Liečba alirokumabom u pacienta po NSTEMI so statínovou intoleranciou
MUDr. Gabriel Parilák
Kardiologická ambulancia SÚSCCH a. s. Banská Bystrica
Súhrn
Predkladám kazuistiku 52-ročného pacienta s dyslipoproteinémiou, s koronárnou chorobou srdca, jednocievnym koronárnym postihnutím, po infarkte myokardu bez elevácie ST segmentu (NSTEMI). Doplnenie hypolipidemickej terapie o PCSK9 inhibítor alirokumab k ezetimibu popri statínovej intolerancii viedlo už po troch mesiacoch k významnému zníženiu hladiny LDL-cholesterolu.
Kľúčové slová: koronárna choroba srdca, statínová intolerancia, angina pectoris, NSTEMI, alirokumab, LDL-cholesterol, inhibítory PCSK9
Úvod
Statínová intolerancia predstavuje významnú výzvu v liečbe dyslipidémie, najmä u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Tento problém definovaný ako neschopnosť pacienta tolerovať dávku statínu potrebnú na efektívne zníženie hladín LDL-cholesterolu (LDL-C) môže byť asociovaný so svalovými symptómami, zvýšením pečeňových enzýmov alebo inými nežiaducimi účinkami. Prevalencia statínovej intolerancie sa pohybuje od 7 % do 29 % v klinickej praxi. Diagnóza statínovej intolerancie zahŕňa hodnotenie časovej súvislosti medzi začiatkom liečby a symptómami, vylúčenie alternatívnych príčin a potvrdenie kauzality pomocou opätovného nasadenia lieku. Manažment pacientov so statínovou intoleranciou zahŕňa nefarmakologické prístupy ako zmena životného štýlu a farmakologické alternatívy. Väčšina pacientov aj napriek určitému stupňu statínovej intolerancie toleruje malú dávku statínu a ezetimibu, prípadne inovatívnu terapiu PCSK9 inhibítorom, ak je indikovaná a u týchto pacientov vieme efektívne dosiahnuť cieľové hladiny LDL-C. Jedinou limitáciou pri využití alternatívnych liekov na dosiahnutie cieľového zníženia hladiny LDL-C je hradenie týchto postupov zo zdrojov verejného zdravotného poistenia.1,2
Podľa odporúčaní Európskej kardiologickej spoločnosti (European Society of Cardiology – ESC) a Európskej spoločnosti pre aterosklerózu (European Atherosclerosis Society – EAS) je správny manažment statínovej intolerancie kľúčový pre dosiahnutie cieľových hladín LDL-C a zníženie rizika kardiovaskulárnych (KV) príhod. Prvým krokom by malo byť opätovné nasadenie statínu, ale v nižšej dávke alebo s prerušovaným dávkovaním, čo môže zlepšiť toleranciu. Ak prejavy statínovej intolerancie pretrvávajú, ďalšou možnosťou je prechod na alternatívny statín s odlišným metabolickým profilom, napríklad rosuvastatín, ktorý môže byť lepšie tolerovaný. V prípade, že pacient nevie tolerovať žiadny statín, ESC/EAS odporúčajú použitie nestatínových liekov, ako je ezetimib alebo inhibítory PCSK9. V neposlednom rade netreba zabúdať na kyselinu bempedoovú ani inklisiran, ktoré predstavujú inovatívne možnosti liečby dyslipidémie u pacientov so statínovou intoleranciou.3
Inhibítory PCSK9 ako alirokumab a evolokumab sa ukázali ako mimoriadne efektívne v znižovaní hodnoty LDL-C – dosahujú redukciu až o 60 %. Ide o monoklonálne protilátky zamierené proti PCSK9, ktorý zabraňuje recyklácii LDL-receptorov na bunkový povrch. Táto inhibícia vedie k zvýšenému počtu LDL-receptorov a vyššiemu vychytávaniu LDL-častíc. Štúdia FOURIER skúmala evolokumab u 27 564 pacientov s vysokým KV-rizikom. Výsledky ukázali zníženie hodnoty LDL-C o 50 – 70 % a 15 % zníženie výskytu KV-príhod, pričom najväčší prínos sa prejavil počas druhého roka liečby. Štúdia ODYSSEY OUTCOMES s alirokumabom zahŕňala 18 924 pacientov po akútnom koronárnom syndróme, pričom hladina LDL-C bola znížená na cieľové hodnoty 0,29 – 0,57 mmol/l. Oba lieky významne zlepšili prognózu pacientov, pričom alirokumab znížil aj celkovú mortalitu o 15 %. Tieto výsledky potvrdzujú kľúčový význam inhibítorov PCSK9 v liečbe dyslipidémie a v prevencii KVO, čo je spojené s nižším rizikom KV-príhod bez významných bezpečnostných rizík. V oboch štúdiách došlo k zníženiu hodnôt LDL-C o viac ako 50 % oproti východiskovým hodnotám, pričom neboli zaznamenané žiadne závažné bezpečnostné obavy.3,4,5
Osobná anamnéza
Muž narodený v roku 1974:
Prvá hospitalizácia v SÚSCCH v júli 2013 pre 4 – 5 dní sa opakujúce bolesti na hrudníku charakteru AP, prijatý ako subakútny spodný NSTEMI, indikované urgentné koronarografické vyšetrenie
Výška: 175 cm, hmotnosť: 82 kg, BMI 26,8 kg/m²
Rodinná anamnéza: pacient neudáva
Osobná anamnéza: artériová hypertenzia, hyperlipidémia, ako dieťa otras mozgu s fissúrou lebky (fissura cranii) bez nutnosti operácie
Abúzy: nefajčiar
Lieková anamnéza: neužíval
Alergická anamnéza: peľ, trávy, prach
Popis kazuistiky
Pacient s artériovou hypertenziou, s hyperlipoproteinémiou, doposiaľ neliečený na ischemickú chorobu srdca bol prijatý v Stredoslovenskom ústave srdcových a cievnych chorôb vo veku 39 rokov za účelom invazívneho vyšetrenia. Subjektívne udáva bolesti a tlak na hrudníku charakteru nestabilnej angíny pectoris, echokardiograficky dokumentujeme hraničnú veľkosť ĽK s EF 55 %, mierna hypokinéza bazálnej časti inferoposteriórnej steny:
ĽK EDD 59 mm, IVS 9 mm, bez poruchy relaxácie ĽK
ĽP 35 mm
Ao: nedilatovaná, aortálna chlopňa trojcípa bez stenózy a regurgitácie
Mi: bez stenózy a regurgitácie
Tri: bez regurgitácie
PK nedilatovaná s normálnou funkciou
perikard s minimálnou efúziou nad PK
Urgentnou koronarografiou zisťujeme excentrický plát v RCA s trombami po stredný úsek, realizovaná primárna PCI RCA s implantáciou BM stentu s dobrým efektom (obr. 1 – 3).
Obr. 1 – 3: Koronarografia PCI RCA*
Podávaná štandardná liečba akútneho koronárneho syndrómu, atorvastatín v dávke 80 mg pri cholesterole 6,72 mmol/l a LDL 4,32 mmol/l.
V septembri 2014 prichádza pacient na kontrolu s bolesťami svalov dolných končatín, preto pri LDL-cholesterole 2,23 mmol/l znižujeme atorvastatín na 80 mg 3 x/týždeň, časom toleruje statín 80 mg obdeň.
Následné kontroly s výsledkami lipidogramu a liečbou:
11/17 – CHOL-C – 6,70 mmol/l, LDL-C – 4,3 mmol/l … CK – 3,70 µkat/l (možno po športe zvýšená hodnota)
08/19 – CHOL-C – 6,75 mmol/l, LDL-C – 4,29 mmol/l – atorvastatín 80 mg maximalizácia, toleroval
10/20 – CHOL-C – 6,70, LDL-C – 4,34 mmol/l – pravidelne užívaný atorvastatín 80 mg zamenený za rosuvastatín 40 mg a do terapie pridaný ezetimib
07/21 – CHOL-C – 7,14 mmol/l, LDL-C – 4,78 mmol/l – do liečby indikujeme naspäť atorvastatín 80 mg a ezetimib 10 mg
02/22 – CHOL-C – 6,41 mmol/l, LDL-C – 4,11 mmol/l – izolovaná hypercholesterolémia je bez zlepšenia aj po navýšení liečby, pridali sa bolesti žalúdka na max. dávke statínu, pacient je indikovaný na PCSK9 inhibítor, pacient však túto liečbu vtedy nepreferoval
04/23 – CHOL-C – 6,75 mmol/l, LDL-C – 4,51 mmol/l – aktuálne je vysadený atorvastatín 80 mg pre zhoršené nežiaduce účinky (GIT), pokračuje ezetimib v dávke 10 mg 0 – 0 – 1.
Tab. 1: Lipidový profil, liečba dyslipidémie a jej tolerancia v priebehu rokov
Tolerancia hypolipidemík, ktoré pacient užíval v priebehu rokov, účinnosť a zmena hypolipidemickej liečby je popísaná v tab. 1.
Pacient sa zaujímal o svoj zdravotný stav, dodržiaval diétne opatrenia, denne mal aktívny pohybový režim. Jeho dlhodobá medikácia dostupnou hypolipidemickou liečbou nebola účinná a následne redukovaná pre výskyt nežiaducich účinkov, preto sa počas ambulantnej kontroly 04/2023 rozhodujeme pre ďalší postup:
Subj.: bez stenokardií a dýchavice, má sa dobre, len ho bolí (dlhodobo) žalúdok
Compliance k liečbe: 100 %, dodržiava životosprávu a diétu
Abúzy: neguje, nefajčí
Výška: 175 cm, hmotnosť: 79 kg, BMI 25,8 kg/m²
EKG: AS pravid., SR, fr.: 80/min, , PZ V3,V4, normotyp, PČ v norme, qR v III, nízka voltáž III,aVF, rSr´V1, ST izoel., ploché T III,aVL
Liečba: kyselina acetylsalicylová, betablokátor, ezetimib, atorvastatín vysadzujeme
Po súhlase pacienta žiadame o súhlas zdravotnej poisťovne s liečbou alirokumabom.
Konsenzus expertov American College of Cardiology z roku 2022 navrhol odporúčania k sekundárnej prevencii pre dospelých s akútnym koronárnym syndrómom, u ktorých je veľmi pravdepodobná intolerancia statínov (uvádza tab. 2).5
Tab. 2: Odporúčania Konsenzu expertov ACC k sekundárnej prevencii pre dospelých s AKS a intoleranciou statínov
Pacient schudol od hospitalizácie 3 kg, pri BMI 25,8 kg/m² nemá viditeľné prejavy kumulácie lipidov. V laboratórnom obraze nachádzame normálne hodnoty hepatálnych enzýmov, avšak neuspokojivé výsledky lipidov, ktoré sú výrazne nad odporúčaným cieľom u pacienta vo veľmi vysokom kardiovaskulárnom riziku: celkový cholesterol 6,75 mmol/l, LDL-cholesterol: 4,51 mmol/l, HDL-cholesterol: 1,49 mmol/l, triacylglyceroly: 1,11 mmol/l. U pacienta ide o izolovanú dyslipidémiu a podľa znenia indikačného obmedzenia pre inhibítory PCSK9 pacient splnil všetky kritériá a je plne indikovaný na biologickú liečbu alirokumabom v rámci sekundárnej prevencie, s ktorou súhlasil. Pridávame alirokumab 300 mg s. c. à 28 dní do terapie, vypisujeme žiadosť pre poisťovňu, ktorá je schválená od 05/2023. Prvú dávku lieku si pacient aplikoval pod dohľadom v kardiologickej ambulancii, následne už sám v domácom prostredí.
Tab. 3: Efektivita liečby 300 mg alirokumabom v priebehu rokov 2023 –2025
Pacient liečbu toleruje bez nežiaducich účinkov a komplikácií. Po troch mesiacoch od užívania alirokumabu došlo k výraznému zlepšeniu celého lipidového profilu: celkový cholesterol 3,64 mmol/l, LDL-cholesterol: 1,71 mmol/l, čo predstavuje významný 62-percentný pokles hladiny LDL-cholesterolu, ostatné laboratórne parametre (hepatálne, renálne, glykémia) ostali bez výraznejších zmien. Od mája 2023 užíval pacient alirokumab v jednorazovom predplnenom pere. Na liečbe alirokumabom 150 mg s podávaním s. c. raz za dva týždne bol pacient prechodne pre výpadok lieku v období COVID-19 08/2023 – 02/2024 rovnako s dobrým efektom. Efektivita liečby alirokumabom 300 mg v horizonte takmer troch rokov je znázornená v tab. 3 a v grafe 1.
Graf 1: Efektivita liečby 300 mg alirokumabom od 05/2023
Diskusia a zhrnutie
Intolerancia statínov predstavuje významný problém v liečbe dyslipidémie, najmä u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení, u ktorých je zníženie hladiny LDL-C nevyhnutné na prevenciu závažných KV-príhod. Liečba statínovej intolerancie je komplexná, pričom prioritou zostáva dosiahnutie optimálnych hladín LDL-C. Jednou z možností je opätovné podanie rovnakého statínu v nižšej dávke a ak symptómy pretrvávajú, vhodným riešením je prechod na iný statín. Alternatívou sú nestatínové lieky ako ezetimib, ktorý redukuje absorpciu cholesterolu v čreve a znižuje hladinu LDL-C o 18 – 25 %. Kyselina bempedoová je dôležitou alternatívou voči statínom, ktorá je schopná redukovať hladinu LDL-C o 21 – 23 % bez svalových nežiaducich účinkov. Inhibítory PCSK9 ako alirokumab a evolokumab dokážu znížiť hladinu LDL-C o viac ako 50 – 60 % a sú vhodné pre pacientov s veľmi vysokým KV-rizikom. Moderný liek inklisiran, ktorý využíva RNA interferenciu, poskytuje vyše 50-percentné zníženie hladiny LDL-C s jednoduchým dávkovaním dvakrát ročne, čo výrazne zlepšuje adherenciu. Pri rozhodovaní sa, ktoré hypolipidemiká vybrať pre individuálneho pacienta vždy zohráva najdôležitejšiu úlohu medicína založená na dôkazoch. Statíny sú stále základným pilierom liečby dyslipidémií spoločne s úpravou životného štýlu. Vždy preferujeme dôkazy z výborne dizajnovaných a dobre dokumentovaných randomizovaných klinických štúdií, ktoré sledujú pokles výskytu KV-príhod vrátane poklesu KV-mortality a celkovej mortality. Pre účinnosť a mieru redukcie hodnôt LDL-C, prípadne aj pre cenu alternatívnych a hlavne inovatívnych liekov je statínová terapia stále prvou voľbou hypercholesterolémie. Nestatínová terapia by sa mala zvážiť u tých pacientov, ktorí maximálne tolerovanými dávkami nedosiahli potrebné zníženie hodnôt LDL-C.
Záver
V kazuistike bol opísaný klinický prínos pridania alirokumabu u pacienta s akútnym koronárnym syndrómom, ktorý netoleroval statínovú terapiu a liečba bola nedostatočná. Alirokumab v iniciálnom podávaní 300 mg každé štyri týždne pacient výborne toleroval s významným laboratórnym zlepšením. K dosiahnutiu terapeutického cieľa LDL-cholesterolu sme sa priblížili už po troch podaniach injekcií. T. č. užíva pacient alirokumab už takmer tri roky s uspokojivým efektom, pri posledných kontrolných odberoch v novembri 2025 naďalej pretrvával pokles LDL-cholesterolu o vyše 60 % oproti východiskovým hodnotám. Liečba PCSK9 inhibítorom poukazuje na unikátnu liečebnú možnosť dosiahnutia žiadaných cieľových hodnôt, ktoré sme predchádzajúcimi liečebnými kombináciami nedokázali dosiahnuť. Liečba bola pacientovi aktuálne schválená regionálnou revíznou lekárkou s platnosťou liečby do júna 2026.
Literatúra
- SNEJDRLOVA M, ALTSCHMIEDOVA T, VRABLIK M et al. Statin intolerance in clinical practice. Curr Atheroscler Rep 2020; 22(7): 27. DOI: https://doi.org/10.1007/s11883-020-00845-9.
- PELLA D.: Význam nestatínových liekov pre znižovanie LDL-cholesterolu v manažmente veľmi vysokého a vysokého aterosklerotického kardiovaskulárneho rizika. AtheroRev 2023; 8(2), str.77-83
- EUROPEAN SOCIETY OF CARDIOLOGY (ESC); European Atherosclerosis Society (EAS). 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: Lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(1): 111–188. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455. Corrigendum to: 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020; 41(44): 4255. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz826.
- FÁBRYOVÁ Ľ.: Keď je menej viac – ODYSSEY OUTCOMES: alirokumab vedie k zníženiu kardiovaskulárnych príhod a celkovej úmrtnosti u pacientov po akútnom koronárnom syndróme. Farmakoterapia. Praha: Farmakon Press, 2019, 9(1), str. 8-11.
- LLOYD-JONES DM, MORRIS PB, BALLANTYNE CM et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies for LDL-cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J Am Coll Cardiol 2022; 80(14): 1366–1418. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2022.07.006>.
*Zábery koronarografie uverejnené so súhlasom SÚSCCH a. s., Banská Bystrica.
Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Klinický postup ako aj odpoveď na liečbu sa môžu u jednotlivých pacientov líšiť.
