena se zvýšenou četností případů retinopatie, což vyvolávalo jisté otazníky ve vztahu k bezpečnosti léčby, které jsou nyní při zpracování „velkých dat“ rozptýleny.   Literatura

1. Yaribeygi H, Atkin SL, Jamialahmadi T, et al. A review on the effects of new anti-diabetic drugs on platelet function. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2020;20:328–34.
2. Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Colhoun HM, et al. Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial. Lancet Neurol 2020;19:582–90.
3. Barbay M, Diouf M, Roussel M, et al. Systematic review and meta-analysis of prevalence in post-stroke neurocognitive disorders in hospital-based studies. Dement Geriatr Cogn Disord 2018;46:322–34.
4. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis. JAMA Cardiol 2021;6:148–58.
5. Lovshin JA, Barnie A, DeAlmeida A, et al. Liraglutide promotes natriuresis but does not increase circulating levels of atrial natriuretic peptide in hypertensive subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2015;38:132–9.
6. Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular actions of incretin-based therapies. Circ Res 2014;114:1788–803.
7. Brunton SA, Wysham CH. GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: role and clinical experience to date. Postgrad Med 2020;132:3–14.

  Článok bol prevzatý a uverejnený so súhlasom odbornej redakcie Farmakoterapie. Vydanie Farmakoterapie 2022;18(1):1–144.