Liečba alirokumabom u pacienta s diabetes mellitus

MUDr. Zuzana Polcová
Diabetologická ambulancia Žiar nad Hronom

Úvod

Diabetes mellitus (DM) predstavuje heterogénnu skupinu metabolických ochorení charakterizovaných chronickou hyperglykémiou v dôsledku porúch sekrécie inzulínu, jeho účinku alebo ich kombinácie. Najčastejšími formami sú diabetes mellitus 1. typu (DM1T) a diabetes mellitus 2. typu (DM2T), ktoré sa odlišujú patofyziologickými mechanizmami aj klinickým priebehom. DM1T vzniká na podklade autoimunitnej deštrukcie pankreatických β-buniek vedúcej k absolútnemu nedostatku inzulínu, zatiaľ čo DM2T je charakterizovaný kombináciou inzulínovej rezistencie a progresívneho zlyhávania β-buniek.

Diabetes mellitus predstavuje významný globálny zdravotný problém s narastajúcou prevalenciou.

Ochorenie diabetes mellitus (DM) predstavuje 2- až 4-násobne vyššie riziko úmrtia na kardiovaskulárne ochorenia (KVO) vrátane aterosklerotických kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO) v porovnaní s bežnou populáciou. Preto je v liečbe pacientov s DM nevyhnutný komplexný prístup zameraný na redukciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov. Keďže LDL-cholesterol (LDL-C) predstavuje kľúčový faktor v patogenéze aterosklerózy, optimalizácia lipidového spektra je jedným zo základných pilierov prevencie kardiovaskulárnych príhod.

Diabetes mellitus a alirokumab

U pacientov s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom je najmä pri prítomnosti ASKVO na dosiahnutie cieľových hodnôt LDL-C často potrebná intenzifikácia hypolipidemickej liečby. Tá spravidla zahŕňa kombináciu statínu s ezetimibom a v prípade nedostatočného efektu aj pridanie inhibítora proproteín konvertázy subtilizín/kexín typu 9 (PCSK9i), ako je alirokumab. Ide o plne humánnu monoklonálnu protilátku, ktorá účinne znižuje hladiny LDL-C a prispieva k významnej redukcii kardiovaskulárneho rizika.

Alirokumab preukázal u pacientov s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom bez ohľadu na prítomnosť predchádzajúcich kardiovaskulárnych príhod výrazný hypolipidemický účinok, priaznivý vplyv na kardiovaskulárne výsledky a dobrý bezpečnostný profil bez negatívneho dopadu na glykemickú kontrolu.¹

Účinnosť a bezpečnosť alirokumabu pri liečbe hypercholesterolémie a redukcii kardiovaskulárneho rizika bola rozsiahlo hodnotená v klinickom programe ODYSSEY a ďalších štúdiách vrátane dát z reálnej klinickej praxe. Tieto štúdie konzistentne preukázali výrazné zníženie hladín LDL-cholesterolu (LDL-C) a redukciu výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE) u pacientov s vysokým a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom vrátane pacientov s diabetes mellitus.²

V štúdiách zameraných na pacientov s DM ako ODYSSEY DM-INSULIN a ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA alirokumab významne znížil hladiny LDL-C a non-HDL-C u pacientov s nedostatočne kontrolovanou dyslipidémiou napriek liečbe statínmi, pričom bol dobre tolerovaný bez bezpečnostných signálov pri súbežnej liečbe inzulínom.^3,4

V štúdii ODYSSEY LONG TERM dosiahlo zníženie LDL-C približne o 56 – 63 % v závislosti od prítomnosti zmiešanej dyslipidémie, pričom tento efekt pretrvával dlhodobo. Podobne post hoc analýzy programu ODYSSEY potvrdili, že u pacientov s DM a aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením vedie liečba alirokumabom k významnému poklesu LDL-C a vyššiemu podielu pacientov dosahujúcich cieľové hodnoty (< 1,4 mmol/l).⁵

Kľúčová štúdia ODYSSEY OUTCOMES preukázala, že alirokumab u pacientov po akútnom koronárnom syndróme významne znižuje riziko celkovej mortality a kardiovaskulárnych príhod. U pacientov s DM bol pozorovaný porovnateľný relatívny pokles rizika ako u nediabetikov, avšak vzhľadom na vyššie východiskové riziko bol absolútny benefit výraznejší s priaznivým počtom pacientov potrebným na liečbu.⁶

Tieto výsledky potvrdzujú, že alirokumab predstavuje účinnú a bezpečnú terapeutickú možnosť u pacientov s DM a vysokým kardiovaskulárnym rizikom, najmä v prípadoch nedostatočnej odpovede na štandardnú hypolipidemickú liečbu.

Podľa aktuálnych odporúčaní je u pacientov s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom indikované zváženie pridania inhibítora PCSK9, ako je alirokumab v prípade nedosiahnutia cieľových hodnôt LDL-cholesterolu napriek liečbe maximálne tolerovanou dávkou statínu v kombinácii s ezetimibom. Toto odporúčanie platí pre pacientov s prítomnosťou aj bez prítomnosti predchádzajúcich kardiovaskulárnych príhod.

Aktuálne odporúčania odborných spoločností (ESC/EAS, ESC/EASD, ADA) sa zhodujú, že u pacientov s diabetes mellitus a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom je cieľom dosiahnuť ≥ 50 % redukciu LDL-cholesterolu a hodnoty LDL-C < 1,4 mmol/l. V prípade nedosiahnutia týchto cieľov napriek liečbe maximálne tolerovanou dávkou statínu v kombinácii s ezetimibom alebo s intoleranciou statínov je indikované zváženie pridania inhibítora PCSK9, ako je alirokumab.¹

Vzhľadom na uvedené skutočnosti predstavujú pacienti s DM a prítomným ASKVO skupinu s veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, u ktorej je nevyhnutná intenzívna a individualizovaná hypolipidemická liečba s cieľom dosiahnuť odporúčané hodnoty LDL-cholesterolu.

V nasledujúcej kazuistike prezentujeme pacienta s DM a ASKVO, ktorý je vzhľadom na svoj klinický profil zaradený do kategórie veľmi vysokého kardiovaskulárneho rizika a u ktorého bola indikovaná intenzifikácia hypolipidemickej liečby.

Klinický prípad

Pacient vo veku 74 rokov je sledovaný pre DM 2. typu diagnostikovaný v roku 2012. V osobnej anamnéze dominuje dyslipidémia, artériová hypertenzia a steatosis hepatis. V minulosti podstúpil cholecystektómiu.

V rámci kardiovaskulárneho vyšetrenia bola opakovane dokumentovaná aortálna regurgitácia II. stupňa na echokardiografickom vyšetrení. Ultrasonografické vyšetrenie karotíd preukázalo bilaterálne nástenné zhrubnutia v oblasti a. carotis communis, interna a externa svedčiace o prítomnosti aterosklerotického postihnutia. Pacient je ďalej sledovaný pre cefaleu, intermitentné vertigo a incipientnú vaskulárnu encefalopatiu s prítomným anxiózno-depresívnym syndrómom.

Pacient je liečený perorálnymi antidiabetikami (PAD) – metformínom (1 000 mg 2-krát denne) a inhibítorom SGLT2 (kanagliflozín 100 mg denne). Glykemická kontrola je stabilná, s hodnotami HbA1c v rozmedzí 6,8 – 7,5 % (DCCT).

Objektívny nález

Hmotnosť 85 kg, výška 174 cm a BMI 28,1 kg/m². Je nefajčiar, alkohol neudáva a k liečbe pristupuje zodpovedne.

Pacient netoleroval liečbu statínmi (atorvastatín a rosuvastatín) pre myalgie dolných končatín, ktoré po jeho vysadení ustúpili, avšak viedli k opätovnému vzostupu lipidových parametrov. Do liečby bol následne pridaný ezetimib (10 mg denne), avšak bez dosiahnutia cieľových hodnôt lipidov. Pri kontrolnom vyšetrení dňa 28. 04. 2023 pretrvávali patologické hodnoty: celkový cholesterol 5,47 mmol/l, LDL-cholesterol 4,10 mmol/l, HDL-cholesterol 1,86 mmol/l a triglyceridy 0,98 mmol/l.

Na základe prítomnosti DM 2. typu a manifestného ATSKVO bol pacient zaradený do kategórie veľmi vysokého kardiovaskulárneho rizika. Vzhľadom na nedosiahnutie cieľových hodnôt LDL-cholesterolu napriek liečbe ezetimibom pri intolerancii statínov bola indikovaná intenzifikácia hypolipidemickej liečby s pridaním inhibítora PCSK9 – alirokumabu.

V auguste 2023 bola začatá liečba alirokumabom v dávke 150 mg každé 2 týždne, od februára 2024 bola liečba upravená na dávkovanie 300 mg každé 4 týždne.

V porovnaní s východiskovými hodnotami došlo k poklesu LDL-cholesterolu približne o 65 – 70 %.

Obr. 1: Vývoj LDL-cholesterolu po začatí liečby

Pred začatím liečby boli hodnoty LDL-cholesterolu 4,10 mmol/l (28. 04. 2023). Po nasadení liečby došlo k výraznému poklesu LDL-cholesterolu: 1,42 mmol/l (27. 07. 2023) a 1,38 mmol/l (08. 12. 2023), pričom efekt pretrvával aj pri ďalších kontrolách – 1,64 mmol/l (05. 06. 2024), 1,64 mmol/l (09. 10. 2024), 1,34 mmol/l (05. 12. 2024), 1,21 mmol/l (06. 05. 2025) a 1,39 mmol/l (02. 12. 2025).

Pacient veľmi dobre toleroval liečbu bez výskytu nežiaducich účinkov. Adherencia k liečbe bola výborná, pacient bol edukovaný v správnej technike aplikácie lieku pomocou aplikačného pera. Priaznivý hypolipidemický efekt pretrváva aj po takmer 3 rokoch liečby.

Diskusia a záver

Prezentovaná kazuistika poukazuje na význam intenzívnej hypolipidemickej liečby u pacienta s DM 2. typu a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, u ktorého nebolo možné dosiahnuť cieľové hodnoty LDL-cholesterolu štandardnou liečbou pre intoleranciu statínov.

Nasadenie inhibítora PCSK9 – alirokumabu – viedlo k výraznému a dlhodobo udržateľnému poklesu LDL-cholesterolu približne o 65 – 70 %, čo je v súlade s výsledkami klinického programu ODYSSEY, kde bolo opakovane preukázané zníženie LDL-C o vyše 50 – 60 %. Aj pretrvávanie účinku počas takmer 3 rokov liečby v našom prípade koreluje s dlhodobými dátami zo štúdií, ktoré potvrdzujú stabilitu hypolipidemického efektu.

Je dôležité zdôrazniť aj výbornú toleranciu liečby a absenciu nežiaducich účinkov vrátane negatívneho vplyvu na glykemickú kontrolu, čo je obzvlášť dôležité u pacientov s DM.

Dôležitým faktorom úspechu liečby bola aj vysoká adherencia pacienta podporená edukáciou o správnej aplikácii lieku pomocou aplikačného pera.

Táto kazuistika potvrdzuje, že alirokumab predstavuje účinnú a bezpečnú terapeutickú možnosť u pacientov s DM a veľmi vysokým kardiovaskulárnym rizikom, najmä pri intolerancii statínov alebo nedostatočnej odpovedi na štandardnú hypolipidemickú liečbu.

Literatúra

1. Avogaro A, Fadini GP, Gruden G, et al. Exploring the benefits of alirocumab as lipid-lowering therapy in people with diabetes and very high cardiovascular risk. Diabetes Research and Clinical Practice. 2025; 222: 112063.
2. Cefalu AB, Garbelotto R, Mombelli G, Pirro M, Rubba P, Arca M, et al. A subgroup analysis of the ODYSSEY APPRISE study: safety and efficacy of alirocumab in the Italian cohort. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2022;32:2638–46.
3. Leiter LA, Cariou B, Müller-Wieland D, Colhoun HM, Del Prato S, Tinahones FJ, et al. Efficacy and safety of alirocumab in insulin-treated individuals with type 1 or type 2 diabetes and high cardiovascular risk: the ODYSSEY DM-INSULIN randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19:1781–92.
4. Ray KK, Leiter LA, Müller-Wieland D, Cariou B, Colhoun HM, Henry RR, et al. Alirocumab vs usual lipid-lowering care as add-on to statin therapy in individuals with type 2 diabetes and mixed dyslipidaemia: the ODYSSEY DM-DYSLIPIDEMIA randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2018;20:1479–89.
5. Taskinen M-R, Del Prato S, Bujas-Bobanovic M, Louie MJ, Letierce A, Thompson D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in individuals with type 2 diabetes mellitus with or without mixed dyslipidaemia: analysis of the ODYSSEY LONG TERM trial. Atherosclerosis. 2018;276:124–30.
6. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Brégeault MF, Dalby AJ, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140: 103–12.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Klinický postup ako aj odpoveď na liečbu sa môžu u jednotlivých pacientov odlišovať.