Liečba dyslipidémie alirokumabom u polymorbídneho pacienta s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom a myasténiou gravis
MUDr. Oľga Šramková
Ambulancia všeobecnej kardiológie, Kardiologické oddelenie,
II. Klinika kardiológie a angiológie SZU, SÚSSCH a. s. Banská Bystrica
Úvod
Základom hypolipidemickej liečby sú v súčasnosti statíny, ktoré majú jednoznačne najviac údajov v medicíne dôkazov. Liečba statínmi významne ovplyvnila morbiditu i mortalitu u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Avšak aj pri liečbe statínom (dokonca aj pri jej intenzifikovanej forme) u pacientov stále ostáva neuspokojivo vysoké reziduálne kardiovaskulárne riziko. To znamená, že až celé tri štvrtiny pacientov, hoci sú liečené statínom, v nasledujúcich piatich rokoch predsa len dostanú alebo zomrú na následok závažnej kardiovaskulárnej príhody. U vysoko rizikového pacienta napriek liečbe progreduje proces aterotrombózy s jej závažnými následkami. Napriek možnostiam, ktoré priniesli v liečbe dyslipidémií statíny, táto liečba má stále svoje limitácie, ktoré predstavujú dva okruhy problémov: pacient samotný (napr. intolerancia alebo kontraindikácia statínov) a samotná liečba (napr. nedosiahnutie požadovaných cieľových hodnôt LDL-C). Z tohto dôvodu sa neustále hľadajú ďalšie nové možnosti na ovplyvnenie hladiny LDL-C či už v monoterapii, alebo v kombinovanej hypolipidemickej liečbe so statínom. Významný progres v hypolipidemickej liečbe pre najrizikovejšiu skupinu pacientov s kardiovaskulárnym ochorením predstavuje zavedenie biologickej liečby do klinickej praxe.1,2
Dyslipidémia je jedným z kľúčových faktorov KV ochorení a zníženie LDL-cholesterolu ostáva primárnym liečebným cieľom. V súčasnosti sa zdôrazňuje, že redukcia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia (ASKVO) je závislá od veľkosti poklesu LDL-C. Kým v roku 2011 poznali odporúčania len dva terapeutické ciele, a to pod 2,5 mmol/l a pod 1,8 mmol/l pre pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením, resp. jedincov s významným zvýšením rizikového faktora, už v roku 2016 pribudla tretia kategória, všeobecná populácia s nízkym, resp. stredne zvýšeným rizikom s cieľovou hodnotou pre LDL-cholesterol pod 3,0 mmol/l. Tu už je snaha primárne ovplyvniť aterosklerózu v asymptomatickom štádiu a oddialiť nástup klinickej symptomatológie. Aj tu platí, že prevencia je lepšia (aj lacnejšia) ako liečba. Dôkazy o škodlivosti zvýšených koncentrácií LDL-cholesterolu a prospešnosti ich znižovania viedli v roku 2019 jednak k sprísneniu cieľov, ako aj k rozšíreniu kategórií na päť: nízke a stredné riziko už netvorí jednu kategóriu, ale dve kategórie a na opačnej strane spektra pribudla kategória extrémne vysokého rizika reflektujúca fakt, že aj napriek maximálnej hypolipidemickej liečbe založenej na statínoch a/alebo ezetimibe nie je výnimkou recidíva aterosklerotickej príhody v akomkoľvek riečisku a vzniká potreba sprísniť cieľ na doteraz nepredstaviteľné hodnoty pre LDL, a to pod 1,0 mmol/l (Tabuľka č. 1).5
Tabuľka č. 1: Zmena cieľových hodnôt pre LDL-cholesterol od roku 2016 po rok 2019 pre jednotlivé kategórie podľa Odporúčaní EAS/ESC. Upravené podľa 5
Manažment dyslipidémie u pacientov s vysokým KV-rizikom si však vyžaduje aj vývoj nových postupov. Táto nutnosť vyplýva z nemožnosti dosiahnuť cieľové hodnoty lipidov u množstva pacientov pri liečbe konvenčnými hypolipidemikami. Podľa viacerých pozorovaní totiž dosiahneme doporučené ciele lipidov iba u 60 – 70 % pacientov vo vysokom KV-riziku aj napriek terapii maximálne tolerovanými intenzívnymi dávkami statínov. Našťastie v posledných rokoch máme k dispozícii ďalšie liečebné modality, ktoré predstavujú inhibítory PCSK9, v súčasnosti je v klinickom použití alirokumab a evolokumab, ktoré dokázali spoľahlivé zníženie LDL-hypercholesterolémie a čo je najdôležitejšie, majú potenciál znížiť KV-mortalitu u pacientov s anamnézou predchádzajúceho ASKVO.3
Hradená liečba sa môže indikovať u pacientov po zlyhaní hypolipidemickej liečby v maximálne tolerovaných dávkach v trvaní minimálne sedem mesiacov (šesť mesiacov liečby statínom a jeden mesiac liečby ezetimibom) alebo v trvaní minimálne jeden mesiac s ezetimibom u pacientov s dokumentovanou intoleranciou alebo kontraindikáciou statínov.
Podmienkou hradenej liečby je abstinencia alkoholu, fajčenia a nedostatočný efekt minimálneho trojmesačného diétneho stravovania sa s nízkym obsahom cholesterolu a živočíšnych tukov spolu s trojmesačným pravidelným telesným cvičením. Pri hodnotách BMI nad 30 je podmienkou začiatku hradenej liečby hypolipidemikami pokles hmotnosti o tri kg po trojmesačnom diétnom režime. Ak po mesačnej liečbe nedôjde k zlepšeniu klinického stavu pacienta, ďalšia liečba nie je hradená. Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne (Tabuľka č. 2).
Tabuľka č. 2: Podmienky úhrady liečby PCSK9 inhibítormi na Slovensku pri schvaľovaní poisťovňou
V praxi je skôr pravidlom ako výnimkou, že pacienti s kardiovaskulárnymi ochoreniami sú väčšinou polymorbídni, preto pri ich liečbe musíme spolupracovať aj s inými odborníkmi a zohľadňovať prítomnosť všetkých ostatných ochorení u pacienta. Preto sa nám niekedy stáva, že sme sklamaní, keď sme nášho pacienta s kardiovaskulárnym ochorením úspešne nastavili na liečbu a dúfame, že sme znížili jeho ďalšie kardiovaskulárne riziko a zlepšili jeho prognózu a kvalitu života. A zrazu nás kolega z iného odboru kontaktuje a liečbu nám kontraindikuje. Alebo sa potešíme?
Kazuistika
Muž narodený v roku 1947.
Z osobnej anamnézy v čase príchodu na naše pracovisko v roku 2023: hypertenzia, stav po pľúcnom edéme s hypertenznou krízou v 4/2023, s dokumentovanou hyperglykémiou nalačno, cystami heparu, cholecystolitiázou, ťažký fajčiar, fajčil 80 cigariet denne, 13 rokov už nefajčí.
Echokardiografia: máj 2023: ĽK 54 mm, IVS 12,5 – 13 mm, EF 55 % porucha relaxácie, bez regionálnej poruchy kinetiky ĽK, aortálna regurgitácia I. st, mitrálna regurgitácia 1+ st., ĽP 44,5 mm, PK 32 mm TAPSE 26, trikuspidálna regurgitácia I. st, bez pľúcnej hypertenzie.
Koronarografia – máj 2023 – na hlavnom kmeni LCA distálne bola prítomná 60 % stenóza, na RIA – od odstupu opakované 50 – 60 % stenózy, za odstupom RD 80 % stenóza, RD1 za odstupom 80 % stenóza, RCX: hrubé nerovnosti so stenotizáciou do 50 %, RM 1 v odstupe 70 % stenóza, RCA: mediálne uzáver, periféria sa plní homo aj heterokolaterálami.
Obrázok č. 1: Uzáver mediálnej časti pravej koronárnej artérie (RCA)*
Obrázok č. 2: Stenóza hlavného kmeňa ľavej koronárnej artérie (HK LCA) a proximálnej časti ramus interventricularis anterior (RIA)*
30. 10. 2023 bola realizovaná operácia srdca – autovenózny bypass na RIA a RM I (CABG ad RMI a RIA).
Pooperačný priebeh bol komplikovaný vznikom akútnej respiračnej insuficiencie – hypoxemicko-hyperkapnického typu, bronchopneumóniou s potrebou neinvazívnej pľúcnej ventilácie a srdcovým zlyhávaním s potrebou podávania sympatomimetík, akútnou uroinfekciou.
Po stabilizácii stavu bol 14. 11. 2023 prepustený z kardiochirurgického oddelenia na terapii: kyselina acetylsalicylová 100 mg, pantoprazol 40 mg, bisoprolol 5 mg, amlodipín 2,5 mg, perindopril 2 mg, atorvastatín 80 mg.
08. 12. 2023 bol ambulantne vyšetrený, stabilizovaný s pokračovaním terapie, pre zachytenú hyperglykémiu bol doporučený na diabetologické vyšetrenie.
Následne bol pacient hospitalizovaný v spáde na neurologickej JIS a dňa 18. 12. 2023 kontaktoval ošetrujúci neurológ naše pracovisko, pacient mal novodiagnostikovanú myasténiu gravis a myastenickú krízu, je nutná úprava terapie. Preto vysadzujeme kalciového antagonistu – amlodipín, pacient nemá arteriálne bypassy, kde sa vyžaduje podávanie kalciového antagonistu po operácii, vysadzujeme atorvastatín a odporúčame ezetimib, betablokátor odporúčame ponechať vzhľadom na KVS riziko u pacienta a jeho kardiálny prínos po operácii srdca, čo neurológ akceptuje.
18. 01. 2024 – 23. 02. 2024 bol pacient opäť hospitalizovaný pre myastenickú krízu, bronchopneumóniu, infekt močových ciest, destabilizovaný DM pri kortikoterapii s potrebou umelej pľúcnej ventilácie na OAIM, po konzultácii s neurológom vysadzujeme aj ezetimib.
Od vysadenia oboch hypolipidemík sledujeme opakovane hladiny lipidov, ktoré postupne stúpajú, vzhľadom na platné indikačné obmedzenia môžeme poslať žiadosť do poisťovne na biologickú liečbu až po vzostupe LDL nad 3,5 mmol/l v súlade s indikačným obmedzením, čo je dosť nelogické u takého rizikového pacienta po CABG.
04. 03. 2024 po vysadení hypolipidemík stúpla hodnota LDL na 3,55 mmol/l, zasielame žiadosť do poisťovne, ktorá schválila liečbu alirokumabom 300 mg inj.
Pacient je edukovaný v podávaní liečby, spolupracuje.
V marci 2024 je opakovane hospitalizovaný v spáde pre kardiálnu dekompenzáciu, do liečby pridaný empagliflozín, diuretiká.
V apríli 2024 pri ambulantnej kontrole u nás optimalizujeme terapiu srdcového zlyhávania, pridávame spironolakton, ivabradin.
Vzhľadom na kardiálne zhoršenie a dekompenzáciu krátko po CABG sme 22. 10. 2024 realizovali kontrolnú koronarografiu, podľa ktorej sú oba bypassy funkčné.
Posledná ambulantná kontrola na našom pracovisku: 24. 01. 2025: pacient stabilizovaný, udáva, že sa má „skvele“.
Echokardiografia: ĽK 55 mm, IVS 11 mm, EF 55 % bez regionálnej poruchy kinetiky ĽK chlopne bez významnej patológie
Hodnota LDL: 2,19 mmol/l
Terapia: kyselina acetylsalicylová 100 mg, perindopril 4 mg, spironolakton 25 mg, bisoprolol 5 mg, alirokumab 300 mg inj. à 28 dní, furosemid 40 mg, empagliflozín 10 mg, ivabradin 5 mg dvakrát denne, z neurologickej indikácie: pyridostigmín 60 mg 1 – 1 – 1, azatioprín 50 mg 2 – 0 – 0, prednison 5 mg 1 – 0 – 0, z diabetologickej indikácie: metformín 1 000 mg 2 x 1, gliklazid 30 mg, ďalšia medikácia omeprazol 20 mg.
Obrázok č. 3 a 4: autovenózne bypassy na RIA a RM I*
Graf č. 1: Lipidogram v čase pred a na liečbe alirokumabom
Diskusia
V ekonomicky vyspelých krajinách, nevynímajúc Slovenskú republiku predstavujú kardiovaskulárne ochorenia vážny verejno-zdravotný problém, pričom sa odhaduje, že polovica kardiovaskulárnych úmrtí je v dôsledku aterosklerózy v koronárnom a cerebrovaskulárnom riečisku. V širokom spektre rizikových faktorov vzniku a rozvoja aterosklerózy je dyslipoproteinémia jednou z jej najzávažnejších príčin. Inhibítory PCSK9 (proproteín-konvertázy subtilizín/kexín typ 9) proteínu, ktorý zodpovedá za degradáciu receptorov pre LDL-partikuly na povrchu hepatocytu, predstavujú dnes efektívnu možnosť zníženia hladín LDL-cholesterolu. Ide o enzým exprimovaný vo viacerých tkanivách a bunkových kultúrach. V pečeni je schopný viazať sa na LDL-R, a tak zabraňovať jeho následnej recyklácii a prezentácii na povrchu pečeňových buniek. PCSK9 má za následok zníženie počtu LDL-receptorov a nedostatočné vychytávanie LDL-C z plazmy. Nevyhnutným dôsledkom je zvýšenie plazmatickej koncentrácie LDL. Účinnosť inhibítorov PCSK9 v znižovaní hladiny LDL-cholesterolu je veľmi významná. Výsledky klinických štúdií uvádzajú zníženie LDL-cholesterolu v priemere o 50 – 60 % pri podávaní PCSK9 inhibítorov v kombinovanej farmakoterapii so statínmi či ezetimibom, ale rovnako účinné sú v monoterapii, čo potvrdzujú aj klinické skúsenosti, konkrétne prípad nášho pacienta.3,4
Myasténia gravis je ochorením nervovosvalového spojenia, ktoré sa prejavuje kolísavou svalovou slabosťou a abnormnou unaviteľnosťou pri telesnej záťaži. Je to zriedkavé autoimunitné ochorenie zapríčinené autoprotilátkami proti acetylcholínovým receptorom alebo svalovošpecifickej kináze na nervovosvalovom spojení. Priemerná ročná incidencia myasténie gravis na Slovensku za obdobie rokov 1998 – 2007 je 14,8 nového prípadu na 1 milión obyvateľstva. U žien sa najčastejšie vyskytuje v druhej a tretej dekáde života, u mužov v šiestej a siedmej dekáde. Príznakmi ochorenia sú: postihnutie vonkajších okohybných svalov (diplopia) a/alebo postihnutie m. levator palpebrae superior (ptóza), slabosť svalstva inervovaného bulbárnymi nervami (dysartria, rinolália, dysfágia), slabosť mimického svalstva alebo žuvacieho svalstva, postihnutie končatinového svalstva, slabosť niektorej izolovanej svalovej skupiny, slabosť diafragmy a interkostálnych svalov, abdominálnych svalov. Závažnou situáciou je vznik myastenickej krízy, nemožnosť prehĺtať, odkašľať si, nepokoj pacienta, dýchavica, čo si vyžaduje spoluprácu neurológa a lekára intenzívnej medicíny. V liečbe sa uplatňujú inhibítory acetylcholínesterázy (pyridostigmín), kortikoterapia (prednison), imunosupresívne preparáty (azatioprin), tymektómia, plazmaferéza, intravenózny humánny imunoglobulín.6 Vznik myastenických ťažkostí alebo ich zvýraznenie môže byť spôsobené vplyvom viacerých exogénnych nox, febrilného ochorenia, operáciami aj liekmi. Z kardiovaskulárnych liekov ide o antihypertenzíva – kalciové antagonisty, betablokátory, dopegyt, antiarytmiká – blokátory sodíkového kanála, blokátory kalciových kanálov, alfablokátory, všetky statíny, magnézium, hlavne v dávke nad 1 000 mg a v i. v. forme. Môžeme použiť fibráty, ezetimib a biologickú liečbu PCSK9i (Tabuľka č. 3).7
Tabuľka č. 3: Rizikové liečivá pre myasténiu gravis
Záver
V našej prezentovanej kazuistike ide o polymorbídneho pacienta s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, u ktorého je cieľová hodnota LDL pod 1,4 mmol/l. Toto riziko znásobuje aj novodiagnostikovaný DM typ 2 (aj ako dôsledok kortikoterapie) ako ďalší rizikový faktor KVS ochorení. Túto hodnotu sme dosiahli podávaním vysokodávkového statínu atorvastatínu 80 mg. U pacienta však bola diagnostikovaná myasténia gravis, u ktorej je podanie všetkých statínov kontraindikované, za určitých okolností je možné indikovať liečbu ezetimibom, ktorú sme najprv u pacienta indikovali, ale vzhľadom na to, že pacient mal opakované myastenické krízy a tiež nedosiahol cieľové hodnoty LDL, liečbu sme ukončili. Po vynechaní statínu a ezetimibu došlo opäť k vzostupu LDL, indikovali sme teda liečbu PCSK9i po schválení zdravotnou poisťovňou. Určitou nevýhodou tohto postupu bolo určité obdobie bez liečby vzhľadom na to, že myasténia gravis bola diagnostikovaná po operácii srdca a pacient už bol zaliečený statínmi. Našťastie však bolo toto obdobie vzhľadom na časté kontroly na našom pracovisku krátke. V prípade, že by pacient mal už známu myasténiu gravis pred diagnostikou koronárnej choroby srdca, boli by statíny jednoznačne kontraindikované a pacient by mohol byť hneď indikovaný na liečbu iPCSK9.
Môžeme teda použiť inhibítory PCSK9 ako prvý krok v liečbe dyslipoproteinémie? Jednoznačne áno! Inhibítory PCSK9 môžu byť použité za určitých okolností ako prvá voľba pri liečbe hypercholesterolémie v prípade kontraindikácie liečby statínmi a ezetimibom pri splnení indikačných kritérií. Toto dokumentuje aj náš pacient s diagnózou zriedkavého neurologického ochorenia. Náš pacient dokumentuje aj to, že v manažmente pacientov s kardiovaskulárnym ochorením je nutná úzka spolupráca viacerých medicínskych odborov a prístup k pacientovi musí byť vždy komplexný a multidisciplinárny.
Literatúra
- VOHNOUT, B. a I. BUGÁŇOVÁ, 2020. Komentár k novým odporúčaniam pre manažment dyslipidémií a kardiovaskulárne riziko z pohľadu diabetes mellitus. In: AtheroRev, 2020, roč. 5, č. 1, s. 16-20.
- DUKÁT, A., 2018. Inhibítory PCSK9 a postavenie evolokumabu v liečbe pacientov s hyperlipoproteinémiou. In: Forum Diab, 2018, roč. 7, č. 1, s. 71-75.
- ČEŠKA, R. a L. VOTAVOVÁ, 2016. Alirokumab (Praluent®) ve světle studií. In: AtheroRev, 2016, roč. 1, č. 2, s. 93-99.
- SOLÍK, P., 2019. Novinky z ACC 2019 – subanalýzy z Odyssey Outcomes prezentované v New Orleans 18. 3. 2019.
- MARGÓCZY, R., J. FEDAČKO, D. PELLA et al., 2022. Ako zlepšiť manažment liečby dyslipoproteinémií u pacientov po akútnom koronárnom syndróme s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom? In: AtheroRev, 2022, roč. 7, č. 1.
- ŠPALEK, P., 2008. Myasténia gravis v ambulancii praktického lekára. In: Via practica, 2008, roč. 5, č. 6, s. 256-260.
- CENTRUM PRO DIAGNOSTIKU A LÉČBU MYASTHENIA GRAVIS, 2022. Rizikové léky u pacientů s myasthenia gravis [online]. Praha: Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, 2022 [cit. 2025-06-25]. Dostupné na: https://neurologie.lf1.cuni.cz/1LFNK-199-version1-rizikove_leky_mg_2022_v2.pdf
*Obrázky koronarografického vyšetrenia uverejnené so súhlasom Kardiologickej ambulancie SÚSCCH a. s., Banská Bystrica
Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.