Potreba individualizovaného prístupu u pacientov so statínovou intoleranciou s familiárnou hypercholesterolémiou

MUDr. Katarína Gonová, PhD.
Ambulancia vnútorného lekárstva, regionálne MED-PED centrum Piešťany

Súhrn

Statínová intolerancia predstavuje významný klinický problém najmä u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou (FH), ktorí patria do skupiny s vysokým a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom. V prezentovanej kazuistike u pacienta s geneticky potvrdenou FH došlo po podaní atorvastatínu k myozitickej reakcii s eleváciou kreatínkinázy (CK), čo viedlo k nutnosti ukončenia statínovej terapie. Následne bola indikovaná kombinovaná liečba s ezetimibom a PCSK9 inhibítorom, ktorá viedla k významnému poklesu LDL-cholesterolu (LDL-C) a k zlepšeniu lipidového profilu. Táto kazuistika zdôrazňuje potrebu individualizovaného prístupu, využitie alternatívnych hypolipidemík a význam sledovania v rámci špecializovaných MED-PED centier pre optimalizáciu prognózy pacientov s FH a statínovou intoleranciou.

Kľúčové slová: statínová intolerancia, familiárna hypercholesterolémia, kardiovaskulárne riziko, hypolipidemická liečba, ezetimib, PCSK9 inhibítory, alirokumab

Summary

Statin intolerance is a significant clinical issue particularly in patients with familial hypercholesterolemia (FH), who belong to the group at high and very high cardiovascular risk. In the presented case of a patient with genetically confirmed FH, atorvastatin therapy induced a myositic reaction with elevation of creatine kinase (CK), leading to discontinuation of statin treatment. Subsequently, combined therapy with ezetimibe and a PCSK9 inhibitor was introduced, resulting in a marked reduction in LDL-cholesterol (LDL-C) and an improvement in the lipid profile. This case highlights the need for an individualized approach, the role of alternative lipid-lowering therapies, and the importance of follow-up in specialized MED-PED centers to optimize outcomes in FH patients with statin intolerance.

Keywords: statin intolerance, familial hypercholesterolemia, cardiovascular risk, lipid-lowering therapy, ezetimibe, PCSK9 inhibitors, alirocumab

Úvod

Familiárna hypercholesterolémia predstavuje závažnú geneticky podmienenú poruchu metabolizmu lipidov charakterizovanú celoživotne zvýšenou hladinou LDL-C. Pacienti s FH sú vystavení vysokému kardiovaskulárnemu riziku už od mladého veku a vyžadujú si intenzívnu hypolipidemickú liečbu. Základom terapie zostávajú statíny, ktoré preukázateľne redukujú kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu¹. V praxi sa však stretávame s významnou komplikáciou – statínovou intoleranciou. Táto sa najčastejšie manifestuje svalovými symptómami s možnou eleváciou CK, čo vedie k prerušeniu liečby alebo neschopnosti dosiahnuť maximálne dávky statínov (tabuľka 1)². U pacientov s FH, ktorí potrebujú agresívnu liečbu, môže mať vysadenie statínov zásadný dopad na ich prognózu. Statínová intolerancia sa podľa medzinárodných odporúčaní hodnotí pomocou klinického obrazu, laboratórnych parametrov a opakovaných pokusov o reintrodukciu liečby. Ak je intolerancia potvrdená, odporúča sa kombinácia iných hypolipidemík – ezetimibu, kyseliny bempedoovej, PCSK9 inhibítorov či novších molekúl, ako je inklisiran³. Tieto prístupy umožňujú znižovať hodnoty LDL-C aj u pacientov, u ktorých je statínová liečba kontraindikovaná. U pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom je indikovaná intenzívna hypolipidemická liečba, pričom je potrebné vždy individuálne zvážiť prínos pokračovania v statínovej terapii oproti záťaži vyvolanej svalovými symptómami. V prípade úplnej intolerancie alebo kontraindikácie k liečbe statínmi je vhodné zaradiť ezetimib s kyselinou bempedoovou alebo ezetimib s PCSK9 inhibítorom. Cieľová hodnota LDL-C je pri vysokom riziku < 1,8 mmol/l (pacient s FH bez rizikových faktorov) a pri veľmi vysokom riziku < 1,4 mmol/l (pacient s FH s KVO a/alebo rizikovými faktormi) spolu s redukciou aspoň o 50 % oproti východiskovým hodnotám^{4, 5}.

Tabuľka č. 1: Diagnóza SAM podľa konsenzu EAS (upravené podľa Stroes et al., 2015)

Na podklade jednoduchých klinických premenných (vek, pohlavie, fajčenie, artériová hypertenzia, HDL-C pred liečbou) nezávisle od hladiny LDL-C u pacientov s geneticky potvrdenou FH bolo vytvorené Montreal-FH skóre (MFHS). MFHS je silne asociované s výskytom KVO a slúži na výber pacientov s FH, ktorí by mohli mať benefit z ďalšej redukcie svojho kardiovaskulárneho rizika (intenzifikácia hypolipidemickej liečby, hodnotenie kalciového skóre, koronárne intervencie). Pacienti s vysokým MFHS (> 20 bodov) majú 10,3-násobne vyššie riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody v porovnaní s pacientmi s nižším MFHS⁶.

Opis prípadu

Pacient P. B. (1982) bol odoslaný do MED-PED centra Piešťany za účelom nastavenia liečby pre statínovú intoleranciu pri geneticky verifikovanej familiárnej hypercholesterolémii (mutácia v géne APOB c. 10580G > A (p. Arg3527Gln).

Subjektívne bol bez významnejších klinických ťažkostí, pri cvičení občas pociťoval kŕče. Bol nefajčiar, objektívne normostenický s BMI 27,1 kg/m², normotenzný, na EKG bez patologického nálezu, echokardiograficky bol prítomný nález hemodynamicky nezávažnej mitrálnej regurgitácie. Neliečil sa na ďalšie rizikové kardiovaskulárne faktory.

Kaskádový skríning v rodine potvrdil výskyt familiárnej hypercholesterolémie u otca, pričom brat probanda a 4-ročná dcéra probanda mali hladiny cholesterolu v norme. V druhostupňovom príbuzenstve otcova mama prekonala infarkt myokardu ako 70-ročná.

Z dôvodu významnej hypercholesterolémie pri geneticky potvrdenej FH mal začiatkom roka 2024 nasadený atorvastatín 40 mg, pričom pri kontrole lipidogramu pri liečbe statínom bola zistená elevácia CK nad 40 µkat/l. Následne bola liečba statínom ukončená a reštart iného statínu nebol odporúčaný. Metabolické myopatie boli geneticky vylúčené.

Vzhľadom na závažnosť myozitickej reakcie sme sa nepokúšali o reintrodukciu iného statínu. Zadefinovaná statínová intolerancia si vyžiadala zmenu liečebného postupu s využitím ezetimibu (nasadený od 07/2024) a po schválení biologickej liečby alirokumabu od 10/2024. Táto kombinácia viedla po niekoľkomesačnej liečbe k významnému zníženiu LDL-C o vyše 50 % (zo 6,17 mmol/l na 2,99 mmol/l). Vývoj lipidogramu uvádzame v tabuľke č. 2.

Tabuľka č. 2: Laboratórne výsledky pacienta P. B. (1982)

V grafe č. 1 je znázornený trend hodnôt LDL-C u prezentovaného pacienta v období pred a po začatí liečby alirokumabom.

Graf č. 1: Vývoj hladín LDL-C pri hypolipidemickej liečbe pacienta

Dosiahnuté hodnoty LDL-C po nasadení kombinácie ezetimibu a alirokumabu u pacienta P.B. sú v súlade s literárnymi dátami o účinnosti alirokumabu, čo zdôrazňuje význam biologickej liečby v manažmente pacientov so statínovou intoleranciou a geneticky podmienenou FH. Správne nastavená kombinovaná liečba dokáže aj u týchto pacientov zabezpečiť významnú redukciu hodnôt LDL-C, a tým zlepšiť ich kardiovaskulárnu prognózu. Nové klinické dôkazy zo štúdie ODYSSEY OUTCOMES potvrdzujú, že alirokumab vedie nielen k výraznej redukcii LDL-C, ale aj k zníženiu výskytu veľkých kardiovaskulárnych príhod, čo je zásadné pre prognózu pacientov s FH a statínovou intoleranciou^{7, 8}. Podľa Montreal-FH skóre dosiahol pacient 11 bodov, čo predstavuje mierne až stredne vysoké kardiovaskulárne riziko v rámci populácie s FH. Pacient teda patrí do rizikovej skupiny, ktorá by mala byť pravidelne sledovaná, s cieľom agresívne znižovať hladiny LDL-C najmä vzhľadom na geneticky potvrdenú mutáciu APOB (p.Arg3527Gln) a rodinný výskyt hypercholesterolémie. Iná intervencia k hodnoteniu aterosklerotickej záťaže pre vznik kardiovaskulárnych ochorení pri nižšom skóre (MFHS pod 20 bodov) nebola zatiaľ indikovaná.

Záver

Prezentovaná kazuistika poukazuje na manažment pacienta s FH komplikovanou statínovou intoleranciou. Napriek tomu, že statíny sú základným pilierom hypolipidemickej terapie s preukázaným efektom na redukciu kardiovaskulárnej morbidity a mortality, ich použitie je u niektorých pacientov limitované výskytom svalových symptómov a eleváciou CK. V takýchto prípadoch je nevyhnutné uplatniť individualizovaný prístup a v prípade nemožnosti reintrodukcie iného statínu využiť alternatívne liečebné možnosti. V tomto prípade sa ako účinná stratégia ukázala kombinácia ezetimibu a PCSK9 inhibítora alirokumabu, ktorá viedla k výraznému poklesu LDL-C a zlepšeniu lipidového profilu. Použitie skórovacieho modelu MFHS nám umožnilo kvantifikovať kardiovaskulárne riziko vyhodnotením jednotlivých rizikových faktorov a vytvoriť ucelené hodnotenie rizika pre daného pacienta, ktoré v tomto prípade vyznelo len ako mierne až stredne zvýšené. Tento prípad poukazuje na dôležitosť špecializovaných MED-PED centier (www.medpedfh.sk) pri diagnostike, liečbe a vedení pacientov s FH, najmä v situáciách komplikovaných statínovou intoleranciou.

Literatúra

1. Visseren FLJ, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J, vol. 42 (2021), no. 34, p. 3227-3337.
2. Stroes ES et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy—European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement. Eur Heart J. 2015;36(17):1012–1022.
3. Martirossian A, Krittanawong C, Kalra A, Virani SS. Management of patients with statin intolerance. Curr Atheroscler Rep. 2022;24(5):371-381.
4. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med. 2023;388:1353-1364.
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111–188.
6. Bianconi V, Banach M, Pirro M. Why patients with familial hypercholesterolemia are at high cardiovascular risk? Beyond LDL-C levels. Trends Cardiovasc Med 2021;31(4):205-215.
7. Goodman SG, Steg PG, Szarek M, et al. Sustained low-density lipoprotein cholesterol lowering with alirocumab in ODYSSEY OUTCOMES. J Am Coll Cardiol. 2020;75(4):448-451.
8. Ray KK, Leiter LA, Müller-Wieland D, et al. Safety of the PCSK9 inhibitor alirocumab: insights from 47,296 patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2024;10(4):342-350.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.