Aj krátke obdobie veľmi nízkych hladín LDL-C
(< 0,39 mmol/l) môže viesť k predĺženému
zníženiu kardiovaskulárneho rizika
Odborná redakcia KARDIO News
Vo väčšine štúdií zameraných na vyhodnotenie efektu liečby znižujúcej hladinu LDL-cholesterolu sa klinický prínos vyvíja v priebehu času s menším znížením rizika kardiovaskulárnych príhod počas prvého roka liečby v porovnaní s nasledujúcimi rokmi.1 Efekt liečby však môže byť dlhotrvajúci, ako poukazujú klinické štúdie so statínmi, kde sa pozorovalo pretrvávajúce zníženie kardiovaskulárnej mortality v niektorých prípadoch aj vyše 10 rokov2,3 po ukončení niekoľko rokov trvajúcej randomizovanej liečby statínmi v porovnaní s placebom, a to dokonca aj vtedy, keď väčšina pacientov po ukončení sledovania už nepokračovala v liečbe statínmi.4 Tento efekt je známy ako „legacy effect“.
Inhibítory PCSK9 pridané k liečbe statínmi majú potenciál dosiahnuť zníženie LDL-cholesterolu za hranice dosiahnuteľné samotnými statínmi. Kardiovaskulárny benefit tejto liečby bol preukázaný vo dvoch veľkých placebom kontrolovaných štúdiách, FOURIER5 a ODYSSEY OUTCOMES.6
Legacy efekt s PCSK9 inhibítorom evolokumabom bol pozorovaný u pacientov zo štúdie FOURIER, keď pacienti z obidvoch ramien pokračovali v otvorenom predĺženom sledovaní na liečbe evolokumabom nasledujúcich päť rokov. Pacienti pôvodne zaradení do ramena s evolokumabom, ktorí pokračovali v predĺženom sledovaní na liečbe evolokumabom, zaznamenali menej kardiovaskulárnych úmrtí v porovnaní s pacientmi, ktorí boli v prvotnom sledovaní na placebe a až v predĺženom otvorenom sledovaní boli prevedení na evolokumab.7
Pretrvávajúci klinický prínos liečby znižujúcej cholesterol aj v predĺženom období je teda preukázaný. Doteraz však nebolo známe, či aj krátke obdobie vysokointenzívnej hypolipidemickej liečby môže mať pretrvávajúci klinický prínos.
Placebom kontrolovaná klinická štúdia ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabom u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, ktorá preukázala zníženie KV príhod a úmrtí, bola dizajnovaná tak, že kým pacienti s alirokumabom dosiahli dvakrát za sebou hranicu LDL-C < 0,39 mmol/l, boli v zaslepenom režime prevedení na placebo, na ktorom pokračovali až do konca sledovania, keďže v tom čase nebolo známe, či sú dlhodobé veľmi nízke hladiny LDL-C bezpečné. V tomto roku bola publikovaná veľmi zaujímavá subanalýza zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES s použitím štatistickej metódy vzájomného spárovania na základe zhody skóre (tzv. propensity score matching) práve u týchto pacientov, ktorí na prechodnú dobu dosiahli veľmi nízke hladiny LDL-C.8 Primárnym cieľom subanalýzy bolo porovnanie incidencie úmrtí zo všetkých príčin a koronárnych revaskularizácií z dôvodu ischémie u pacientov, ktorí na alirokumabe dosiahli hladiny LDL-C < 0,39 mmol/l a potom boli prevedení na placebo (n = 730) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli od začiatku na placebe a boli spárovaní v pomere 1:2 na základe zhody východiskových charakteristík (n = 1460). Na určenie skóre zhody (angl. „propensity score“) sa použilo osem charakteristík. Boli to východiskové hodnoty LDL-C, lipoproteín(a), index telesnej hmotnosti, systolický krvný tlak, geografická oblasť, pohlavie, liečba statínmi s vysokou intenzitou a adherencia k sledovanej medikácii – počet dávok počas 61-dňového obdobia pred štvrtým mesiacom hodnotenia LDL-C; plná adherencia zodpovedala priemerne 4,3 dávky (tabuľka 1).
Tabuľka 1: Preddefinované charakteristiky porovnávaných súborov pacientov (Upravené podľa 8)
Prvý graf ukazuje priemerné hladiny LDL-C v priebehu času. Ako sa očakávalo, po substitúcii alirokumabu placebom sa hladina LDL-C zvýšila a na konci sledovania dosiahla úroveň, ktorá sa významne nelíšila od úrovne pacientov zo skupiny s placebom (p > 0,05).
Graf 1: Priemerné hladiny LDL-C v priebehu času (Upravené podľa 8)
Pre celú kohortu štúdie bol medián sledovania 2,8 roka. Základná liečba vysokými dávkami atorvastatínu alebo rosuvastatínu bola v priemere u 88,8 % pacientov, východiskový LDL-C bol 1,89 – 2,69 mmol/l. Alirokumab znižoval riziko primárneho koncového ukazovateľa MACE (HR 0,85; 95 % IS 0,78, 0,93; p < 0,001) a bol spojený s nižším rizikom úmrtí (HR 0,85; 95 % IS 0,73, 0,98; p = 0,03) a nižším rizikom koronárnej revaskularizácie podmienenej ischémiou (HR 0,88; 95 % CI 0,79 – 0,97; p = 0,01).
V post hoc analýze podskupín z randomizovanej štúdie ODYSSEY OUTCOMES malo 730 pacientov liečených statínom a alirokumabom, ktorí dosiahli dvakrát za sebou hladiny LDL-C < 0,39 mmol/l a boli potom prevedení na placebo, nižšie riziko kardiovaskulárnych príhod ako 1 460 zodpovedajúcich pacientov liečených statínom a placebom počas celého obdobia sledovania (graf 2).
Graf 2: Kumulatívna incidencia MACE (Upravené podľa 8)
![](https://www.m-edu.sk/wp-content/uploads/2023/05/Graf-3.jpg)
Ukazuje sa, že aj obmedzené obdobie kombinovanej liečby vysoko intenzívnym alebo maximálne tolerovaným atorvastatínom alebo rosuvastatínom plus PCSK9 inhibítorom alirokumabom, čo má za následok dočasné, veľmi nízke hladiny LDL-C, po ktorom nasleduje pokračujúca liečba statínom a placebom, je spojené s predĺženým znížením rizika MACE v porovnaní s liečbou statínom a placebom počas celého obdobia pozorovania, pričom žiadne bezpečnostné riziká spojené s veľmi nízkymi hladinami LDL-C sa nepotvrdili.8
Tieto zistenia naznačujú, že aj krátke obdobie veľmi intenzívnej liečby na zníženie LDL-cholesterolu, ktorá vedie k veľmi nízkym hladinám LDL-C, môže byť spojené s predĺženým znížením kardiovaskulárneho rizika, ktoré presahuje obdobie liečby.8
Literatúra
- Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267–1278.
- Nayak A, Hayen A, Zhu L, McGeechan K, Glasziou P, Irwig L, et al. Legacy effects of statins on cardiovascular and all-cause mortality: a meta-analysis. BMJ Open 2018;8: e020584.
- Packard CJ, Ford I. Long-term follow-up of lipid-lowering trials. Curr Opin Lipidol 2015; 26:572–579.
- Ford I, Murray H, McCowan C, Packard CJ. Long-term safety and efficacy of lowering low-density lipoprotein cholesterol with statin therapy: 20-year follow-up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2016;133:1073–1080.
- Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 2017;376:1713–1722.
- Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R, et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med 2018;379: 2097–2107.
- O’Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kuder JF, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation 2022;146:1109–1119. 8
- Schwartz GG et al. Transiently achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels by statin and alirocumab after acute coronary syndrome are associated with cardiovascular risk reduction: the ODYSSEY OUTCOMES trial. European Heart Journal (2023) 00, 1–10. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad144