Má teriflunomid neuroprotektívny potenciál?
Prierez najnovšími štúdiami so zameraním na kognitívne funkcie osôb so sklerózou multiplex liečených teriflunomidom.

Odborná redakcia SM News

Kognitívne poruchy postihujú 40 – 70 % osôb s diagnózou skleróza multiplex (SM). Vo vekovej skupine < 18 rokov vykazuje približne 30 % osôb zmeny v kognitívnych funkciách. Kognitívne zmeny sa manifestujú už veľmi skoro od diagnostikovania ochorenia, pričom frekvencia ich výskytu a závažnosť sú častejšie u pacientov s progresívnymi formami ochorenia (Amato & Krupp, 2020; Giedraitiene et al., 2022).

Detailnejší pohľad na problematiku kognitívnych funkcií priniesla prierezová štúdia na základe 1 212 osôb so SM (priemerný vek 41,1 ± 11,1 rokov, 64,7 % ženy, trvanie ochorenia 10,5 ± 9,0 rokov, priemerná hodnota EDSS (Expanded Disability Status Scale) 2,0 (interval 0,0 – 8,5)) v porovnaní so skupinou 196 zdravých osôb. Medzi obidvoma študovanými skupinami nebol štatisticky významný rozdiel vo veku, pohlaví a dosiahnutom vzdelaní. Z hľadiska klinických subtypov išlo o relaps-remitujúcu SM s trvaním ochorenia < 5 rokov (396 osôb), relaps-remitujúcu SM s trvaním ochorenia ≥ 5 rokov (652 osôb), sekundárnu progresívnu SM (108 osôb) a primárnu progresívnu SM (56 osôb) (De Meo et al., 2021).

Výsledky štúdie ukázali, že u pacientov s SM môžeme identifikovať päť diskrétnych kognitívnych fenotypov (skupín) (De Meo et al., 2021):

1. skupina so zachovanými kognitívnymi funkciami na úrovni zdravých osôb (235 osôb (19,4%)) – ide zvyčajne o pacientov v mladšom veku a s kratším trvaním ochorenia SM. Podobne je závažnosť samotného ochorenia nižšia ako v ostatných skupinách. Na úrovni štruktúr mozgu bolo zistené zmenšenie objemu talamu oproti zdravým osobám. Vzhľadom na úlohu talamu v kognitívnych funkciách ide o zaujímavé zistenie a samotní autori navrhujú ďalšie štúdie s využitím zobrazovacích techník zamerané na túto časť mozgu.
2. skupina so stredne ťažkou poruchou verbálnej pamäte a sémantickej plynulosti (362 osôb (29,9%)) – táto skupina sa vzhľadom na vek podobá dĺžkou trvania ochorenia prvej skupine. Jedným z praktických prejavov bolo ťažšie učenie sa a zapamätanie si nových slov a plynulosť vyjadrovania sa. Patologickým substrátom by mohla byť zistená atrofia hipokampu.
3. skupina so stredne ťažkou poruchou vo viacerých doménach (236 osôb (19,5%)) – nasledujúce tri skupiny sa častejšie vyskytujú u pacientov vo vyššom veku, dlhším trvaním ochorenia a väčšou závažnosťou samotného ochorenia. Ide o kognitívne funkcie viazané na kortex, a tieto funkcie sú prepojené. Môže ísť o dôsledok atrofie kortexu.
4. skupina so závažnou poruchou v exekutívnych funkciách a pozornosti (167 osôb (13,8%)) – pacienti v tejto skupine mali vyššie skóre v hodnotení symptómov únavy, čo je v súlade s doterajšími zisteniami o vzťahu medzi závažnosťou symptómov únavy a výkonnosťou v testoch zameraných na pozornosť a exekutívne funkcie. Uvedený stav môže byť viazaný na lézie v bielej hmote mozgu.
5. skupina so závažnou poruchou vo viacerých doménach (212 osôb (17,5%)) – tento fenotyp je prevažne viazaný na neskoré štádiá ochorenia SM a podľa autorov korešponduje s konečnými štádiami kognitívneho zlyhania. Na druhej strane autori upozorňujú, že sa môže vyskytovať u jedincov s krátkym trvaním ochorenia a nízkym stupňom postihnutia. Pacienti v tejto skupine sú tiež postihnutí závažnými klinickými prejavmi depresie, čo je v súlade s poznaním vzťahu medzi depresiou a poruchou pracovnej pamäte, exekutívnych funkcií a rýchlosťou spracovania informácií. Zobrazovacími metódami sa dá potvrdiť závažná atrofia mozgu.
   

   Relatívna frekvencia kognitívnych fenotypov u jedincov s SM (De Meo et al., 2021)

   

Definovanie kognitívnych porúch u osôb s diagnózou skleróza multiplex môže byť ďalším krokom k personalizovanej liečbe daného ochorenia a môže tiež viesť k lepšiemu pochopeniu patofyziologických mechanizmov vedúcich ku kognitívnym zmenám v súvislosti s týmto ochorením (De Meo et al., 2021).

Hodnotenie vplyvu farmakologickej liečby na kognitívne poruchy nie je jednoznačné. Táto skutočnosť vyplýva z rôzneho dizajnu štúdií, sledovaní rôznych kognitívnych domén, nedostatočne popísaných výsledkov z hľadiska klinického prínosu a podobne. Preto sú vždy so záujmom sledované nové klinické štúdie v tejto oblasti (Chen et al., 2020). Publikované metaanalýzy podporujú pozitívny účinok farmakologickej liečby na kognitívne funkcie osôb s SM (Amato & Krupp, 2020).

Pokles kognitívnych schopností je spojený s poklesom objemu mozgu (angl. Brain Volume Loss) u osôb s SM (Favaretto et al., 2018). Rýchlosť negatívnych objemových zmien u SM sa pohybuje v intervale 0,5 – 1,5 % za rok. Na porovnanie – uvedené hodnoty vo všeobecnej populácii sa pohybujú v intervale 0,1 – 0,3 % za rok v dôsledku normálneho starnutia, pričom s rastúcim vekom sa tento proces zrýchľuje (Vollmer et al., 2016). Objemové zmeny mozgu u pacientov s SM sú dôležitým biomarkerom progresie ochorenia vo vzťahu ku zhoršeniu zdravotného postihnutia (Sprenger et al., 2020 & Corallo et al., 2021). Mnohí autori dnes zaraďujú pokles kognitívnych schopností medzi jadrové symptómy SM (Amato et al., 2023).   

Klinická štúdia TEMSO (Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral) bola predmetom niekoľkých post hoc analýz zameraných na hodnotenie kognitívnych schopností u pacientov liečených teriflunomidom. Išlo o medzinárodnú multicentrickú randomizovanú placebom kontrolovanú dvojito zaslepenú štúdiu, ktorá sledovala účinok teriflunomidu u osôb s relapsujúcou SM. Do klinickej štúdie boli zaradené osoby vo veku 18 – 55 rokov s hodnotami EDSS skóre 0 – 5,5 a s ≥ 2 klinickými relapsami počas dvoch rokov alebo jedným klinickým relapsom rok pred zaradením do štúdie. Dĺžka sledovania bola 108 týždňov s možnosťou pokračovať v rozšírenej fáze trvajúcej vyše tri roky (spolu vyše päť rokov). Detaily klinickej štúdie sú popísané v literatúre (O’Connor et al., 2011).

Jedna post hoc analýza výsledkov klinickej štúdie TEMSO ukázala, že liečba s teriflunomidom v dávke 14 mg/deň je spojená s poklesom zníženia objemu mozgu (angl. Accelerated Brain Volume Loss) v porovnaní s placebom po 1 roku liečby o 37 % a po 2 rokoch liečby o 31 % (Radue et al., 2017). Je tiež dôležité poznamenať, že výsledky liečby teriflunomidom sú konzistentné v rámci retrospektívnych analýz klinických štúdií TOWER a TEMSO, pri ktorých boli použité alternatívne metódy hodnotenia objemových zmien mozgu (Andravizou et al., 2019).

Druhá post hoc analýza hodnotila 709 osôb liečených teriflunomidom v dávke 14 mg/deň už od vstupu do štúdie. Kognitívne schopnosti účastníkov sa hodnotili s využitím Paced Auditory Serial Addition Test 3 (PASAT-3) testu. Uvedený test meria kognitívne schopnosti na základe merania rýchlosti spracovania zvukovej informácie, flexibility a poklesu/zachovania zručnosti počítať. Odpovede boli následne numericky transformované do PASAT-3 Z-skóre. Ide o štandardizovaný test používaný v klinických štúdiách. Samotní účastníci boli ešte rozdelení do troch skupín podľa objemových zmien mozgu (angl. Brain Volume Loss (BVL)) v časovom intervale 2 roky: BVL ≤ 0,52 %, BVL > 0,52 % – 2,18 % a BVL ≥ 2,18 %. Charakteristika pacientov vo všetkých troch skupinách v čase zaradenia do klinickej štúdie bola vo všeobecnosti veľmi podobná (Sprenger et al., 2022).

Výsledky potvrdili už známu skutočnosť, že liečba teriflunomidom má pozitívny vplyv na objemové zmeny mozgu (BVL) u liečených osôb (Miller, 2021). Pacienti liečení teriflunomidom v porovnaní s placebom majú o 68 % väčšiu šancu, že budú v skupine s BVL ≤ 0,52 % ako BVL > 0,52 % – 2,18 % alebo ≥ 2,18 % (Odds Ratio OR = 1,68; 95 % CI = 1,28 – 2,08; p = 0,010). Podobne osoby liečené teriflunomidom v porovnaní s placebom majú o 82 % väčšiu šancu byť v skupine s BVL ≤ 0,52 % alebo > 0,52 % – 2,18 % ako BVL ≥ 2,18 % (OR = 1,82; 95 % CI = 1,36 – 2,28; p = 0,010) (Sprenger et al., 2022).   

Pozitívny účinok teriflunomidu na kognitívne schopnosti u osôb s SM bol potvrdený aj v ďalšej observačnej štúdii, do ktorej bolo zaradených 30 osôb so SM (priemerný vek 46,6 ± 10,3 roka a trvanie ochorenia 8,0 ± 2,8 roka) a 30 zdravých osôb zodpovedajúceho veku a pohlavia ako kontrola. Liečba teriflunomidom sa musela uskutočňovať minimálne 12 mesiacov pred zaradením do štúdie. V rámci štúdie sa hodnotil plný kognitívny profil pomocou testov Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests. Kognitívne schopnosti a objem mozgu boli hodnotené pri vstupe do štúdie a opakovane po 12 mesiacoch (Corallo et al., 2021).

Výsledky ukázali, že liečba teriflunomidom môže potenciálne spomaľovať akumuláciu mikroštruktúrnych poškodení sivej a bielej hmoty mozgu. Zároveň prispieva k lepšiemu zachovaniu kognitívnych schopností zvlášť v doméne pamäti. Podľa autorov štúdie nedošlo počas liečby teriflunomidom k objemovým zmenám mozgu, čo viedlo k zlepšeniu pamäti, preto môžeme predpokladať neuroprotektívny potenciál teriflunomidu (Corallo et al., 2021).

Kognitívne poruchy nie sú súčasťou koncepcie označovanej ako stav bez dôkazov o aktivite ochorenia (angl. No Evidence of Disease Activity (NEDA-3), ktorý je definovaný ako absencia relapsov bez progresie zdravotného postihnutia minimálne tri mesiace a žiadne nové lézie potvrdené zobrazovacími technikami. Metaanalýza štúdií za obdobie rokov 2006 – 2021 potvrdila vzťah NEDA-3 a progresiu zhoršovania zdravotného postihnutia z dlhodobého hľadiska. Táto koncepcia sa používa v súčasnosti čoraz častejšie v definovaní cieľov liečby SM (Amato et al., 2023).

Preto je zaujímavá štúdia publikovaná tohto roku, ktorá bola založená na rozšírení koncepcie NEDA-3 o hodnotenie kognitívnych porúch označená ako NEDA-3+. V štúdii je tiež detailnejšie špecifikovaný parameter bez progresie zdravotného postihnutia počas 24 týždňov. Išlo o prospektívnu, neintervenčnú štúdiu trvajúcu 96 týždňov, ktorá odrážala liečbu SM v reálnych podmienkach medicínskej praxe. Hodnotených bolo 210 osôb s relaps-remitujúcou formou SM (38 % doteraz farmakologicky neliečených) s priemerným vekom 47,0 ± 8,6, 71,4 % ženy, čas od diagnostikovania ochorenia 8,4 ± 8,4 roka a s priemernou hodnotou EDSS 1,97 ± 1,33. Jedinci v štúdii boli liečení teriflunomidom ≥ 24 týždňov. Hlavným dôvodom prestavenia na teriflunomid bola zlá tolerancia predchádzajúcej liečby (51 %) a neúčinnosť predchádzajúcej liečby (15 %) (Amato et al., 2023).

Kognitívne funkcie boli hodnotené štandardne používanými testmi v klinickej praxi. Podľa samotných autorov sa ako najvhodnejší ukázal SDMT test (Symbol Digit Modality Test) pre svoju rýchlosť, reprodukovateľnosť a bez nutnosti špecifického neuropsychologického tréningu zameraného na jeho použitie. Test umožňuje detegovať zmeny na úrovni štruktúr mozgu, ako aj zmeny kognitívnych funkcií vo vzťahu k liečbe ochorenia. V porovnaní s inými testami je senzitívnejší a má prognostickú hodnotu korelujúcu so stupňom zdravotného postihnutia po 5 a 7 rokoch (Amato et al., 2023).

Výsledky štúdie ukázali účinnosť a bezpečnosť liečby teriflunomidom (Amato et al., 2023):

1. Celkovo 82,8 % a 64,8 % pacientov v 48. týždni trvania štúdie dosiahlo NEDA-3 a NEDA-3+ status v porovnaní s východiskovým stavom. Podobné výsledky boli zaznamenané aj v 96. týždni trvania štúdie u 57,0 % a 49,2 % pacientov.
2. Okrem jedného jedinca všetci ostatní jedinci boli v 96. týždni bez progresu zdravotného postihnutia.
3. Väčšina pacientov bola bez relapsu ochorenia (87,5 %), bez progresu zdravotného postihnutia (94,5 %) a novej MRI aktivity (67,2 %) v 96. týždni trvania štúdie.
4. Hodnota SDMT skóre bola stabilná počas celého trvania štúdie u osôb s východiskovou hodnotou > 35 a u osôb s východiskovou hodnotou £ 35 došlo k signifikantnému zlepšeniu (hodnota skóre £ 35 sa považuje za potvrdenie zhoršenia kognitívnych funkcií).
5. Autori hodnotia zotrvanie na liečbe teriflunomidom v 96. týždni trvania štúdie ako vysoké (91,0 %).

Súčasný stav poznania založený na výsledkoch štúdií potvrdzuje pozitívny účinok liečby teriflunomidom na kognitívne funkcie osôb so sklerózou multiplex, čo sa prejavuje pozitívnym účinkom na priebeh samotného ochorenia a zlepšením kvality života (Miller et al., 2021).

Literatúra

1. Amato, M.P. et al. (2001): Arch. Neurol., 58, 1602-1606
2. Amato, M.P., Krupp, L.B. (2020): Nature Rev. Neurol., 16, 525–526
3. Amato, M.P. et al. (2023): J. Neurol., doi: 10.1007/s00415-023-11820-0
4. Andravizou, A. et al. (2019): Autoimmun. Highlights, 10, 7
5. Corallo, F. et al. (2022): Psychol. Health Med., 27, 2204-2211
6. De Meo, E. et al. (2021): JAMA Neurol., 78, 414-425
7. Favaretto, A. et al. (2018): Mult. Scler. Demyel. Dis., 3, 1
8. Giedraitiene, N. et al. (2022): Sci. Reports, 12, 12447
9. Chen, M.H. et al. (2020): CNS Drugs, 34, 599–628
10. Miller, A.E. (2021): Neurodegener. Dis. Manag., 11, 387–409
11. O’Connor, P. et al. (2011): N. Engl. J. Med., 365, 1293-1303
12. Portaccio, E., Amato, M.P. (2022): NeuroSci, 3, 667–676
13. Radue, E.-W. et al. (2017): Neurol. Neuroimmunol. Neuroinflamm., 4, e390
14. Sprenger, T. et al. (2020): Mult. Scler. J., 26, 1207–1216
15. Sprenger, T. et al. (2022): Mult. Scler. J., 28, 1719–1728
16. Vollmer, T. et al. (2016): Neurol. Sci., 37, 165–179

Páčil sa Vám článok?

Stiahnuť článok