Kazuistika pacienta s vaskulitídou
ako nežiaducim účinkom kombinovanej imunoterapie
metastatického karcinómu z renálnych buniek

^{1, 2} Doc. JUDr. MUDr. Patrik Palacka, PhD., MPH, MBA, LL. M.
¹II. onkologická klinika LF UK a NOÚ Bratislava
²Ústav experimentálnej onkológie BMC SAV Bratislava

Abstrakt

Článok predstavuje prípad 56-ročného jedinca s karcinómom pravej obličky (RCC) pT4N1M1 (vzdialená lymfadenopatia, skelet, peritoneum, hepar) bez možnosti presnej klasifikácie (NOS) a nepriaznivou prognózou podľa IMDC. U pacienta, ktorý začal liečbu, bola nasadená kombinovaná imunoterapia ipilimumab + nivolumab, avšak po 1. cykle bola v MR angiografickom obraze supratentoriálne prítomná vaskulitída, ktorá vysvetľovala klinické ťažkosti (amnézia, ťažkosti pri chôdzi). Pacient užíval prednizón 1 mg/kg s postupnou detrakciou až úplným vysadením počas troch mesiacov. Napriek ukončeniu imunoterapie bol na kontrolnom CT vyšetrení pozorovaný obraz parciálnej remisie, čo je v súlade s dostupnými poznatkami o asociácii závažnej toxicity s objektívnou odpoveďou aj u pacientov s metastatickým RCC.

Kľúčové slová: Karcinóm z renálnych buniek. Metastatická choroba. Ipilimumab. Nivolumab. Vaskulitída.

Úvod

Podľa súčasných odporúčaní Európskej spoločnosti pre klinickú onkológiu (ESMO z angl. European Society for Medical Oncology)¹ je súčasným štandardom systémovej liečby pokročilých svetlobunkových karcinómov z renálnych buniek (ccRCC) kombinácia axitinib + pembrolizumab, kabozantinib + nivolumab, lenvatinib + pembrolizumab alebo ipilimumab + nivolumab, a to bez ohľadu na stratifikáciu podľa IMDC (z angl. International Metastatic RCC Database Consortium), prognostického modelu, ktorý pacientov rozdeľuje na základe prítomnosti rizikových faktorov (čas < 1 rok od diagnózy do začatia systémovej terapie, výkonnostný stav podľa Karnofskeho < 80 %, hemoglobín < dolná hranica normy, korigovaný vápnik > horná hranica normy, neutrofily > horná hranica normy, trombocyty > horná hranica normy) do troch skupín (priaznivá, stredná a zlá prognóza)². ESMO odporúčania uvádzajú ako možnosť liečby pacientov s priaznivou prognózou tiež samotné tyrozínkinázové inhibítory (TKi) sunitinib, pazopanib alebo tivozanib a pre pacientov so strednou, resp. zlou prognózou kombináciu axitinib + toripalimab¹.

CheckMate 214 predstavuje štúdiu fázy 3, ktorá dokázala zlepšenie výsledkov terapie jedincov s ccRCC v ITT (z angl. intention to treat) populácii a skupine so strednou, resp. zlou prognózou³. Pri mediáne sledovania 67,7 mesiaca boli v prvom prípade HR (z angl. hazard ratio) celkového prežívania (OS z angl. overall survival) 0,72; HR prežívania bez progresie (z angl. progression-free survival) 0,86; miera objektívnej odpovede (ORR z angl. objective response rate) 39 % vrátane 12 % kompletných odpovedí (CR, z angl. complete response). V druhom prípade boli HR OS 0,68, HR PFS 0,73, ORR 42 % vrátane 11 % CR⁴. Nežiaduce účinky kombinovanej imunoterapie sa vyskytli u 93 % a závažné nežiaduce účinky u 46 % chorých⁴. Nežiaduce účinky viedli k ukončeniu imunoterapie v 22 % prípadov³. Účinnosť a bezpečnosť kombinovanej imunoterapie v populácii jedincov s pokročilým non-ccRCC vrátane NOS (z angl. not otherwise specified) preukazuje štúdia fázy 3b/4⁵ a randomizovaná štúdia fázy 2⁶.

Cieľom kazuistiky je prezentovať pomerne raritný nežiaduci účinok kombinovanej imunoterapie ipilimumab + nivolumab (imunitne podmienená vaskulitída), ktorý sa u pacienta s metastatickým non-ccRCC vyskytol do troch týždňov od prvej aplikácie.

Opis prípadu

56-ročný pacient K. B. s diabetes mellitus 2. typu (DM 2T) na diéte bol operovaný na urologickom pracovisku v bratislavskom Ružinove pre tumor pravej obličky pT4N1M1, pri ktorom mu bola laparoskopicky odstránená pravá oblička s nadobličkou (R1 resekcia) pre high grade RCC, NOS, ISUP (z angl. International Society of Urological Pathology) grade 4. Vstupné CT (počítačová tomografia) vyšetrenie bolo realizované 10. januára 2025 so záverom stavu po pannefrektómii vpravo, v pľúcnom parenchýme drobné nešpecifické nodularity, v mediastine mierne zväčšené lymfatické uzliny hraničnej veľkosti, v hepare viaceré hypodenzné lézie, vysoko suspektné metastázy, v ľavej nadobličke ložisko charakteru metastázy, v ľavej obličke v dorzálnom labiu postupne sa sýtiace ložisko, suspektný duplexný tumor obličky, lymfadenopatia (LAP) v retroperitoneu, na peritoneu vpravo pericekálne solídne zhrubnutie, suspektná implantačná metastáza a viaceré osteolytické metastázy v skelete (L4, pravá ilická kosť, pravá lopatka, pravá pubická kosť a pravý femur). Aj na základe vstupných odberov bol pacient stratifikovaný do skupiny so zlou prognózou podľa IMDC, 21. januára 2025 bol aplikovaný denosumab v dávke 120 mg subkutánne spolu s prvým cyklom kombinovanej imunoterapie ipilimumab v celkovej dávke 100 mg a nivolumab 240 mg intravenózne.

Pacient bol 8. februára 2025 akútne prijatý na lôžkové oddelenie pre amnéziu a ťažkosti s chôdzou. Zrealizovalo sa CT vyšetrenie so záverom absencie evidentných ložiskových zmien, ischémie a hemorágie v mozgu. Dňa 10. februára 2025 bol vyšetrený neurológom s nálezom asymetrie cerenia vľavo, v diferenciálnej diagnóze paréza dolnej vetvy nervus facialis, avšak bez inej zjavnej ložiskovej symptomatológie, známok meningeálnej iritácie, príznakov intrakraniálnej hypertenzie, prítomné spomalenie psychomotorického tempa, depresívne ladenie, v anamnéze zmena správania sa, odporučené doplniť MR (magnetická rezonancia) vyšetrenie mozgu s kontrastnou látkou a MR angiografiu. Tie boli realizované 14. februára 2025 s nálezom mnohopočetných T2 hyperintenzívnych lézií supratentoriálne v bielej hmote a kortikosubkortikálne bilaterálne difúzne s relatívnym ušetrením temporálnych lalokov. Lézie vykazovali reštrikciu difúzie, ktorá svedčila pre ischémiu. Kortikálne lézie vykazovali aj postkontrastné sýtenie, ktoré mohlo svedčiť pre poruchu hematoencefalickej bariéry pri zápalovom procese. Opisovaný nález svedčil pre vaskulitídu pri imunoterapii. Infratentoriálne boli normálne anatomické pomery bez prítomnosti ložiskových a expanzívnych zmien. Komorový systém a SA priestory boli normálne konfigurované bez patologického obsahu. Pyramídy boli tiež normálne konfigurované, vzdušné, pontocerebellárne uhly bez expanzívnych zmien, štruktúry vnútorného ucha vykazovali normálne anatomické pomery. Nervus facialis a nervus vestibulocochlearis bez pozoruhodností. Corpus callosum bolo primeranej veľkosti a tvaru, hypofyzárna oblasť bez ložiskových zmien. Glandula pinealis bola primeranej veľkosti a štruktúry. Oblasť orbít, prínosových dutín, kapilícia a mäkkých častí tváre bola bez ložiskových a SI (Signal Intensity) zmien. Prejavy cievnej anomálie neboli prítomné.

Pri kontrolnom vyšetrení neurologička odporučila laboratórne odbery s cieľom vyšetrenia spektra vaskulitíd, tzn. antinukleárne protilátky (antiANA), protilátky proti natívnej dvojšpirálovej DNA (antidsDNA), protilátky proti deoxyribonukleoproteínu (antiDNP), protilátky proti anticyklickému citrulín peptidu (antiCCP), perinukleárne/cytoplazmové protilátky proti neutrofilným leukocytom (p/c ANCA), protilátky proti myeloperoxidáze (antiMPO), protilátky proti proteináze 3 (antiPR3), protilátky proti bazálnej membráne glomerulov (anti-BMG), protilátky proti bazálnej membráne obličkových tubulov (anti-BMT), protilátky proti PLA₂-R-anti-fosfolipáza A₂ receptoru IgG (antiPLA2R) a skríning protilátok pri antifosfolipidovom syndróme, ktoré boli vyšetrené, všetky s výsledkami v medziach normy. Jedinou identifikovanou laboratórnou anomáliou bola eozinofília (22,7 %, absolútny počet eozinofilov 2,69 x 10⁹/l), ktorá vymizla do 7 dní od začatia liečby prednizónom v dávke 1 mg/kg s postupným detrahovaním a úplným vysadením 6. mája 2025 paralelne so zlepšovaním klinického stavu. Medzičasom bolo zrealizované kontrolné CT vyšetrenie (15. apríla 2025) so záverom parciálnej odpovede (PR z angl. partial response) v zmysle regresie retroperitoneálnej LAP o 15 – 20 mm v jednotlivých rozmeroch, ďalej veľkosti mediastinálnych lymfatických uzlín, tumoru ľavej obličky, lézie ľavej nadobličky o 4 – 5 mm, na peritoneu pericekálne neboli prítomné jednoznačné nodularity, ložiská v hepare a kostné metastázy zostali rovnakej veľkosti.

Diskusia

Vaskulitídy predstavujú skupinu zriedkavých klinicky a patologicky heterogénnych ochorení sprostredkovaných imunitným systémom. Ich spoločným znakom je zápal ciev, odlišujú sa však tým, ktoré cievy sú postihnuté, cieľovými orgánmi, histológiou, klinickými znakmi a úspešnosťou liečby. Ecclestone a kolektív publikovali v roku 2023 návrh klasifikácie vaskulitíd s potrebou jej validácie⁷, ale nie všetky imunitne podmienené zápalové ochorenia ciev je možné subsumovať pod niektorú z jednotiek v rámci tejto klasifikácie. Vaskulitídy ako nežiaduci účinok imunoterapie spočívajúcej v inhibícii kontrolných bodov imunitného systému sú zriedkavé s incidenciou menej ako 1 %, pričom nie sú známe ich rizikové faktory, majú rôzne klinické prejavy, závažnosť a výsledky terapie⁸. CT alebo MR angiografia s charakteristickým obrazom difúzneho cirkumferentného zhrubnutia steny cievy s jej zvýraznením alebo trombom je diagnostickou metódou voľby. Ak vaskulitída postihne aortu, môže sa rozšíriť do podkľúčnej tepny, ľavej spoločnej krčnej tepny, hornej mezenterickej tepny alebo renálnej tepny⁹. ORR na nivolumab + ipilimumab koreluje pozitívne s incidenciou niektorých imunitne podmienených nežiaducich účinkov imunoterapie¹⁰.

Autorovi sa podarilo identifikovať iba tri publikované prípady vaskulitídy ako nežiaduceho účinku imunoterapie metastatických RCC^11-13. Prvá kazuistika predstavuje metastatický neuroendokrinný karcinóm obličky liečený nivolumabom, ktorý u pacienta opakovane vyvolal záchvaty bronchiálnej astmy, pričom mu napokon bola diagnostikovaná eozinofilná granulomatóza s polyangiitídou a systémový eozinofilný zápal. Bronchoskopicky získaná vzorka tkaniva ukázala infiltráciu okolia malých ciev v pľúcnom tkanive eozinofilmi a závažné alveolárne krvácanie svedčiace pre eozinofilnú vaskulitídu a pneumóniu. Tie boli potvrdené aj CT vyšetrením. Do liečby bol nasadený prednizolón 20 mg denne počas troch mesiacov, po znížení dávky na menej ako 10 mg pokračovali v nivolumabe a pridali mepolizumab¹¹.

Druhý prípad predstavuje 50-ročnú ženu s pokročilým RCC liečeným nivolumabom 18 mesiacov, po čom bola terapia prerušená pre štvordňovú anamnézu myalgie a purpury na končatinách. Biopsiou sa zistila leukocytoklastická vaskulitída, pomocou priamej imunofluorescencie boli dokázané depozity IgA a C3 zložky komplementu v stenách ciev hornej dermy a bola stanovená IgA vaskulitída. Pacientka bola liečená perorálne podávaným prednizolónom v celkovej dávke 20 mg denne s efektom úplného vymiznutia purpury aj myalgie. Nivolumab reštartovali po 3 mesiacoch pri dávke prednizolónu nižšej ako 10 mg, pričom opätovný výskyt popísaných ťažkostí nebol zaznamenaný¹². Poslednou kazuistikou je prípad 60-ročnej ženy s metastatickým RCC cT4N0M1 (stredná prognóza podľa IMDC) s diagnostikovanou leukocytoklastickou vaskulitídou počas imunoterapie¹³.

Tabuľka 1: Porovnanie prípadov vaskulitídy pri liečbe RCC (podľa diskusie v článku)

Záver

Klinicky signifikantná vaskulitída v supratentoriálnej oblasti, ktorá bola diagnostikovaná MR angiografickým vyšetrením mozgu pacienta s metastatickým RCC (NOS), liečeného kombináciou nivolumab + ipilimumab, viedla k pozastaveniu systémovej terapie, avšak bola zvládnutá prednizónom v dávke 1 mg/kg s postupným detrahovaním počas 3 mesiacov v korelácii so zmierňovaním klinických ťažkostí pacienta. Napriek závažnému nežiaducemu účinku, ktorý sa prejavil už po prvom podaní kombinovanej imunoterapie, u pacienta pretrváva objektívna odpoveď na liečbu.

Autor neudáva konflikt záujmov vo vzťahu k tomuto článku.

Literatúra

1. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2024; 35(8): 692–706.
2. Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 2013; 14(2): 141–148.
3. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018; 378(14): 1277–1290.
4. Albiges L, Tannir NM, Burotto M, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma: extended 4-year follow-up of the phase III CheckMate 214 trial. ESMO Open 2020; 5(6): e001079.
5. Tykodi SS, Gordan LN, Alter RS, et al. Safety and efficacy of nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced non-clear cell renal cell carcinoma: results from the phase 3b/4 CheckMate 920 trial. J Immunother Cancer 2022; 10(2): e003844.
6. Bergmann L, Albiges L, Ahrens M, et al. Prospective randomized phase-II trial of ipilimumab/nivolumab versus standard of care in non-clear cell renal cell cancer – results of the SUNNIFORECAST trial. Ann Oncol 2025: S0923-7534(25)00124-3.
7. Ecclestone T, Watts RA. Classification and epidemiology of vasculitis: Emerging concepts. Best Pract Res Clin Rheumatol 2023; 37(1): 101845.
8. Calabrese LH, Calabrese C, Cappelli LC. Rheumatic immune-related adverse events from cancer immunotherapy. Nat Rev Rheumatol 2018; 14(10): 569–579.
9. Gosangi B, McIntosh L, Keraliya A, et al. Imaging features of toxicities associated with immune checkpoint inhibitors. Eur J Radiol Open 2022; 9: 100434.
10. Xing P, Zhang F, Wang G, et al. Incidence rates of immune-related adverse events and their correlation with response in advanced solid tumours treated with NIVO or NIVO+IPI: a systematic review and meta-analysis. J Immunother Cancer 2019; 7(1): 341. Erratum in: J Immunother Cancer 2020; 8(2): e0779-6corr1.
11. Harada M, Naoi H, Yasuda K, et al. Programmed cell death-1 blockade in kidney carcinoma may induce eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a case report. BMC Pulm Med 2021; 21(1): 6.
12. Nagaoka-Takatori A, Ishii M, Hayama K, et al. A Case of IgA Vasculitis during Nivolumab Therapy for Renal Cell Carcinoma. Clin Cosmet Investig Dermatol 2021; 14: 1885–1888.
13. Panian J, Pan E, Shi V, et al. Leukocytoclastic Vasculitis Induced by Immune Checkpoint Inhibition in a Patient with Advanced Renal Cell Carcinoma. Oncology (Williston Park) 2022; 36(5): 316–320.

Kazuistika je prípadom z reálnej klinickej praxe. Odpoveď na liečbu sa môže u konkrétneho pacienta odlišovať.

Publikované 17.07.2025