Liečba nivolumabom v monoterapii u predliečenej pacientky s metastatickým karcinómom obličky – kazuistika

MUDr. Katarína Štefániková
Východoslovenský onkologický ústav a. s. Košice

Úvod

Renálny karcinóm je v celosvetovom meradle 14. najčastejšou malignitou s vyše 430-tisícmi nových prípadov diagnostikovaných v roku 2020. Incidencia je rozdielna v rôznych častiach sveta s vyšším výskytom v Európe a Severnej Amerike. Vývoj incidencie tohto ochorenia má v poslednej dekáde stúpajúci trend. V dobe stanovenia diagnózy má asi 25 – 30 % pacientov zistené metastatické štádium ochorenia a menej ako 5 % má prítomnú solitárnu metastázu.

Svetlobunkový karcinóm obličky (ccRCC) predstavuje 80 % zo všetkých zhubných nádorov obličky u dospelých. Zvyšných 20 % pozostáva z niekoľkých podtypov s rôznym histologickým, molekulárnym a cytogenetickým profilom. Papilárny RCC (pRCC) je najčastejším z nich.¹

Karcinóm obličky je chemorezistentná a rádiorezistentná choroba. Zlepšenie prognózy u pacientov s týmto ochorením priniesli inhibítory tyrozínkináz, mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibítory a, samozrejme, inhibítory kontrolných bodov imunitného systému – receptor 1 programovanej smrti (PD-1) a cytotoxický T lymfocytový antigén 4 (CTLA-4).

Prvá línia systémovej liečby lokálne pokročilého alebo metastatického svetlobunkového renálneho karcinómu predstavuje kombináciu inhibítora PD-1 s inhibítormi VEGF alebo inhibítorom cytotoxického T lymfocytmi asociovaného antigénu 4 (CTLA-4). Lenvatinib – pembrolizumab, axitinib – pembrolizumab, cabozantinib – nivolumab, axitinib – toripalimab a ipilimumab – nivolumab sú liečebnými možnosťami pre prvú líniu v liečbe pokročilého ccRCC. Výber liečby závisí od prognostickej rizikovej skupiny IMDC, rozsahu ochorenia, rýchlosti progresie ochorenia, prítomnosti symptómov, výkonnostného stavu pacienta, jeho komorbidít a prípadných kontraindikácií. U pacientov s kontraindikáciou inhibítorov kontrolných bodov alebo v krajinách, kde imunoterapia nie je dostupná, predstavuje liečebné možnosti sunitinib a pazopanib. Kabozantinib je alternatívou u pacientov v skupine IMDC so stredným a vysokým rizikom a u tých, ktorí nemôžu dostať liečbu s inhibítorom PD-1.² Skóre IMDC (International metastatic RCC database consorcium – model rizika pre metastatický renálny karcinóm) bolo vyvinuté v ére terapie cielenej na receptor vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGFR) a je užitočným nástrojom na stanovenie prognózy pacientov s pokročilým RCC. Tento skórovací systém využíva šesť klinických a laboratórnych rizikových faktorov na vytvorenie troch rizikových kategórií: priaznivá, stredná a zlá prognostická skupina.

Následná liečba sa odvíja od terapie použitej v prvej línii, klinického stavu a kontraindikácií daného pacienta.

Kľúčové slová: nivolumab, checkpoint inhibítor, renálny karcinóm

Opis prípadu

Ide o 75 – ročnú pacientku s metastatickým ccRCC liečenú na dané ochorenie od 07/2023 na našom pracovisku (Východoslovenský onkologický ústav). Pacientke bolo v roku 2022 diagnostikované ochorenie – adenocarcinoma ampullae Vateri T3bN1M0, dňa 13. 4. 2022 jej bola realizovaná duodenohemipankreatektómia. Po operácii jej bola aplikovaná adjuvantná chemoterapia, 6 cyklov 5-FUL/LeV. Adjuvantná liečba bola ukončená 12/2022 a následne bola pacientka poukázaná do dispenzárnej onkologickej starostlivosti. V rámci pravidelných CT kontrol jej bol diagnostikovaný tumor ľavej obličky. Dňa 18. 5. 2023 podstúpila nefrektómiu a extirpáciu podkožného tumoru gluteálnej oblasti vľavo. Histologicky šlo o ccRCC grade 2, prítomná sarkomatoidná komponenta 20 % s MTS do gluteálnej oblasti. Dňa 30. 6. 2023 sme doplnili pooperačné CT vyšetrenie, na ktorom boli zistené pľúcne metastázy, mezenteriálna lymfadenopatia, ložiskové útvary vľavo gluteálne – MTS – progresia počtu. Vzhľadom na obmedzené možnosti liečby na Slovensku sme u pacientky 07/2023 začali prvú líniu liečby pazopanibom v dávke 800 mg/deň. V priebehu liečby zaznamenávame pokračujúcu klinickú progresiu ochorenia v zmysle postupného nárastu kutánnych MTS gluteálnej a inguinálnej oblasti. Dňa 8. 9. 2023 realizované kontrolné CT vyšetrenie potvrdzujúce progresiu ochorenia. Vzhľadom na uvedené sme žiadali zdravotnú poisťovňu o schválenie 2. línie liečby – nivolumab v monoterapii, avšak dostali sme negatívne stanovisko k úhrade liečby. Voči rozhodnutiu sme sa odvolali a opäť sme dostali zamietavé stanovisko.

Pokus o schválenie liečby kabozantinibom bol takisto zamietnutý. Vzhľadom na vyššie uvedené sme pacientke začali podávať sorafenib, avšak vzhľadom na kožnú toxicitu 4. stupňa sme túto liečbu ukončili. Vzhľadom na výraznú progresiu kutánnych MTS v gluteálnej oblasti a patologickej inguinálnej lymfadenopatie bola pacientka od 6. 11. 2023 do 1. 12. 2023 hospitalizovaná na oddelení radiačnej onkológie, kde jej bola na MTS postihnuté lokality aplikovaná paliatívna radioterapia v dávke 45,0 Gy/15 fr. s následnou regresiou lokálneho nálezu.

Dňa 28. 11. 2023 sme opäť odoslali žiadosť na schválenie imunoterapie. Dňa 5. 12. 2023 opäť poslané nesúhlasné stanovisko. Ako jediný z dôvodov neschválenia liečby nivolumabom bol argument nevyčerpaných všetkých kategorizovaných možností liečby. Preto sme pokračovali v liečbe everolimom. Dňa 5. 2. 2024 realizované kontrolné CT vyšetrenie dokumentujúce progresiu ochorenia v oblasti pľúcnych metastáz. 03/2024 opäť aplikovaná paliatívna radioterapia na oblasť inguinálnej patologickej lymfadenopatie vľavo v CD 39 Gy v 13 frakciách. Priebeh bol komplikovaný rozsiahlou hlbokou venóznou trombózou v iliko-femoro-popliteálnej oblasti, prítomná trombotizácia hlbokých vén i v oblasti lýtka, prítomný vlajúci trombus v ilickej žile vľavo. Pacientka mala nasadenú antikoagulačnú liečbu. Aj napriek postupnej progresii ochorenia si pacientka zachovala výborný výkonnostný stav.

Po schválení súhlasu na úhradu liečby začala terapiu nivolumabom 03/2024. Počas uvedenej terapie sme pozorovali regresiu kutánnych MTS a zlepšenie klinického stavu pacientky. Dňa 15. 5. 2024 kontrolné CT vyšetrenie dokumentuje regresiu nálezu vo všetkých sledovaných léziách. Počas liečby pacientka nemá žiadne znaky toxicity imunoterapie a zachováva si primeranú kvalitu života. Pokračuje v kontrolách endokrinológom a hormonálnej substitučnej liečbe hypotyreózy, ktorá sa u nej vyvinula v dôsledku liečby pazopanibom v 1. línii. V priebehu liečby sú u pacientky vykonávané pravidelné CT kontroly, posledná dňa 31. 3. 2025 s pretrvávaním stabilizácie nálezu.

Graf č. 1: Grafické znázornenie priebehu systémovej liečby a vývoja ochorenia u pacientky

Diskusia

Podstata účinku imunoterapie je v identifikácii malígneho procesu imunitným systémom a stimulácii imunitnej odpovede. Nivolumab je monoklonálna protilátka, ktorej mechanizmus účinku spočíva vo väzbe na receptor PD-1. Upregulácia PD-1 nastáva na aktivovaných T lymfocytoch, pričom bezprostredne po rozpoznaní malígnej nádorovej bunky prostredníctvom T bunkového receptora môže zapojenie PD-1 prostredníctvom ligandu 1 (PD-L1) viesť k ich inaktivácii.

Odporúčania liečebného manažmentu lokálne pokročilého, resp. metastatického RCC sa značne odlišujú od dostupných terapeutických možností hradených z verejného zdravotného poistenia v našej krajine. U pacientov predliečených tyrozínkinázovým inhibítorom v 1. línii je imunoterapia – nivolumab v monoterapii preferovanou alternatívou 2. línie. Túto stratégiu uplatňujeme aj na Slovensku. Klinická štúdia CheckMate 025 porovnávala účinky nivolumabu s everolimom v liečbe pokročilého RCC zo svetlých buniek u pacientov, u ktorých došlo k progresii ochorenia na antiangiogénnej liečbe. Imunoterapia v porovnaní s everolimom signifikantne zlepšila celkové prežívanie o vyše päť mesiacov (25,0 mesiaca oproti 19,6 mesiaca) v celej skupine, ako aj vo všetkých vopred definovaných podskupinách MSKCC. Zároveň bolo v skupine liečenej nivolumabom dosiahnuté významne vyššie percento objektívnych odpovedí (25 % oproti 5 %), medián trvania odpovede bol v skupine s nivolumabom 5,5 mesiaca. Päť rokov po ukončení štúdie výsledky ukazujú, že účinok nivolumabu v porovnaní s everolimom dlhodobo pretrváva.³

Aktuálne postavenie nivolumabu v ESMO odporúčaniach je v 1. línii liečby lokálne pokročilého, resp. metastatického RCC v kombinácii s tyrozínkinázovým inhibítorom kabozantinibom, resp. s inhibítorom cytotoxického T lymfocytmi asociovaného antigénu 4 (CTLA-4) ipilimumabom.

V štúdii fázy III CheckMate 214 sa u nepredliečených pacientov s metastatickým RCC so svetlobunkovou komponentou porovnávala kombinácia inhibítorov kontrolného bodu nivolumabu a ipilimumabu so sunitinibom. Kombinácia nivolumab – ipilimumab dosiahla významné zlepšenie celkového prežívania (OS) v porovnaní so sunitinibom. Pri mediáne sledovania 17 a pol mesiaca sa u chorých s intermediárnym a vysokým rizikom dosiahlo signifikantne viac objektívnych odpovedí pri imunoterapii v porovnaní s inhibítorom tyrozínkináz (41,6 % oproti 26,5 %) vrátane kompletných remisií (9,4 % oproti 1,2 %). Pri mediáne sledovania 30 mesiacov bolo percento CR v skupine s nivolumabom a ipilimumabom ešte vyššie, na úrovni 11 %. Benefit liečby bol dosiahnutý bez ohľadu na expresiu PD-L1. Štvorročná aktualizácia prezentovaná Albigesom a spol. potvrdzuje zlepšenie v OS, miere objektívnej odpovede (ORR) a miere dosiahnutia kompletnej remisie (CR). Úloha kombinácie nivolumab – ipilimumab u pacientov s priaznivým rizikovým skóre IMDC zostáva nejasná. Zatiaľ čo ORR a prežitie bez progresie (PFS) boli významne lepšie pri sunitinibe, OS medzi kombináciou nivolumab – ipilimumab a sunitinibom bolo po štyroch rokoch porovnateľné a miera CR bola dvakrát vyššia pri imunoterapii. Medián OS > 48 mesiacov u pacientov s intermediárnym a vysokým rizikom je bezprecedentný. V ére inhibítorov tyrozínkinázy (TKI) bol medián OS 22 a pol mesiaca u pacientov so stredným rizikom a 7,8 mesiaca u pacientov s vysokým rizikom. Na rozdiel od sunitinibu medián trvania odpovede kombinácie nivolumabu s ipilimumabom nebol dosiahnutý v žiadnej skupine pacientov. V posthoc analýze CheckMate 214 preukázala kombinácia nivolumabu s ipilimumabom výborné výsledky u pacientov v intermediárnej a zlej rizikovej skupine so sarkomatoidným RCC, s percentom ORR na úrovni 56,7 % oproti sunitinibu s ORR na úrovni 19,2 %, s kompletnými remisiami v kombinovanom ramene u 18 % pacientov. Medián PFS, ako aj OS u pacientov so sarkomatoidným RCC bol signifikantne vyšší v kombinovanom ramene nivolumabu s ipilimumabom (PFS 8,4 vs 4,9 mes.), respektíve (OS 31,2 vs 13,6 mes.) oproti sunitinibu.⁴

Klinická štúdia fázy III CheckMate 9ER porovnávala účinok liečby nivolumabu v kombinácii s kabozantinibom oproti sunitinibu u nepredliečených pacientov s pokročilým RCC. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie, sekundárne ciele zahŕňali celkové prežívanie a mieru objektívnych odpovedí. Celkovo bolo randomizovaných 651 pacientov. 323 pacientov dostávalo nivolumab s kabozantinibom a 328 pacientov bolo liečených sunitinibom. Pri mediáne sledovania 18,1 mesiaca bol medián prežívania bez progresie 16,6 mesiaca v skupine s nivolumabom – kabozantinibom a 8,3 mesiaca so sunitinibom. Pravdepodobnosť celkového prežitia po 12 mesiacoch bola 85,7 % v skupine s nivolumabom a kabozantinibom a 75,6 % v skupine so sunitinibom. Miera objektívnych odpovedí bola dosiahnutá u 55,7 % pacientov užívajúcich nivolumab – kabozantinib
a u 27,1 % pacientov liečených sunitinibom. Účinnosť nivolumabu s kabozantinibom bola konzistentná vo všetkých podskupinách.⁵

Záver

Na základe relevantných dát z klinických štúdií, ako aj z jednotlivých konkrétnych prípadov dennej praxe môžeme jednoznačne potvrdiť efektivitu inhibítorov kontrolných bodov v liečbe RCC, o to výraznejšie v prípade ccRCC so sarkomatoidnou komponentou, a to aj u významne predliečeného pacienta. Ide o liečbu so špecifickým spektrom možných nežiaducich účinkov, ktoré sú manažovateľné podľa platných odporúčaní. Avšak odhliadnuc od rizika autoimunitných komplikácií ide o dobre tolerovanú liečbu so zachovaním kvality života pacienta.

Literatúra

1. Powles, T., Albiges, L., Bex, A., Comperat, E., Grünwald, V., Kanesvaran, R., Kitamura, H., McKay, R., Porta, C., Procopio, G., Schmidinger, M., Suarez, C., Teoh, J., de Velasco, G., Young, M., & Gillessen, S. (2024). Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 35(8), 692–706. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.05.537
2. Powles, T. et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up^. Annals of Oncology, Volume 35, Issue 8, 692 – 706
3. Motzer RJ, Escudier B, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, Sosman JA, Plimack ER, Procopio G, McDermott DF, Castellano D, Choueiri TK, Donskov F, Gurney H, Oudard S, Richardet M, Peltola K, Alva AS, Carducci M, Wagstaff J, Chevreau C, Fukasawa S, Tomita Y, Gauler TC, Kollmannsberger CK, Schutz FA, Larkin J, Cella D, McHenry MB, Saggi SS, Tannir NM. Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma: Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label, phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020 Sep 15;126(18):4156-4167. doi: 10.1002/cncr.33033. Epub 2020 Jul 16. PMID: 32673417; PMCID: PMC8415096.
4. Schmidinger M, Shariat SF, Fajkovic H. Dual immune checkpoint inhibition in metastatic renal cell carcinoma: Editorial re.: Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced RCC: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open. 2021 Feb;6(1):100035. doi: 10.1016/j.esmoop.2020.100035. Epub 2021 Jan 7. PMID: 33421736; PMCID: PMC7808104.
5. CHOUEIRI, Toni K., Thomas POWLES, Mauricio BUROTTO, et al., 2021. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine [online]. 2021-03-04, 384(9), 829-841 [cit. 2025-05-08]. ISSN 0028-4793. Dostupné z: doi:10.1056/NEJMoa2026982

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.