Správne načasovanie optimálnej liečby dyslipidémie
alebo plavba medzi Scyllou a Charybdis

MUDr. Anton Farkaš, PhD.
Kardiocentrum AGEL a. s. Košice

Úvod

Hypercholesterolémia spojená s morbiditou a mortalitou predstavuje vzhľadom na dopad na kardiovaskulárne ochorenia celosvetovo závažný problém. Odhadovaný výskyt v európskej populácii je vyše 54 %, to však zahŕňa všetky formy a štádiá hypercholesterolémie. Avšak tento odhadovaný výskyt je stále veľmi vysoký a predstavuje rastúci problém a záťaž pre zdravotné systémy v celej Európe. Neliečená alebo nedostatočne liečená hypercholesterolémia predstavuje dôležitú príčinu progresie, ako aj včasného výskytu ischemickej choroby srdca. Neliečení pacienti majú mnohonásobne vyššie riziko kardiovaskulárnej mortality v dôsledku akútneho koronárneho syndrómu (AKS).

Liečba dyslipidémií, najmä však hypercholesterolémie predstavuje v klinickej praxi dobre etablovanú a roky využívanú farmakologickú stratégiu. Klasická liečba zahŕňa lieky na zníženie hladiny lipidov, ako sú statíny, ezetimib, sekvestranty žlčových kyselín, kyselinu nikotínovú a fibráty. Doteraz dobre etablovaná liečebná stratégia statínmi ukázala, že sú účinné pri znížení hladiny lipoproteínov s nízkou hustotou cholesterolu (LDL-C), ako aj pri znížení kardiovaskulárnej mortality. Avšak mnohokrát statín sám osebe nestačí na dosiahnutie cieľovej hodnoty LDL-C u pacientov s veľmi vysokými hladinami LDL-C ani v kombinácii s ezetimibom. To predstavuje výrazný klinický problém najmä u mladších vysokorizikových pacientov po prekonanom AKS alebo v prevencii komplikácií chronickej koronárnej choroby srdca. Inhibítor proproteín konvertázy subtilizínu/kexínu typu 9 (PCSK9i) je doteraz úspešne v bežnej klinickej praxi používaný na liečbu hypercholesterolémie u pacientov, u ktorých sa vyžaduje ďalšie zníženie hladiny LDL-C napriek modifikácii stravy a maximálne tolerovanej dávky statínu v kombinácii s ezetimibom. Práve maximálne tolerovaná dávka statínu predstavuje mnohokrát ten pomyslený „tenký ľad“ po ktorom musíme kráčať pri up-titrácii statínovej liečby u aktívnych pacientov po recentne prekonanom AKS.

Popis kazuistiky

Pacient, 42-ročný nefajčiar, ktorý bol vyšetrený v našej kardiologickej ambulancii pre výskyt typickej retrosternálnej bolesti na hrudníku pri námahe. Pacient udával, že sa dlhodobo venuje rekreačnému behu, pravidelne niekoľkokrát ročne beháva maratóny, ale posledný mesiac musí krátiť behávané vzdialenosti pre pocit bolesti na hrudníku. Anamnesticky udáva výskyt kardiovaskulárnych ochorení v zmysle ischemickej choroby u matky, otca nepoznal, zomrel tragicky, keď bol dieťa. Podľa predloženej zdravotnej dokumentácie mal pacient pri preventívnej prehliadke u všeobecného praktického lekára pre dospelých (VPLD) opakovane prítomnú dyslipidémiu s hodnotami celkového cholesterolu nad 6 mmol/l a LDL-cholesterolu nad 4 mmol/l. Liečbu dyslipidémie mu však všeobecný praktický lekár neodporúčal, pretože bol „asymptomatický“ a pravidelne športuje.

Vzhľadom na anamnézu progresie anginóznych ťažkostí u mladého pacienta s dyslipidémiou sme indikovali akútnu hospitalizáciu s realizáciou včasnej selektívnej koronarografie. Tá dokumentuje prítomné závažné jednocievne koronárne postihnutie s hemodynamicky významnou 90 % stenózou ostiálnej časti RIA. U pacienta sme realizovali perkutánnu koronárnu implantáciu liekového stentu pomocu Szabo techniky, čo nám umožnilo presné umiestnenie stentu v ostiu RIA bez protrúzie do ostia RCx alebo hlavného kmeňa. Výsledok koronárnej angioplastiky bol overený pomocou OCT vyšetrenia. (Obrázky 1 – 3).

Obrázky 1 – 3: Koronárna angioplastika ostiálnej lézie RIA pomocou Szabo techniky

Obrázok 1: Nález lézie v ostiálnej časti RIA*

Obrázok 2: Implantácia liekového stentu pomocou Szabo techniky*

Obrázok 3: Výsledok koronárnej angioplastiky u pacienta*

*Obrázky koronárnej angioplastiki ostiálnej lézie RIA pomocou Szabo techniky uverejnené so súhlasom Kardiocentra AGEL a. s. Košice

Pacient bol po výkone preložený na lôžkové oddelenie kardiocentra, pričom iniciálny priebeh jeho hospitalizácie bol bez komplikácií. Počas hospitalizácie na lôžkovom oddelení bolo realizované kompletné biochemické vyšetrenie aj s vyšetrením lipidového profilu (Tabuľka 1).

Tabuľka 1: Vstupné parametre lipidového profilu u pacienta

Pacientovi bol nasadený atorvastatín v dávke 40 mg a vzhľadom na hodnoty lipidového profilu a rizikový profil pacienta iniciálne v kombinácii s ezetimibom v dávke 10 mg denne na zlepšenie compliance mladého pacienta vo fixnej kombinácii. Pacient bol na tretí ošetrovací deň prepustený do ambulantnej starostlivosti s odporúčaním duálnej protidoštičkovej liečby, malej dávky inhibítora ACE a fixnej kombinácie atorvastatín/ezetimib v dávke 40/10 mg. Po 4 týždňoch liečby sa pacient dostavil na kontrolné vyšetrenie po realizácii perkutánnej koronárnej revaskularizácie. Na liečbe fixnou kombináciou atorvastatín/ezetimib v dávke 40/10 mg došlo k zníženiu LDL-cholesterolu na hodnotu 3,4 mmol/l, avšak pacient udáva výrazné bolesti svalov dolných končatín. Hodnotu bolesti na škále 1 – 10 hodnotí číslom 8. Preto znižujeme dávku atorvastatínu na 20 mg denne v kombinácii s ezetimibom v dávke 10 mg vo fixnej kombinácii s odporúčaním kontrolného vyšetrenia o 6 týždňov.

Po 6 týždňoch sa pacient dostavil na plánované kontrolné vyšetrenie, pričom udáva, že došlo k zlepšeniu jeho ťažkostí v zmysle svalových bolestí a začal konečne rehabilitovať. Dokonca začal pomaly behať. Avšak v jeho laboratórnom lipidovom profile sa demaskuje opätovné zvýšenie hladín LDL-cholesterolu na hodnotu 3,7 mmol/l a celkového cholesterolu na hodnotu 6,1 mmol/l. Preto sme vzhľadom na rizikový profil pacienta a aktuálne hodnoty lipidových parametrov u pacienta indikovali liečbu PCSK9i, ktorý revízny lekár príslušnej zdravotnej poisťovne schválil na liečbu alirokumabom v dávke 300 mg jedenkrát mesačne v kombinácii s fixnou kombináciou atorvastatín/ezetimib v dávke 20/10 mg jedenkrát denne.

Po 4 týždňoch liečby sa jeho LDL-cholesterol znížil na 2,0 mmol/l. Jeho LDL-cholesterol ďalej preukazoval výrazné znižovanie v priebehu času. Po 12 týždňoch mal LDL-cholesterol na úrovni 1,3 mmol/l. (graf.1). Pri tejto liečbe boli dosiahnuté cieľové hodnoty LDL-cholesterolu u pacienta a došlo k výraznému zníženiu jeho kardiovaskulárneho rizika.

Graf. 1: Hladiny LDL-C v priebehu liečby (údaje v mmol/l)

Záver

Alirokumab inhibuje receptor PCSK9, pričom začiatok účinku nastáva za 4 – 6 hodín po subkutánnom podaní a polčas eliminácie je približne 17 – 20 dní. Podporuje proteolýzu v mnohých tkanivách a vedie k tvorbe polypeptidov a aminokyselín. Táto farmakodynamická vlastnosť alirokumabu by sama osebe nemohla vysvetliť mechanizmus dlhotrvajúceho účinku na znižovanie lipidov. Komplexná úloha PCSK9 v metabolizme cholesterolu však môže byť základným mechanizmom tohto účinku. Regresia a stabilizácia aterosklerotického plátu sú ďalšie výhody hypolipidemickej liečby inhibítormi PCSK9. Účinky tejto liečby boli potvrdené viacerými klinickými štúdiami a liečba PCSK9i našla pevné miesto v liečbe dyslipidémie pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami aterosklerotického postihnutia. Alirokumab efektívne znižuje LDL-cholesterol až o 87 % a má synergický účinok so statínmi a ezetimibom.

Napriek krátkodobému užívaniu PCSK9i je v každodennej klinickej praxi pozorovaný dlhotrvajúci účinok na zníženie lipidov, a to bez výskytu závažných kardiovaskulárnych udalostí v dlhodobom horizonte. Včasná intenzívna kontrola hypercholesterolémie s PCSK9i preto vedie k výraznému benefitu pre všetkých pacientov s dyslipidémiou, pričom obzvlášť je jeho benefit možné pozorovať u mladých aktívnych pacientov s muskulárnymi komplikáciami statínovej liečby, u ktorých je návrat k ich fyzickej aktivite po úspešnej koronárnej angioplastike súčasťou liečby a zároveň prevenciou ďalších kardiovaskulárnych príhod. Zároveň je však dôležité poznamenať, že podcenenie včasnej liečby dyslipidémie v primárnej prevencii kardiovaskulárnych príhod vedie k zvýšeniu rizika vzniku chronických alebo akútnych koronárnych syndrómov. Preto je včasná a adresná liečba dyslipidémie dôležitá aj u pacientov bez prítomnej symptomatológie a pridružených kardiovaskulárnych komorbidít.

Literatúra

Khoo KL. Hereditary Hyperlipidemia in Malaysia: A historical Perspective of Six Decade of Research and Treatment. Med J Mal. 2014; 69: 57-9.
EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration: Vallejo-Vaz AJ, De Marco M, Stevens CAT, et al. Overview of the current status of familial hypercholesterolaemia care in over 60 countries – The EAS Familial Hypercholesterolaemia Studies Collaboration (FHSC). Atherosclerosis. 2018; 277:234-55.
Sawhney J, Prasad SR, Sharma M, et al. Prevalence of familial hypercholesterolemia in premature coro531 SHORT-TERM ALIROCUMAB IN FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA nary artery disease patients admitted to a tertiary care hospital in North India. Indian Heart J. 2019; 71: 118-22.
Turner PL, Barry KA. Alirocumab (Praluent) for Treatment of Hyperlipidemia. Am Fam Physician. 2016; 94: 310-1.
Nozue T. Lipid Lowering Therapy and Circulating PCSK9 Concentration. J Atheroscler Thromb. 2017; 24(9):895-907.
Robinson JG, Heistad DD, Fox KA. Atherosclerosis stabilization with PCSK-9 inhibition: An evolving concept for cardiovascular prevention. Atherosclerosis. 2015; 243: 593-7.
Kashef MA, Giugliano G: Legacy effect of statins: 20-year follow up of the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Glob Cardiol Sci Pract. 2016; e201635-e201635.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.