Liečba alirokumabom v prevencii kardiovaskulárnych komplikácií u diabetikov 2. typu

MUDr. Ľudmila Bosíková
diabetologická ambulancia Žilina

Úvod

Pacienti s diabetom 2. typu majú oproti bežnej populácii zvýšené riziko vývoja kardiovaskulárnych komplikácií. Podľa štúdie CAPTURE má približne tretina diabetikov 2. typu súčasne potvrdené kardiovaskulárne ochorenie, ktoré je u takmer 90 % z nich spôsobené aterosklerotickým postihnutím. Okrem toho je diabetes mellitus 2. typu aj hlavný rizikový faktor pre rozvoj chronického obličkového ochorenia, ktoré je asociované so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Veľká časť diabetikov 2. typu, u ktorých ešte nie je kardiovaskulárne ochorenie prítomné, patrí podľa klasifikácie ESC 2023 do kategórie veľmi vysokého a vysokého kardiovaskulárneho rizika. Kombinácia diabetu a kardiorenálnych komorbidít zvyšuje výskyt kardiovaskulárnych príhod, ale aj kardiovaskulárnu a celkovú mortalitu.

Na stratifikáciu rizika pacientov s diabetom 2. typu, ktorí zatiaľ nemajú potvrdené aterosklerotické kardiovaskulárne ochorenie ani ťažké orgánové postihnutie, bol vyvinutý skórovací systém SCORE2-Diabetes, ktorý predikuje 10-ročné riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody na základe charakteristík pacienta. Zohľadňuje pohlavie a vek pacienta, dĺžku trvania diabetu, glykemickú kontrolu, krvný tlak, hladinu cholesterolu, stav renálnych funkcií a fajčenie.

Aby sme dosiahli redukciu kardiovaskulárneho rizika u pacientov v primárnej aj sekundárnej prevencii, je potrebná korekcia všetkých ovplyvniteľných rizikových faktorov. Ukladanie LDL-cholesterolu do steny artérií iniciuje proces aterosklerózy.

Štúdie potvrdzujú významnú redukciu rizika kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality pri každom poklese hladiny LDL-cholesterolu o 1 mmol/l. Preto je liečba dyslipidémie zameraná práve na zníženie koncentrácie LDL-cholesterolu. Cieľová hladina LDL-cholesterolu je závislá od rizikovosti pacienta.

Podľa aktuálnych odporúčaní by mali pacienti s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom dosahovať veľmi nízke cieľové hladiny LDL-C menej ako 1,4 mmol/l. K naplneniu tohto cieľa máme k dispozícii postupne sa rozširujúce spektrum hypolipidemických preparátov, ktoré majú klinickými štúdiami potvrdenú efektivitu aj bezpečnosť.

Hoci liekom prvej voľby stále zostávajú statíny, určitá časť pacientov ich nemôže užívať z dôvodu kontraindikácií, prípadne ich netoleruje alebo toleruje len nízke dávky, ktoré nemajú dostatočný efekt na zníženie LDL-cholesterolu. Medzi nové molekuly, ktoré môžeme v takýchto prípadoch použiť, patria inhibítory PCSK9 (alirokumab, evolokumab). Sú to monoklonálne protilátky, ktoré inhibíciou PCSK9 zabraňujú degradácii LDL-receptora, a tým výrazne zvyšujú jeho expresiu na bunkách, čo vedie k zvýšenému vychytávaniu LDL-partikúl z cirkulácie. Tieto preparáty majú vysokú efektivitu a podľa klinických štúdií redukujú hladinu LDL-C o 46 – 73 % oproti placebu. Účinok bol potvrdený pri samostatnom použití, ako aj v kombinácii so statínmi. Okrem toho inhibítory PCSK9 znižujú o 30 – 40 % hladinu lipoproteínu(a), ktorý je nezávislým rizikovým faktorom pre kardiovaskulárne ochorenia. Štúdie ďalej naznačujú aj vplyv na redukciu hladiny triglyceridov a zvýšenie hladiny HDL a ApoA-I. V klinickej štúdii ODYSSEY Outcomes viedla liečba alirokumabom v porovnaní s placebom k signifikantnej 15 % redukcii primárneho kompozitného cieľa, ktorý zahŕňal úmrtie z kardiovaskulárnych príčin, nefatálny infarkt myokardu, ischemickú cievnu mozgovú príhodu a nestabilnú anginu pectoris vyžadujúcu hospitalizáciu. Súčasne bola táto liečba spojená s poklesom celkovej mortality.

Osobná anamnéza

Pacientka narodená v roku 1949 sa lieči na diabetes mellitus 2. typu od februára 2012. Okrem fraktúry krčku ľavého humeru riešenej osteosyntézou bola v čase diagnózy bez závažnejšieho predchorobia. Má pozitívnu rodinnú anamnézu, čo sa týka výskytu kardiovaskulárnych ochorení aj diabetu 2. typu, matka bola diabetička 2. typu a prekonala cievnu mozgovú príhodu, matkin brat aj pacientkin brat prekonali infarkt myokardu. Pacientka má sedavý spôsob života, býva s manželom, nefajčí.

Opis kazuistiky

V priebehu rokov 2012 – 2018 sa pacientke zvýšila hmotnosť z pásma nadváhy do pásma obezity 1. stupňa (BMI 28,5 kg/m² až 33,6 kg/m²). Od začiatku bola liečená perorálnymi antidiabetikami, v úvode výraznejšie dekompenzovaná (HbA_1c 11,9 % DCCT), indikovaný metformín v kombinácii s glimepiridom, nato s navýšením dávok, v roku 2018 bol pridaný sitagliptín. Metabolická kompenzácia bola počas tohto obdobia kolísavá, s maximálnym zvýšením glykovaného hemoglobínu na 7,8 % DCCT, po väčšinu času však uspokojivá (HbA_1c menej ako 7 % DCCT). Boli diagnostikované chronické mikrovaskulárne komplikácie diabetu – diabetická polyneuropatia dolných končatín, neproliferatívna diabetická retinopatia, opakovane zachytená zvýšená albuminúria. S prírastkom hmotnosti sa postupne zvyšovali hladiny lipidov, preto bol v októbri 2015 nasadený atorvastatín 20 mg denne, v tom čase bol celkový cholesterol 5,58 mmol/l, LDL-cholesterol 4,13 mmol/l, triglyceridy 1,93 mmol/l. Pacientka udávala po atorvastatíne dyspepsie, preto ho vysadila, ďalšej hypolipidemickej medikácii nebola naklonená. Bez liečby pretrvávala v laboratórnom náleze nekorigovaná kombinovaná dyslipidémia.

V januári 2017 bola zistená paroxyzmálna fibrilácia predsiení, začala sa antikoagulačná liečba warfarínom, pacientka podstúpila úspešnú elektrickú kardioverziu. V apríli 2017 bol do terapie pridaný ezetimib, aj ten bol však pre intoleranciu vysadený. Po negatívnych skúsenostiach pacientka nechcela skúšať ďalšie hypolipidemické preparáty, preto aj v nasledujúcom období pretrvávali vysoké hladiny lipidov. V júli 2018 bolo pri angiologickom vyšetrení diagnostikované periférne artériové ochorenie dolných končatín, v klinickom štádiu Fontaine I, prevažne s ľavostranným postihnutím, bez závažných stenóz, súčasne aj hemodynamicky nevýznamné aterosklerotické zmeny na extrakraniálnych karotických a vertebrálnych artériách. Na základe vyššie uvedeného bola pacientka zaradená do kategórie veľmi vysokého kardiovaskulárneho rizika a spĺňala indikačné obmedzenia pre hradenú liečbu inhibítormi PCSK9.

September 2018 – marec 2024

Liečba alirokumabom sa začala v septembri 2018 v dávke 75 mg s. c. každé 2 týždne. Pred podaním bol celkový cholesterol 6,69 mmol/l, LDL-cholesterol 4,71 mmol/l, triglyceridy 2,34 mmol/l. Po dvojmesačnej liečbe sa na kontrole v novembri 2018 konštatovalo, že došlo k výraznému poklesu hladín cholesterolu – celkový cholesterol 3,84 mmol/l, LDL-cholesterol 2,39 mmol/l – redukcia o 49 %. Počas nasledujúcich kontrol sa pohybovali hladiny LDL-cholesterolu v rozmedzí 1,42 – 2,52 mmol/l. Pre pretrvávajúcu hypertriglyceridémiu (2,16 – 2,42 mmol/l) bol v decembri 2019 do liečby pridaný fenofibrát v dávke 145 mg denne, čo viedlo k dlhodobej normalizácii koncentrácie triglyceridov.

Graf 1: Vývoj hladiny LDL-cholesterolu počas liečby u pacienta

V novembri 2021 bola dávka alirokumabu zvýšená na 150 mg s. c. každé 2 týždne, a táto liečba, resp. dávka 300 mg mesačne pokračuje až do súčasnosti. Výsledkom bolo ďalšie zníženie hladiny LDL-C na úroveň 1,39 – 1,77 mmol/l. Preparát tolerovala pacientka dobre bez výskytu nežiaducich účinkov. Počas tohto obdobia pokračovala liečba perorálnymi antidiabetikami, prechodne bola glykemická kontrola zhoršená so vzostupom glykovaného hemoglobínu až na 8,5 % DCCT, po úprave diétneho režimu a miernej redukcii hmotnosti došlo k zlepšeniu a hodnoty glykovaného hemoglobínu sa od novembra 2021 do marca 2024 pohybovali v pásme dobrej metabolickej kompenzácie (5,94 – 6,94 % DCCT). Pacientka bola pravidelne sledovaná angiológom, bez vývoja závažných stenóz na arteriálnom systéme dolných končatín a karoticko-vertebrálnom riečisku. Pokračovala dispenzarizácia kardiológom, nebola zachytená recidíva arytmie.

Záver

U tejto pacientky, ktorá netoleruje statíny ani ezetimib a ktorá má veľmi vysoké kardiovaskulárne riziko pri potvrdenej ateroskleróze na artériách dolných končatín a na karotídach a pri anamnéze fibrilácie predsiení, sme dosiahli úspešné dlhodobé zníženie hladiny LDL-cholesterolu, ktorá v priebehu 5 a pol roka liečby kolísala v rozmedzí 1,39 – 2,52 mmol/l, čo predstavuje pokles z pôvodnej koncentrácie LDL pred liečbou o 46 – 70%, pričom efekt bol výraznejší pri vyšších dávkach alirokumabu. Počas tohto obdobia nedošlo k vývoju závažných stenóz na sledovaných arteriálnych systémoch, pacientka neprekonala kardiovaskulárnu príhodu. Takisto sa neobjavili vedľajšie účinky liečby.

Literatúra

1. Marx N, Federici M et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. European Heart Journal 2023; 00: 1–98.
2. Visseren FLJ, Mach F et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2021; 42: 3227-3337.
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal 2020; 41: 111-188.
4. Schwartz GG, Steg PG et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097–2107.
5. Mosenzon O, Alguwaihes A et al. CAPTURE: a multinational, cross‑sectional study of cardiovascular disease prevalence in adults with type 2 diabetes across 13 countries. Cardiovasc Diabetol 2021; 20:154.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta líšiť.